CN104230990B - 2-((4r,6s)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯及其制备方法与应用 - Google Patents
2-((4r,6s)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯及其制备方法与应用。本发明利用3-卤代丙烯和三苯膦生成烯丙基三苯基卤化鏻，直接和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯，在路易斯酸催化下“一锅法”反应制备目标化合物。同时利用六元环椅式结构平伏键的稳定形式构建手性中心，不另外使用手性辅助剂。原料易得，反应流程短，产品含有三苯基膦结构，易于结晶纯化，可直接用于瑞舒伐他汀钙的制备，也可制备开环化合物(3R,5S)-6-三苯基膦烯基-3.5-二羟基己酸酯。
Description
技术领域
本发明属于化学有机合成领域，具体涉及一种2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的合成方法，该化合物是制备他汀类降血脂药的重要侧链。
背景技术
心血管病是一类严重危害人类健康的主要疾病，心脑血管病因主要源于粥状动脉硬化，多表现为高血脂，引发冠心病和高血压。他汀类药物因其高效和低毒副作用而成为当今心脑血管药物的代表品种，其中阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀和匹伐他汀是他汀类药物的主要药品。尤其是瑞舒伐他汀钙可逆转已硬化的动脉血管，于2003年8月获美国FDA批准，目前已在60余个国家上市，已有用于食品添加剂的报道，在国际上被誉为“超级他汀”。
他汀类药物的合成主要包括母核和手性侧链两部分，及其缩合、水解、成酸(或成盐)。以瑞舒伐他汀钙为例，欧洲专利文件EP0521471和专利文件W02004052867使用全取代嘧啶醛(Ⅳ)与手性C6侧链的Wittig试剂(Ⅲ)进行Wittig烯化反应、脱保护、不对称还原，水解成盐制备瑞舒伐他汀钙。反应方程式如下：
因为式Ⅲ化合物稳定性较差，缩合收率较低，路线较长，需要4个步骤反应得到瑞舒伐他汀钙，并且式Ⅲ化合物是以价昂的3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酐为原料，与化学计量的手性辅助剂(-)-扁桃酸苄酯建立3位-立体中心，在羰基还原步骤使用易燃易爆的甲氧基二乙基硼，成本高，无工业生产价值。
目前，手性侧链的工业化制备方法是由(S)-环氧氯丙烷、(R)-3-羟基-4-溴丁酸乙酯、(R)-3-羟基-4-苄氧基丁腈、(S)-4-氯-3-羟基丁腈或L-苹果酸其中之一作为底物，引入第一个手性中心，再经过缩合、羰基的不对称还原生成第二个手性中心。然后缩酮保护成环，再制备相应的侧链鏻盐或侧链醛。以上方法原料价格较高，不易获得，路线长，各步产品多为油状物，难以纯化，诸多因素导致手性侧链成为制约他汀类药物合成的瓶颈。故建立简便低耗、安全环保和易于工业化的手性侧链合成方法，为他汀类药物的发展具有重大意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种他汀类药物中间体手性侧链式Ⅰ化合物及其简便制备方法，尤其是一种具有以下通式Ⅰ的2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的简便制备方法。
本发明的技术方案如下:
一种他汀类药物中间体手性侧链式Ⅰ化合物，
其中，R2为甲基、乙基或叔丁基；
R3、R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、其它C2-C4烷基；或者，
R3为烷氧羰基甲基，且R4为氢或C1-C4烷基。
根据本发明优选的，所述式Ⅰ化合物是下列之一种：
a.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯
b.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯
c.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯
d.2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-甲氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯
e.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯
f.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯
g.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯
h.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二乙基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯
i.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二乙基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯
j.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-甲基-2-乙基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯
根据本发明优选的，所述式Ⅰ化合物中R3、R4同时为甲基，R2为乙基。
一种手性侧链式Ⅰ化合物的简便制备方法，包括步骤如下：
(1)制备烯丙基三苯基卤化鏻
在非质子极性溶剂中，室温搅拌下使3-卤代丙烯和三苯基膦反应，生成烯丙基三苯基卤化鏻，不用分离直接用于下一步骤：
(2-1)2-酯基甲基取代的式Ⅱ中间体化合物的制备
向步骤(1)生成的烯丙基三苯基卤化鏻中，加入3,3-二烷氧基丙酸酯(W1)或3-烷氧基丙烯酸酯(W2)，在路易斯酸催化剂作用下于10-100℃反应，制得式Ⅱ化合物2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐A；
制得的中间体A任选地：经步骤(3-1)用于制备式Ⅰ化合物2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；或者,
经步骤(2-2)保护基团转化制备2-位不同取代基的式Ⅱ化合物2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐B。
(2-2)2,2-二取代基式Ⅱ中间体化合物的制备
向步骤(2-1)制得的式Ⅱ化合物2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐中，加入质子酸和少量水，20-50℃反应2-5小时后，再加入保护基团转化所用羰基化合物W3或其缩二醇W4，60℃反应4小时。冷却至室温，反应液体用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，水层用甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收甲苯后，制得式Ⅱ化合物2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐B。
(3-1)2-酯基甲基式Ⅱ化合物与强碱反应
步骤(2-1)反应完毕，减压回收非质子极性溶剂，冷却至20-22℃；加水分层，水层用甲苯萃取，合并有机相，有机相共沸除水，冷却至-20～-10℃，加入强碱，于-10～80℃进行wittig反应,过滤，滤液回收甲苯，残余物用甲基叔丁醚-醇混合溶剂和活性炭重结晶，得到式Ⅰ的2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Wittig试剂)。
或者，
(3-2)2,2-二取代基式Ⅱ化合物B与强碱反应
步骤(2-2)反应完毕，减压回收非质子极性溶剂，冷却至20-22℃；加水分层，水层用甲苯萃取，合并有机相，有机相共沸除水，冷却至-20～-10℃，加入强碱，于-10～80℃进行wittig反应,过滤，滤液回收甲苯，残余物用甲基叔丁醚-醇混合溶剂和活性炭重结晶，得到式Ⅰ的2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Wittig试剂)。
本发明的方法反应路线如下：
其中：R为甲基或乙基，
R1为甲基、乙基、其它碳四以下或碳四烷基，
R2为甲基、乙基或叔丁基，
R3、R4独立地选自为氢、甲基、乙基、或其它C2-C4烷基，
或者，R3为烷氧羰基甲基，且R4为氢、C1-C4烷基。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的3-卤代丙烯为3-氯丙烯、3-溴丙烯或3-碘丙烯，其中优选3-氯丙烯、3-溴丙烯。
根据本发明优选的，步骤(1)中的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷或甲苯等极性非质子溶剂。进一步优选四氢呋喃与甲苯1:1.5-2.5质量的组合。
根据本发明优选的，步骤(2-1)中所述的3,3-二烷氧基丙酸酯选自3,3-二乙氧基丙酸乙酯，3,3-二甲氧基丙酸甲酯或3,3-二乙氧基丙酸叔丁酯。3-烷氧基丙烯酸酯选自3-甲氧基丙烯酸甲酯，3-乙氧基丙烯酸乙酯，3-甲氧基丙烯酸叔丁酯或3-乙氧基丙烯酸叔丁酯。
根据本发明优选的，步骤(2-1)中所用的路易斯酸催化剂为常用路易斯酸，三氟化硼、三氟化硼乙醚溶液、三氯化铋、无水氯化锌、三氯化铝、无水三氯化铁，其中优选三氟化硼乙醚溶液和无水氯化锌。
根据本发明优选的，步骤(2-1)中，所用路易斯酸催化剂、3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯与三苯基烯丙基卤代鏻的物质的量比为(0.05-0.5)：(2.0-2.5)：1。
根据本发明优选的，步骤(2-1)的反应温度为20-90℃，进一步优选反应温度为40-75℃。
根据本发明优选的，步骤(2-1)的反应时间1-10小时。进一步优选反应时间3-6小时。
根据本发明优选的，步骤(2-2)中所述的保护基团转化所用羰基化合物为丙酮、丁酮、甲基异丁酮、苯甲醛、3-硝基苯甲醛、3-氯苯甲醛或其相应的丙酮二缩醇、丁酮二缩醇、甲基异丁酮二缩醇，其中优选丙酮、丙酮二缩醇，所用的醇优选甲醇和乙醇。
根据本发明优选的，步骤(2-2)的保护基转化反应温度为10-120℃，进一步优选反应温度为50-100℃。
根据本发明优选的，步骤(2-2)的保护基转化反应时间0.5-6小时。
根据本发明优选的，步骤(3-1)或(3-2)中所述的强碱为质量分数50％的氢化钠、固体乙醇钠、固体乙醇钾、固体叔丁醇钾。
根据本发明优选的，步骤(3-1)或(3-2)的wittig反应温度为-10～80℃，进一步优选反应温度为0～40℃，最优选反应温度为10℃。
根据本发明优选的，步骤(3-1)或(3-2)的Wittig反应时间1-8小时。
根据本发明优选的，步骤(3-1)或(3-2)的重结晶溶剂为甲基叔丁醚和乙醇混合溶剂，质量比为4：1。重结晶混合溶剂和粗产物的重量比为2-6:1。
手性侧链式Ⅰ化合物作为他汀类药物中间体的应用。
根据本发明，手性侧链式Ⅰ化合物直接用于瑞舒伐他汀钙的合成，包括步骤如下：
步骤1：式Ⅳ的全取代嘧啶醛和式Ⅰ化合物(Wittig试剂)于极性非质子溶剂中，常温至60℃反应一定时间，将反应液体倒至冰水中，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到式Ⅴ缩合产物。
步骤2：式Ⅴ缩合产物于质子酸催化作用下，四氢呋喃-水体系中水解反应一定时间，将反应液体倒至冰水中，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到式Ⅵ脱保护产物。
步骤3：式Ⅵ脱保护产物于氢氧化钠-甲醇溶液中水解，制得瑞舒伐他汀钠盐，然后和乙酸钙离子交换，过滤，水洗，干燥得到瑞舒伐他汀钙。
由式Ⅰ制备瑞舒伐他汀钙反应式如下：
上述瑞舒伐他汀钙的合成中使用的极性非质子溶剂、质子酸催化剂与本发明手性侧链式Ⅰ化合物制备方法中的含义相同。
本发明中所述“常温”、“室温”具有本领域通用的含义。一般是指25±2℃。
本发明的手性侧链式Ⅰ化合物直接用于瑞舒伐他汀钙的合成，仅需3步反应，路线短，各步中间体和产品光学纯度高。
本发明的原理：
Prins反应是指烯烃和醛在质子酸催化作用下生成相应的4-取代-1,3-二氧六环、1,3-二羟基化合物和丙烯醇混合物，化学反应式如下：
本发明以Prins反应为依据，通过优化反应条件，利用烯丙基三苯基卤化鏻和醛衍生物在路易斯酸催化下，脱除醚，高选择性地生成易于重结晶纯化的6-三苯基膦烯甲叉基-1,3-二氧六环，制备他汀类手性侧链。本发明利用烯丙基三苯基卤化鏻和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯为起始原料，在温和条件下“一锅法”反应制备式II化合物，通过三苯基膦烯甲叉基化合物易于固化的特点，通过重结晶而纯化，制备高光学纯度的侧链Wittig试剂。本发明利用六元环椅式结构的平伏键稳定形式建立手性中心，所用原料价廉易得，不使用手性辅助剂。并且避免了羰基还原，不使用易燃易爆还原剂，反应流程缩短，简便且环保。
本发明的技术特点及优良效果：
本发明描述了一种2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰ)的简便制备方法，尤其是指2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯，2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-甲氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯，2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯，2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯，其中酯为相应的甲酯、乙酯、叔丁酯或碳四以下酯。本发明利用由3-卤代丙烯和三苯膦反应生成三苯基烯丙基卤化鏻，就地和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯，在路易斯酸催化下“一锅法”制备式Ⅱ(6-三苯基鏻甲基-1,3-二氧六环-4-基乙酸酯盐)，然后和强碱Wittig反应制备手性侧链Wittig试剂Ⅰ。原料易得，反应流程短。本发明利用六元环椅式结构平伏键的稳定形式，同时方便地构建两个手性中心，避免使用易燃易爆的不对称还原剂，操作安全性高，成本低。本发明先形成两个手性中心、环保护后再Wittig化，各步中间体稳定性强，产品易于纯化，反应收率高，适合于规模化工业生产。
本发明制备的2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯还可以用于制备开环化合物(3R,5S)-6-三苯基膦烯基-3.5-二羟基己酸酯。
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。实施例中的百分比％均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备
向1000毫升反应烧瓶中加入150克四氢呋喃，300克甲苯，136.2克(0.52摩尔)三苯膦，常温搅拌溶解，滴加60.5克(0.5摩尔)3-溴丙烯，滴毕，室温下反应12小时。
加入209克(1.1摩尔)3,3-二乙氧基丙酸乙酯，6.0克(0.035摩尔)40％三氟化硼乙醚溶液，氮气置换3次，升温至60℃反应4小时(回收乙醚)。
反应完毕，70℃以下减压回收四氢呋喃，冷却至20℃，加入50克水，分层，水层用甲苯萃取三次(每次30克)，合并有机相，
转移至烧瓶中，共沸除水，冷却至负10℃，分次加入40.8克(0.6摩尔)固体乙醇钠，加毕，10℃反应4小时，过滤，滤液回收甲苯，残余物用600克甲基叔丁醚、120克乙醇和5克活性炭重结晶，得到类白色固体粉末，2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯212.5克，纯度99.5％(HPLC)，收率79.6％。
实施例2：2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备
以158.5克(1.1摩尔)3-乙氧基丙烯酸乙酯代替实施例1中的209克3,3-二乙氧基丙酸乙酯，其余同实施例1，得到产品217.1克，纯度99.2％(HPLC)，收率81.3％。
实施例3：2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备
向250毫升反应烧瓶中加入30克四氢呋喃，60克甲苯，27.5克(0.105摩尔)三苯膦，常温搅拌溶解，滴加12.1克(0.1摩尔)3-溴丙烯，滴毕，室温下反应12小时。加入42.0克(0.22摩尔)3,3-二乙氧基丙酸乙酯，1.0克(7.4毫摩尔)氯化锌，氮气置换3次，升温至60℃反应4小时(回收乙醚)。
反应完毕，70℃以下减压回收四氢呋喃，冷却至20℃，加入20克水，分层，水层用甲苯萃取三次(每次20克)，合并有机相，
转移至烧瓶中，共沸除水，冷却至负10℃，分次加入7.5克(0.11摩尔)乙醇钠，加毕，10℃反应4小时，
过滤，滤液回收甲苯，残余物用120克甲基叔丁醚、30克乙醇和1.0克活性炭重结晶，得到类白色固体粉末，2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯39.7克，纯度99.6％(HPLC)，收率74.5％。
实施例4：2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备
以7.7克(0.1摩尔)3-氯丙烯代替实施例3的3-溴丙烯，以1.2克(7毫摩尔)40％三氟化硼乙醚溶液代替实施例3的氯化锌，其余同实施例3，得到2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯43.4克，纯度99.5％(HPLC)，收率81.2％。
实施例5：2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制备
以48.0(0.22摩尔)3,3-二乙氧基丙烯酸叔丁酯代替实施例3的42.0克3,3-二乙氧基丙酸乙酯，以1.2克(7毫摩尔)40％三氟化硼乙醚溶液代替实施例3的氯化锌，以12.3克叔丁醇钾代替实施例3的乙醇钠，其余同实施例3，得到2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯43.9克，纯度99.3％(HPLC)，收率78.2％。
实施例6：2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备
向250毫升反应烧瓶中加入30克四氢呋喃，60克甲苯，27.5克(0.105摩尔)三苯膦，搅拌溶解，滴加12.1克(0.1摩尔)3-溴丙烯，滴毕，室温下反应12小时。加入42.0克(0.22摩尔)3,3-二乙氧基丙酸乙酯，1.2克(7.0毫摩尔)40％三氟化硼乙醚溶液，氮气置换3次，升温至60℃反应4小时(回收乙醚)。反应完毕，70℃以下减压回收四氢呋喃，冷却至20℃，加入2.7克水，0.2克苯磺酸，升温至35℃反应4小时。反应完毕，加入25克2,2-二甲氧基丙烷，60℃反应4小时。冷却至室温，将反应液体加到50克2％的亚硫酸氢钠水溶液中，搅拌1小时，分层，水层用甲苯萃取两次(每次20克甲苯)，合并有机相，转移至烧瓶中，共沸除水，冷却至负10℃，分次加入8.2克(0.12摩尔)固体乙醇钠，加毕，10℃反应4小时，过滤，蒸馏甲苯后，残余物用120克甲基叔丁醚、30克乙醇和1.0克活性炭重结晶，得到浅黄色固体粉末，2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯34.5克，纯度99.4％(HPLC)，收率72.5％。
实施例7：瑞舒伐他汀钙的合成
步骤1：式Ⅴ缩合产物的制备(R3为乙氧羰基甲基，R4为氢原子，R2为乙基)
在250毫升四口烧瓶中，加入35克乙腈，3.5克(10毫摩尔)式Ⅳ的全取代嘧啶醛，5.4克(10毫摩尔)式Ⅰ的Wittig试剂(R3为乙氧羰基甲基，R4为氢原子，R2为乙基，即2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯)，50℃反应3小时，冷却至室温，将反应液体倒至200克冰水中，乙酸乙酯萃取三次(共用150克乙酸乙酯)，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(共40克)，5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，浓缩，15克乙醇重结晶，得到5.5克式Ⅴ缩合产物，类白色固体(R3为乙氧羰基甲基，R4为氢原子，R2为乙基)，HPLC纯度99.3％，收率90.6％。
步骤2：式Ⅵ脱保护产物的制备(R2为乙基)
在100毫升四口烧瓶中，加入20克四氢呋喃，3.04克(5毫摩尔)式Ⅴ缩合产物(R3为乙氧羰基甲基，R4为氢原子，R2为乙基)，0.5克水，0.05克对甲基苯磺酸，30℃反应3小时，冷却至室温，将反应液体倒至100克冰水中，加入0.8克亚硫酸氢钠，30克乙酸乙酯，常温搅拌1小时，分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(共用50克乙酸乙酯)，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(共20克)，2克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，浓缩，15克乙酸乙酯-正己烷(1:2)重结晶，得到2.3克式Ⅵ脱保护产物(R2为乙基)，HPLC纯度99.5％，收率90.4％。
步骤3：瑞舒伐他汀钙的制备
1.02克(2毫摩尔)式Ⅵ脱保护产物(R2为乙基)，12克甲醇，1.6克5％氢氧化钠-甲醇溶液，常温反应1小时。冷却至10℃，加入5克水，0.5克乙酸钙，10℃搅拌2小时，过滤，水洗，干燥得到0.93克瑞舒伐他汀钙，HPLC纯度99.4％，收率93.0％。
实施例8：瑞舒伐他汀钙的合成
步骤1：式Ⅴ缩合产物的制备(R3、R4为甲基，R2为乙基)
以4.8克(10毫摩尔)式Ⅰ的Wittig试剂(R3、R4为甲基，R2为乙基，即2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯)代替实施例7步骤1的2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯)，其余同实施例7步骤1，得到5.1克式Ⅴ缩合产物，类白色固体(R3、R4为甲基，R2为乙基)，HPLC纯度99.5％，收率92.9％。
步骤2：式Ⅵ脱保护产物的制备(R2为乙基)
以2.75克(5毫摩尔)实施例8步骤1所得的式Ⅴ缩合产物(R3、R4为甲基，R2为乙基)代替实施例7步骤2的3.0克式Ⅴ缩合产物(R3为乙氧羰基甲基，R4为氢原子，R2为乙基)，其余同实施例7步骤2，得到2.38克式Ⅵ脱保护产物(R2为乙基)，HPLC纯度99.6％，收率93.5％。
步骤3：瑞舒伐他汀钙的制备
同实施例7步骤3。
Claims (10)
1.一种他汀类药物中间体手性侧链，是下列化合物之一：
a.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，
b.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯，
d．2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-甲氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯，
e.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯，
f.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，
g.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯。
2.一种手性侧链式Ⅰ化合物的制备方法，
其中，R2为甲基、乙基或叔丁基；
R3、R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、其它C2-C4烷基；或者，
R3为烷氧羰基甲基，且R4为氢或C1-C4烷基；
制备步骤如下：
（1）制备烯丙基三苯基卤化鏻
在非质子极性溶剂中，室温搅拌下使3-卤代丙烯和三苯基膦反应，生成烯丙基三苯基卤化鏻，不用分离直接用于下一步骤：
（2-1）2-酯基甲基取代的中间体化合物的制备
向步骤(1)生成的烯丙基三苯基卤化鏻中，加入3,3-二烷氧基丙酸酯（W1）或3-烷氧基丙烯酸酯(W2)，在路易斯酸催化剂作用下于10-100℃反应，制得2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐A；
制得的中间体A任选地：经步骤（3-1）用于制备式Ⅰ化合物2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；或者，
经步骤（2-2）保护基团转化制备2-位不同取代基的式Ⅱ化合物2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐B；
（2-2）2,2-二取代的中间体化合物的制备
向步骤(2-1)制得的式Ⅱ化合物2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐中，加入质子酸和少量水，20-50℃反应2-5小时后，再加入保护基团转化所用羰基化合物W3或其缩二醇W4，60℃反应4小时；冷却至室温，反应液体用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，水层用甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收甲苯后，制得2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐B；
（3-1）2-酯基甲基取代的中间体与强碱反应，制备2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯
步骤（2-1）反应完毕，减压回收非质子极性溶剂，冷却至20-22℃；加水分层，水层用甲苯萃取，合并有机相，有机相共沸除水，冷却至-20~-10℃，加入强碱，于-10~80℃进行wittig反应,过滤，滤液回收甲苯，残余物用甲基叔丁醚-醇混合溶剂和活性炭重结晶，得到2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；
或者，
（3-2）2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐B与强碱反应，制备2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯
步骤（2-2）反应完毕，减压回收非质子极性溶剂，冷却至20-22℃；加水分层，水层用甲苯萃取，合并有机相，有机相共沸除水，冷却至-20~-10℃，加入强碱，于-10~80℃进行wittig反应,过滤，滤液回收甲苯，残余物用甲基叔丁醚-醇混合溶剂和活性炭重结晶，得到2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的3-卤代丙烯为3-氯丙烯、3-溴丙烯或3-碘丙烯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷或甲苯。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（2-1）中所述的3,3-二烷氧基丙酸酯选自3,3-二乙氧基丙酸乙酯，3,3-二甲氧基丙酸甲酯或3,3-二乙氧基丙酸叔丁酯；所述3-烷氧基丙烯酸酯选自3-甲氧基丙烯酸甲酯，3-乙氧基丙烯酸乙酯，3-甲氧基丙烯酸叔丁酯或3-乙氧基丙烯酸叔丁酯。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（2-1）中，所用路易斯酸催化剂、3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯与三苯基烯丙基卤代鏻的物质的量比为（0.05-0.5）：（2.0-2.5）：1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（2-2）中所述的保护基团转化所用羰基化合物为丙酮、丁酮、甲基异丁酮、苯甲醛、3-硝基苯甲醛、3-氯苯甲醛或其相应的丙酮二缩醇、丁酮二缩醇、甲基异丁酮二缩醇。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（3-1）、步骤（3-2）中所述的强碱为质量分数50%的氢化钠、固体乙醇钠、固体乙醇钾或固体叔丁醇钾。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（3-1）或（3-2）的重结晶溶剂为甲基叔丁醚和乙醇混合溶剂，质量比为4：1，重结晶混合溶剂和产品的重量比为2-6:1。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述重结晶溶剂中甲基叔丁醚和乙醇混合溶剂的质量比为4：1。
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