CN113149829A - 贝派地酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种贝派地酸(Bempedoic acid)的制备方法，其步骤包括：异丁酸乙酯与2‑(5‑溴正戊基)‑1,3‑二氧环戊烷在碱促进剂作用下发生缩合反应，再经水解反应得到中间体8‑氧杂‑2,2‑二甲基辛酸，该中间体与7‑溴‑2,2‑二甲基庚酸发生格氏反应制得贝派地酸。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为工业化生产提供了一条新途径。

Description

贝派地酸的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种降脂药贝派地酸的制备方法。
背景技术
贝派地酸(Bempedoic acid)是由Esperion Therapeutics研发与上市的一种口服三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，可通过抑制肝脏内的胆固醇合成，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。该药于2020年2月通过美国食品药品管理局(FDA)的审批在美国上市，商品名为Nexletol。该药是一种三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶，也是近20年来，FDA首次批准的非他汀类的口服降胆固醇药物，用于治疗杂合体家族性高胆固醇血症成年患者，或者需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)动脉粥样硬化性心血管疾病的成年患者。
贝派地酸的化学名为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。
Figure BDA0003001410770000011
国际专利WO2004067489报道了贝派地酸及其类似物的合成方法。其合成路线为：
Figure BDA0003001410770000021
分析上述合成路线，其合成过程是通过异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷低温和无水无氧条件下经有机金属碱作用下发生缩合反应得到7个碳的碳链化合物；该中间体与对甲苯磺酰甲基异腈在强碱性和四丁基碘化铵催化下制得对甲苯磺酰甲基异腈加成物；该加成物再依次经过酯水解和羰基还原最终得到目标产物贝派地酸。
由此可以看出，该方法的关键原料对甲苯磺酰甲基异腈属于比较难以获得的不常见原料；且部分反应需要在低温、无水和无氧环境下进行，且多步后处理需要通过高温蒸馏或柱层析方法进行提纯，因而不适合规模化生产，制约了该产品的工业化过程。
在此基础上，国际专利WO2020141419和WO2020194152以及中国专利CN109721486A、CN111170855A和CN111285760B等从原料和单元反应选择、合成路线设计、反应条件优化以及后处理改进等方面对目标产物贝派地酸的制备进行了进一步研究，并从不同的角度提出了新的合成思路和制备方法。
寻求新的科学高效和简洁的途径，从而获得一种更加经济、环保、绿色可替代工艺路线和制备方法，对于贝派地酸原料药的经济技术发展至关重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的贝派地酸(Bempedoic acid)的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种贝派地酸(I)的制备方法，
Figure BDA0003001410770000031
该方法包括步骤：异丁酸乙酯与2-(5-溴正戊基)-1,3-二氧环戊烷在碱促进剂作用下发生缩合反应，再经水解反应生成8-氧杂-2,2-二甲基辛酸(II)；所述8-氧杂-2,2-二甲基辛酸(II)与7-溴-2,2-二甲基庚酸与镁所形成的格氏试剂发生格氏反应制得贝派地酸(I)。
反应路线示意图如下：
Figure BDA0003001410770000032
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述缩合反应的原料异丁酸乙酯、2-(5-溴正戊基)-1,3-二氧环戊烷和碱促进剂的投料摩尔比为1:0.9～1.1:1.0～1.2，优选1:1:1.1。
所述缩合反应的碱促进剂为氢化钠、氢化钾、苯基锂、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂，优选二异丙基氨基锂。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈，优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
所述缩合反应的反应温度为-78～55℃，优选-40～30℃。
所述水解反应所用碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，优选氢氧化钾。
所述水解反应的温度为0～60℃，优选15～30℃。
所述格氏反应的原料8-氧杂-2,2-二甲基辛酸(II)与7-溴-2,2-二甲基庚酸的投料摩尔比为1:1.1～1.4，优选1:1.25。
所述格氏反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚或异丙醚，优选四氢呋喃。
所述格氏反应的温度为-15～45℃，优选-5～30℃。
有益效果
本发明所涉及的贝派地酸的制备方法，通过易得的2-(5-溴正戊基)-1,3-二氧环戊烷为原料，经过常见的缩合反应、水解反应和格氏反应等基本单元反应，使其制备过程条件温和且安全环保。尤其是通过格氏反应，省去了硼氢化钠还原过程，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中所涉及的起始原料2-(5-溴正戊基)-1,3-二氧环戊烷可通过6-溴己醛经乙二醇保护来制备，其合成方法可参见“Synthesis”,(1),49-53；1988或“Tetrahedron”,55(48),13659-13682；1999的相关报道。7-溴-2,2-二甲基庚酸的制备可参见“Journal of MedicinalChemistry”,47(24),6082-6099；2004的制备报道。
实施例一：
氮气保护下，于干燥反应瓶中加入异丁酸乙酯(5.8g,50mmol)和溶剂四氢呋喃60mL，降温至-40℃，滴加碱促进剂二异丙基氨基锂(1M，55mL，55mmol)，滴加完成后，保持该温度搅拌反应0.5小时。滴加2-(5-溴正戊基)-1,3-二氧环戊烷(11.2g,50mmol)的50mL四氢呋喃溶液，滴加完成后，缓慢升温至20℃，继续搅拌反应3～4小时，TLC监测反应结束。用水淬灭反应，并加入氢氧化钾(2.8g，50mmol)，室温搅拌4～6小时。再用浓盐酸调节反应体系的pH至3～4，继续搅拌反应2～3小时。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥、浓缩，得黄色油状物8-氧杂-2,2-二甲基辛酸(II)6.1g，收率为65.6％，EI-MS m/z:187[M+H]+。
实施例二：
氮气保护和室温下，于干燥三口瓶中加入7-溴-2,2-二甲基庚酸(5.9g，25mmol)、镁条(2.4g,4eq,0.1mol)和溶剂四氢呋喃80mL，用少量碘引发反应，室温反应3～4小时，制得格氏试剂7-溴化镁-2,2-二甲基庚酸。降温至-5～0℃，向上述反应体系中加入8-氧杂-2,2-二甲基辛酸(II)(3.7g，20mmol)和50mL四氢呋喃溶液。保持0℃下搅拌反应3～4小时，再升温至室温，继续反应1～2小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，并用稀盐酸调节pH＝4～5，继续搅拌1～2小时。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯萃取3次。分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得残余物用乙醇重结晶得白色固体贝派地酸(I)5.3g，收率为77.0％，EI-MS m/z:345[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.57(s,1H),1.55(m,4H),1.44(m,8H),1.29(m,8H),1.18(s,12H)。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种贝派地酸(Bempedoic acid)的制备方法，
Figure FDA0003001410760000011
其特征在于其制备方法包括如下步骤：异丁酸乙酯与2-(5-溴正戊基)-1,3-二氧环戊烷在碱促进剂作用下发生缩合反应，再经水解反应生成8-氧杂-2,2-二甲基辛酸；所述8-氧杂-2,2-二甲基辛酸与7-溴-2,2-二甲基庚酸和镁所形成的格氏试剂发生格氏反应制得贝派地酸。
2.根据权利要求1所述贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料异丁酸乙酯、2-(5-溴正戊基)-1,3-二氧环戊烷和碱促进剂的投料摩尔比为1:0.9～1.1:1.0～1.2。
3.根据权利要求1所述贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为氢化钠、苯基锂、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂。
4.根据权利要求1所述贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈。
5.根据权利要求1所述贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的反应温度为-78～55℃。
6.根据权利要求1所述贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述水解反应所用碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。
7.根据权利要求1所述贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述水解反应的温度为0～60℃。
8.根据权利要求1所述贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述格氏反应的原料8-氧杂-2,2-二甲基辛酸(II)与7-溴-2,2-二甲基庚酸的投料摩尔比为1:1.1～1.4。
9.根据权利要求1所述贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述格氏反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚或异丙醚。
10.根据权利要求1所述贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述格氏反应的温度为-15～45℃。
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