CN115232015B - 一种氯喹手性侧链的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氯喹手性侧链的合成方法，属于药物合成领域。所述合成方法包括以下步骤：(1)化合物1原位反应后，与格式试剂反应得到羧酸盐；(2)化合物2与步骤(1)得到羧酸盐反应得到化合物3；(3)化合物3通过还原反应得到化合物4；(4)化合物4与磺酰氯反应得到化合物5；(5)化合物5通过还原反应得到化合物6；(6)化合物6通过脱保护得到化合物7(手性胺(S)‑N,N‑二乙基戊基‑1,4‑二胺)。该合成方法成本相对较低、操作方便、反应条件温和、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氯喹手性侧链的合成方法。
背景技术
氯喹(chloroquine)是一个比较老的药，初期主要对疟原虫的红内期起作用，可能系干扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍了其内吞作用，从而使虫体由于缺乏氨基酸而死亡。后来扩大到用于治疗氯喹类类风湿关节炎。另外研究结果显示，磷酸氯喹能够抑制SARS-CoV诱导的Vero-E6细胞系中病毒复制。因此，对于氯喹的持续研究，有很大的社会效益。
目前工业生产氯喹的方法见式I：
通过4,7-二氯喹啉和N,N-二乙基戊基-1,4-二胺发生芳环亲核取代反应，得到目标产物氯喹。氯喹分子含有一个手性中心，位于侧链甲基的(alpha)位碳。目前市面上的氯喹药物都是外消旋的混合物。已有的报道显示，S构型的异构体可能有更优的效果。专利CN111803501A中也提到手性药物的不同对映体与蛋白质的相互作用不同，因此可能有不同的药理作用和药效；并且S-氯喹在体外抗SARS-CoV-2实验中均表现出比R-对映体更显著的活性。因此制备单一构型的S-构型的手性侧链，然后和4,7-二氯喹啉发生取代反应，从而制备手性的氯喹对于接下来的药理研究意义重大。该专利是运用S-扁桃酸化学拆分的方法，理论产率只有50％。手性氯喹的制备方法见式Ⅱ：
目前合成手性侧链(S)-N,N-二乙基戊基-1,4-二胺已经报道的工业化路线主要有以下两种方法。方法一(见式Ⅲ)：首先合成消旋的N,N-二乙基戊基-1,4-二胺，然后进行化学拆分，得到手性胺侧链。
该方法从2-乙酰基-γ-丁内酯出发，通过在浓盐酸水溶液里加热，发生串联反应先脱羧，然后氯代，得到粗品，经过后处理后，粗品减压蒸馏得到氯代酮化合物B。氯代酮化合物B在水和二乙胺水溶液发生取代反应，得到化合物C；化合物C通过雷尼镍催化，在氨的甲醇溶液里发生还原胺化反应，得到消旋的N,N-二乙基戊基-1,4-二胺D；消旋的胺D通过S-扁桃酸拆分，得到手性纯的非对映体盐。该拆分一般产率只有30％左右。最后将非对映体盐在碱性水溶液里游离，有机溶剂萃取，浓缩得到目标S-构型手性胺，见化合物F。该方法5步反应，总产率低于10％。
专利CN112266356A的方法(见式Ⅳ)是从市场上购买化合物C，化合物C和手性辅剂S-2-苯乙胺，以及氢气在Raney-Ni催化下发生还原胺化生成化合物G；但是该报道并没有指出化合物G的手性纯度；手性诱导的效果如何文中并没有说明；最后通过催化氢化脱掉手性辅剂，得到目标手性胺F，同样最终产物的手性纯度也没有报道。另外该方法使用两步氢化，并且使用到生产上比较危险的金属催化剂Raney-Ni和Pd/C，增加了工业化生产的原料成本和风险成本。
其它报道，如文献1：Absolute configuration of the enantiomers of 7-chloro-4-[[4-(diethylamino)-1-methylbutyl]amino]quinoline(chloroquine),Journal of organic chemistry,1988,53,1167-1170.公开了以L-谷氨酸二乙酯为手性源，经过10步反应得到手性胺，但路线太长，产率<10％，原料成本和生产操作成本太高。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一条成本相对较低，操作方便，适合工业化生产的合成手性胺(S)-N,N-二乙基戊基-1,4-二胺的方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
首先，提供了一种氯喹手性侧链的合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物1原位反应后，与格式试剂反应得到羧酸盐；
(2)化合物2与步骤(1)得到羧酸盐反应得到化合物3；
(3)化合物3通过还原反应得到化合物4；
(4)化合物4与磺酰氯反应得到化合物5；
(5)化合物5通过还原反应得到化合物6；
(6)化合物6通过脱保护得到化合物7；
所述合成方法的反应式如下：
进一步地，步骤(1)中所述格式试剂为异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基氯化镁、甲基溴化镁、正丁基氯化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁的任意一种。
进一步地，步骤(1)中的反应温度为0-10℃，优选为0-5℃，化合物1与格式试剂的摩尔比为1-1.1：0.9-1。
进一步地，步骤(1)在溶剂中进行反应，所述溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚的一种或几种。
进一步地，步骤(2)中所述化合物2通过N,N-二乙基氯乙胺与镁屑在引发剂的作用下反应制得。
进一步地，所述引发剂为碘、二溴乙烷、二异丁基氢化铝己烷溶液的任意一种。
进一步地，步骤(2)在溶剂中进行反应，所述溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚的一种或几种。
进一步地，步骤(2)中所述化合物2与所述羧酸盐的摩尔比为1：1-1.3，优选为1：1.1。
进一步地，步骤(3)中反应所用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，四氢铝锂、红铝溶液、二异丁基氢化铝的任意一种。
进一步地，步骤(3)在溶剂中进行反应，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚的一种或几种。
进一步地，步骤(4)中所述磺酰氯为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯基磺酰氯、4-硝基本磺酰氯的任意一种。
进一步地，步骤(4)在溶剂中进行反应，所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、醋酸异丙酯、甲苯、四氢呋喃的任意一种。
进一步地，步骤(4)中所述化合物5还需进行纯化，纯化所用的溶剂为乙酸乙酯、甲苯、异丙醇、醋酸异丙酯、正庚烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚的一种或几种。
进一步地，步骤(5)中反应所用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂、红铝溶液、催化氢化、二异丁基氢化铝的任意一种。
进一步地，步骤(6)中所述脱保护所用的试剂为盐酸的二氧六环溶液、盐酸的乙酸乙酯溶液、盐酸的异丙醇溶液、三氟乙酸的任意一种。
在一些具体的实施方式中，所述氯喹手性侧链的合成方法，包括以下步骤：
(1)商业化的化合物Boc-L-丙氨酸(化合物1)先在一个反应瓶里原位和等当量的格式试剂反应得到羧酸的镁盐；
(2)另外一个反应瓶里通过格式反应制备化合物2：二乙胺基乙基氯化镁。然后将制备的二乙胺基乙基氯化镁和步骤(1)制备羧酸盐反应得到化合物3；
(3)化合物3通过简单的常见还原剂还原得到化合物4；
(4)化合物4的醇羟基和磺酰氯反应得到容易还原脱除的磺酸酯5，该化合物可以通过重结晶纯化；
(5)化合物5经过还原脱磺酸酯反应得到化合物6；
(6)化合物6通过简单的脱保护得到目标产物化合物7((S)-N,N-二乙基戊基-1,4-二胺)。
终产物(S)-N,N-二乙基戊基-1,4-二胺的手性通过初始原料L-丙氨酸获得，整个过程没有发现手性降低的情况，目标产物的手性纯度达到99％以上。原料Boc-L-丙氨酸是一个天然的氨基酸，供应商多，便宜且手性纯度容易控制。避免了拆分路线低产率导致的大量原料损失，以及手性辅剂方法两次使用易燃的Raney-Ni和钯炭催化剂。
相比于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)原料叔丁氧羰基保护的L-丙氨酸是天然氨基酸，目标产物的手性纯度达到99％以上；并且有大量供应商，价格便宜；
(2)整个工艺操作，除了第一步需要干燥无水外，且在低温0-10℃下进行，其他步骤的操作和后处理都在常规的温度下进行，没有苛刻的反应条件；
(3)产率高，每一步的产率都大于75％，五步总产率大于45％，并且前四步都是粗品直接投料下一步，最后在化合物6通过成盐纯化。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
实施例1
第一步：向500mL三口瓶A里加入四氢呋喃(150mL)，镁屑(2.88g，0.12mol，1.2eq)和50mg碘，得到棕色悬浊液。然后滴入约10mL N,N-二乙基氯乙胺的四氢呋喃溶液(13.5g、100.0mmol N,N-二乙基氯乙胺，溶解在100mL四氢呋喃中)。油浴加热，升温到35-40℃然后开启搅拌，约10min后体系开始冒气泡，温度开始上升。碘的颜色消失，此时表明该反应已经引发。然后继续缓慢滴加剩余的N,N-二乙基氯乙胺的四氢呋喃溶液(90mL)；滴加过程维持在内温35-55℃之间。滴加完毕后，维持在45-55℃反应2h。后将体系冷却至20-25℃备用。另外取一个500mL三口瓶B，加入叔丁氧羰基-L-丙氨酸(18.9g，0.10mol)和四氢呋喃(150mL)，体系降温至0-10℃，加入1.3M异丙基氯化镁氯化锂(76.9mL，0.10mol，1.0eq)，然后混合物在0-10℃条件下搅拌30min。将三口瓶A中的反应混合物滴加至三口瓶B中，滴加过程，通过外浴维持内温在0-10℃，滴完后继续反应2h。反应完后向三口瓶B中滴入饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭反应。向淬灭后的反应体系里加入水(250mL)和乙酸乙酯(250mL)。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(200mL)。合并有机相，分别水洗、盐洗、干燥、浓缩得25.1g棕色油，产率92％。反应方程式如下：
第二步：向500mL三口瓶里加入化合物3(25.0g，91.8mmol)，四氢呋喃(250mL)。内温冷却到0-10℃后开始加入硼氢化钠(2.79g，73.4mmol，0.8eq)。体系在0-10℃搅拌1h后，TLC显示反应完全。向反应混合体系加入5％柠檬酸(200mL)，乙酸乙酯(250mL)，体系搅拌15min后分出有机相。水相用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并有机相，依次盐洗，干燥，浓缩得22.4g化合物4，产率89％。反应方程式如下：
第三步：向500mL三口瓶里加入二氯甲烷(300mL)，化合物4(30g，109.3mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。体系冷却到0-5℃加入苯磺酰氯(20.3g，114.7mmol，1.05eq)，然后逐渐升高到室温，搅拌过夜。混合物静置，分出有机相。有机相依次用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤后的溶液在30-35℃下减压浓缩至约100mL，开始加正庚烷(100mL)，然后继续减压浓缩至剩余体积约100mL左右。浓缩过程有大量固体逐渐析出。浓缩后的混合物在室温下搅拌1h后过滤，滤饼用少量正庚烷漂洗，滤饼30℃真空烘干得45.3g化合物5，产率87％。反应方程式如下：
第四步：向1L的三口瓶中加入5A(40g，96.5mmol)，四氢呋喃(500mL)，无水氯化锂(4.1g，96.5mmol，1.0eq)，混合体系冷却到0-5℃，氮气保护下分批加入硼氢化钠(5.5g，144.75mmol，1.5eq)。加完后逐渐升温到25-30℃，然后维持在25-30℃反应3h。反应体系用冰盐浴冷却到0-5℃，缓慢滴加饱和的氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应。淬灭后的反应体系加入乙酸乙酯(500mL)萃取，分出有机相；水相继续用乙酸乙酯再萃取一次(300mL)。合并后的有机相依次用1N NaOH溶液洗(300mL)，饱和食盐水洗(300mL)。将分出的有机相加入一个1L的三口瓶中，加入苯甲酸(11.8g，96.5mmol，1.0eq)，加热至50-60℃得到一个澄清的溶液。然后缓慢降温至0-5℃，维持0-5℃搅拌30min，抽滤。滤饼湿品悬浮在300mL乙酸乙酯里，加入10％K2CO3水溶液搅拌30min。分出的有机相盐水洗(100mL)、无水硫酸钠干燥、抽滤，浓缩得化合物6纯品，19.4g，产率78％，化合物6的1H NMR谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.81(s,1H),3.67(s,1H),2.55(q,J＝7.1Hz,4H),2.44(td,J＝6.9,2.0Hz,2H),1.51–1.37(m,4H),1.47(s,9H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,6H)。反应方程式如下：
第五步：化合物6(20g,77.4mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)里，加入三氟乙酸(15mL)，混合体系室温搅拌5h。所得溶液在30℃浓缩干，然后将浓缩剩余液溶解在100mL二氯甲烷里，加入10％碳酸钾水溶液(100mL)，搅拌30min。分出的有机相盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得12.2g化合物7纯品，产率99％，手性纯度99.5％，化合物7的1HNMR谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.96-2.99(m,1H),2.59(q,J＝7.1Hz,4H),2.50–2.45(t,J＝8.0Hz,2H),1.59(s,2H,broad)1.48-1.60(m,2H),1.42–1.31(m,2H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,6H)。反应方程式如下：
实施例2
第一步：向500mL三口瓶A里加入四氢呋喃(250mL)，镁屑(4.81g，0.20mol，1.2eq)和50mg碘得到一个棕色悬浊液。然后滴入约10mL N,N-二乙基氯乙胺的四氢呋喃溶液(22.5g、167.0mmolN,N-二乙基氯乙胺，溶解在170mL四氢呋喃)。体系升温到35-40℃然后开启搅拌，约10min后体系开始冒气泡，温度开始上升。碘的颜色消失，此时表明该反应已经引发。然后继续缓慢滴加剩余的N,N-二乙基氯乙胺的四氢呋喃溶液，滴加过程维持在内温35-55℃之间。滴加完毕后，维持在45-55℃反应2h。后将至20-25℃备用。另外取一个1000mL三口瓶B，加入叔丁氧羰基-L-丙氨酸(31.6g，0.17mol)和四氢呋喃(250mL)，体系降温至0-10℃，加入2M甲基氯化镁(85mL，0.17mol)，然后混合物在0-10℃条件下搅拌30min。将三口瓶A中的反应混合物滴加至三口瓶B中，滴加维持内温在0-10℃，滴完后继续反应1.5h。反应完后向三口瓶B中滴入饱和氯化铵水溶液(450mL)淬灭反应。反应淬灭后向体系后加入水(450mL)和乙酸乙酯(450mL)。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(300mL)。合并有机相，分别水洗、盐洗、干燥、浓缩得41.4g棕色油，产率91％。反应方程式如下：
第二步：向500mL三口瓶里加入化合物3(40g，146.8mmol)，四氢呋喃(400mL)。内温冷却到0-10℃后开始加入70％红铝的甲苯溶液(46.6g，161.5mmol，1.1eq)。体系在0-10℃搅拌2h后，TLC显示反应完全。向反应混合体系加入5％柠檬酸(320mL)，乙酸乙酯(400mL)，体系搅拌15min后分出有机相。水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。合并有机相，依次盐洗，干燥，浓缩得38.3g化合物4，产率95％。反应方程式如下：
第三步：向500mL三口瓶里加入乙酸乙酯(300mL)，化合物4(30g，109.3mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)。体系冷却到0-5℃，加入对甲苯磺酰氯(21.9g，114.7mmol，1.05eq)，然后逐渐升高到室温，搅拌过夜。混合物静置，分出有机相。有机相依次用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤后的溶液30-35℃减压浓缩至约150mL，开始加正庚烷(100mL)，然后继续减压浓缩至剩余体积约120mL左右；浓缩过程有大量固体逐渐析出。浓缩后的混合物在室温下搅拌1h后过滤，滤饼用少量正庚烷漂洗，滤饼30℃烘干得43.1g化合物5B，产率92％。反应方程式如下：
第四步：向1L的三口瓶中加入5B(45g，105.0mmol)，四氢呋喃(450mL)，无水氯化锂(4.45g，105.0mmol)，混合体系冷却到0-5℃，氮气保护下分批加入硼氢化钠(5.2g，136.5mmol，1.3eq)。加完后逐渐升温到25-30℃，然后维持在25-30℃反应4.5h。反应体系用冰盐浴冷却到0-5℃，缓慢滴加饱和的氯化铵水溶液(250mL)淬灭反应。淬灭后的反应体系加入甲基叔丁基醚(500mL)萃取，分出有机相；水相继续用甲基叔丁基醚再萃取一次(300mL)。合并后的有机相依次用1N NaOH溶液洗(300mL)，饱和食盐水洗(300mL)。将分出的有机相加入一个1L的三口瓶中，加入苯甲酸(12.8g，105.0mmol，1.0eq)，加热至50-60℃得到一个澄清的溶液。然后缓慢降温至0-5℃，维持0-5℃搅拌30min，抽滤。滤饼湿品悬浮在300mL乙酸乙酯里，加入10％K2CO3(150mL)水溶液搅拌30min。分出的有机相依次盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得化合物6纯品，27.1g，产率85％，化合物6的1H NMR谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82(s,1H),3.69(s,1H),2.58(q,J＝7.2Hz,4H),2.43(td,J＝7.0,2.0Hz,2H),1.50–1.36(m,4H),1.48(s,9H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,6H)。反应方程式如下：
第五步：化合物6(10.8g，41.8mmol)溶解在乙酸乙酯(100mL)里，使用冰盐水冷却降温至0-10℃。搅拌下向上述溶液里加入4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(21mL，83.6mmol，2.0eq)。加完后缓慢升温至室温，然后维持室温反应3h，逐渐有大量固体析出。抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗。将滤饼悬浮在甲基叔丁基醚里(150mL)，加入10％碳酸钾水溶液(100mL)，搅拌30min后分出有机相。有机相用盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得6.3g棕色油状物化合物7，产率95％，手性纯度99.8％。化合物7的1H NMR谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.95-3.01(m,1H),2.59(q,J＝7.1Hz,4H),2.49–2.46(t,J＝8.0Hz,2H),1.59(s,2H,broad)1.48-1.60(m,2H),1.42–1.31(m,2H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,6H)。反应方程式如下：
实施例3
第一步：向500mL三口瓶A里加入乙醚(150mL)，镁屑(2.88g，0.12mol，1.2eq)和10mL二异丁基氢化铝的己烷溶液(1M)得到一个无水悬浊液。搅拌10min后，滴入约10mL N,N-二乙基氯乙胺的乙醚溶液(13.5g、100.0mmol N,N-二乙基氯乙胺，溶解在100mL乙醚中)。体系开始有升温现象，从室温25℃增加到28℃表明该反应已经引发。然后继续缓慢滴加剩余的N,N-二乙基氯乙胺的乙醚溶液，滴加过程维持体系微回流。滴加完毕后，维持回流反应2h。后将混合物冷却至15-20℃备用。另外取一个500mL三口瓶B，加入叔丁氧羰基-L-丙氨酸(18.9g，0.10mol)和四氢呋喃(150mL)，体系降温至0-10℃，加入1.3M异丙基氯化镁氯化锂(76.9mL，0.10mol)，然后混合物在0-10℃条件下搅拌30min。将三口瓶A中的反应混合物滴加至三口瓶B中，滴加维持内温在0-10℃，滴完后继续反应2h。反应完后向三口瓶B中滴入饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭反应。反应淬灭后向体系后加入水(250mL)和乙酸乙酯(250mL)。分出有机相，水相用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并有机相，分别水洗、盐洗、干燥、浓缩得23.9g棕色油，产率88％。反应方程式如下：
第二步：向1000mL三口瓶里加入化合物3(50g，183.6mmol)，甲醇(300mL)。内温冷却到0-10℃后开始加入硼氢化钠(2.79g，73.4mmol，0.8eq)。体系在0-10℃搅拌1h后，TLC显示反应完全。向反应混合体系加入5％柠檬酸(200mL)，然后浓缩至剩余体积约300mL后加入乙酸乙酯(500mL)，体系搅拌15min后分出有机相。水相用乙酸乙酯(400mL)萃取。合并有机相，依次盐洗、干燥，浓缩得45.8g化合物4，产率91％。反应方程式如下：
第三步：向1000mL三口瓶里加入2-甲基四氢呋喃(500mL)，化合物4(50g，182.2mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)。体系冷却到0-5℃加入对甲苯磺酰氯(36.5g，191.3mmol，1.05eq)，然后逐渐升高到室温，搅拌过夜。混合物静置，分出有机相。有机相依次用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤后的溶液30-35℃减压浓缩至约300mL，开始加正庚烷(200mL)，然后继续减压浓缩至剩余体积约200mL。浓缩过程有大量固体逐渐析出。浓缩后的混合物在室温下搅拌1h后，抽滤，滤饼用少量正庚烷漂洗，滤饼30℃烘干得62.4g化合物5，产率80％。反应方程式如下：
第四步：向1L的三口瓶中加入5B(50g，116.7mmol)，四氢呋喃(500mL)，混合体系冷却到0-5℃，氮气保护下加入红铝的甲苯溶液(50.5g，70％w/w，175.0mmol，1.5eq)。加完后逐渐升温到45-50℃，然后维持在45-50℃反应4.5h。反应体系用冰盐浴冷却到0-5℃，缓慢滴加5％的柠檬酸水溶液(250mL)淬灭反应。淬灭后的反应体系加入甲基叔丁基醚(500mL)萃取，分出有机相；水相继续用甲基叔丁基醚再萃取一次(300mL)。合并后的有机相依次用1N NaOH溶液洗(300mL)，饱和食盐水洗(300mL)。将分出的有机相加入一个1L的三口瓶中，加入苯甲酸(14.3g，116.7mmol，1.0eq)，加热至50-60℃得到一个澄清的溶液。然后缓慢降温至0-5℃，维持0-5℃搅拌30min，抽滤。将滤饼湿品悬浮在400mL乙酸乙酯里，加入10％K2CO3水溶液搅拌30min。分出的有机相依次盐水洗(100mL)、无水硫酸钠干燥、抽滤，浓缩得24.1g化合物6纯品，产率80％；化合物6的1H NMR谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.80(s,1H),3.66(s,1H),2.54(q,J＝7.1Hz,4H),2.44(td,J＝6.9,2.0Hz,2H),1.50–1.36(m,4H),1.47(s,9H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,6H)。反应方程式如下：
第五步：化合物6(24.0g，92.9mmol)溶解在乙酸乙酯(300mL)里，使用冰盐水冷却降温至0-10℃。搅拌下向上述溶液里加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(46.5mL，185.8mmol，2.0eq)。加完后缓慢升温至室温，然后维持室温反应5h，逐渐有大量固体析出。抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗。将滤饼悬浮在甲基叔丁基醚里(300mL)，加入10％碳酸钾水溶液(100mL)，搅拌30min后分出有机相。有机相用盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得14.3g棕色油状物化合物7，产率97％，手性纯度99.3％；化合物7的1H NMR谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.95-2.99(m,1H),2.60(q,J＝7.1Hz,4H),2.51–2.46(t,J＝8.0Hz,2H),1.60(s,2H,broad)1.48-1.58(m,2H),1.41–1.30(m,2H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,6H)。反应方程式如下：
对比例1
与实施例2的区别仅在于第一步中未加入甲基氯化镁(格式试剂)，最终得到10.9g棕色油，产率48％。反应方程式如下：
对比例2
与实施例1的区别仅在于将第一步中10mL N,N-二乙基氯乙胺的四氢呋喃溶液替换为10mL N,N-二乙基溴乙胺的四氢呋喃溶液(18.0g、100.0mmol N,N-二乙基溴乙胺，溶解在100mL四氢呋喃中)，最终得到18.6g棕色油，产率68％。反应方程式如下：
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (17)
1.一种氯喹手性侧链的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物1与格式试剂原位反应得到羧酸盐；
（2）化合物2与步骤（1）得到羧酸盐反应得到化合物3；
（3）化合物3通过还原反应得到化合物4；
（4）化合物4与磺酰氯反应得到化合物5；
（5）化合物5通过还原反应得到化合物6；
（6）化合物6通过脱保护得到化合物7；
所述合成方法的反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述格式试剂为异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基氯化镁、甲基溴化镁、正丁基氯化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁的任意一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中的反应温度为0-10℃，化合物1与格式试剂的摩尔比为1-1.1：0.9-1。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中的反应温度为0-5℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）在溶剂中进行反应，所述溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述化合物2通过N,N-二乙基氯乙胺与镁屑在引发剂的作用下反应制得。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述引发剂为碘、二溴乙烷、二异丁基氢化铝己烷溶液的任意一种。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）在溶剂中进行反应，所述溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述化合物2与所述羧酸盐的摩尔比为1：1-1.3。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述化合物2与所述羧酸盐的摩尔比为1：1.1。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中反应所用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，四氢铝锂、红铝溶液、二异丁基氢化铝的任意一种。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）在溶剂中进行反应，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚的一种或几种。
13.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中所述磺酰氯为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯基磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯的任意一种。
14.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）在溶剂中进行反应，所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、醋酸异丙酯、甲苯、四氢呋喃的任意一种。
15.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中所述化合物5还需进行纯化，纯化所用的溶剂为乙酸乙酯、甲苯、异丙醇、醋酸异丙酯、正庚烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚的一种或几种。
16.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中反应所用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂、红铝溶液、二异丁基氢化铝的任意一种。
17.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（6）中所述脱保护所用的试剂为盐酸的二氧六环溶液、盐酸的乙酸乙酯溶液、盐酸的异丙醇溶液、三氟乙酸的任意一种。
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