CN101709079B - 一种罗莫肽的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种罗莫肽的合成方法，本发明采用固相与液相合成相结合的方式制备罗莫肽，具有以下优点：肽段及糖肽合成采用固相法，极大地缩短了合成周期，节约了时间；免去了液相肽合成中繁琐的纯化结晶过程；反应收率、纯度高并且稳定；采用三氟甲基磺酸切割树脂，一次性去除全部保护基，简化了步骤，进一步缩短了合成周期；固相反应提高了纯度，便于终产品的纯化；适合于工业生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种罗莫肽的合成方法，属于生物技术领域。
(二)背景技术
罗莫肽相关信息如下：
中文名：N2-(N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺)-N6-硬脂酰-L-赖氨酸
英文名：romurtide
商品名：Nopia(Daiichi Sankyo)
日文名：ロムルチド
其他名称：DJ-7041/MDP-LYS-L18/muroctasin
CAS：78113-36-7
分子式：C43H78N6O13
化学名：
N2-[N2-[N-(N-acetylmuramoyl)-L-alanyl]-D-alpha-glutaminyl]-N6-(1-oxooctadecyl)-L-Lysine
结构式：
类别：生物反应调节剂。
罗莫肽为一免疫调节药，是几种细胞因子如IL-1、IL-6、CSF和IFN的强诱导剂，亦可促使骨髓中造血干细胞的增殖与分化使外周血中白细胞和血小板的计数增多。升高辅助性T细胞活性，激活中性粒细胞功能，增强对感染的非特异性抵抗力，增强抗生素的疗效。
罗莫肽不但刺激单核一巨噬细胞产生造血细胞因子，刺激骨髓干细胞增殖分化，增加血小板、中性粒细胞和单核细胞数目，并激活其功能，进而增强机体抵御各种病原体感染的能力，特别是对那些接受抗癌化疗和/或放疗引起的白细胞减少的病人抗感染就更为有利。罗莫肽还具有抑制肿瘤转移的作用，所以，不仅可以作为细胞因子诱导剂用于肿瘤病人的支持治疗，而且还有望作为直接治疗某些感染和肿瘤的药物。
目前，罗莫肽药品只有在日本上市，美欧均没有上市，市场前景广阔。
现有技术：有关罗莫肽的合成文献EP002367和US4317771中，均采用全液相的合成方式，肽段部分的合成采用N-叔丁氧羰基-丙氨酸、D-异谷氨酰胺苄酯和N6-苄醚-赖氨酸苄酯作为原料，以三氟乙酸和钯碳催化剂为脱保护试剂，DCC和HOSu为缩合试剂。这些方法在技术上存在着一些不足，主要表现为：(1)全液相合成周期长，中间体纯化操作繁琐；(2)反复使用贵重金属钯为催化剂，成本高昂；(3)合成所得粗产品纯度低，对于水溶性和脂溶性都很差的罗莫肽而言，不易得到纯度高的终产品，即便得到，收率也极低。因此研发罗莫肽制备的新方法十分需要。
(三)发明内容
本发明所要解决的问题是克服现有技术的不足之处，提供一种操作简单，合成周期短，反应收率高，纯度好，产品质量高的罗莫肽合成新方法。
本发明采用的技术方案是：
一种罗莫肽的合成方法，所述方法包括如下步骤：
(1)液相合成全保护单糖中间体RMT III：N-乙酰保护胞壁酸；
(2)固相合成肽段Fmoc-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang；
(3)固相合成糖肽：Fmoc-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang在HOBt和DIC存在下与中间体RMT III反应，制得式(1)所示的RMTIII-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang，RMTIII-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang用K试剂进行切割，得到MTP的TFA盐；
(4)液相连接脂肪长链：MTP的TFA盐与硬脂酸N-羟基琥珀酰亚胺酯在DIPEA作用下讲行反应，制得RMT粗品；
MTP的TFA盐与硬脂酸活化酯溶于DMF中，在DIPEA的作用下反应生成RMT，并从反应液中析出，收集RMT固体，简单纯化后用于下步凝胶柱纯化。
(5)纯化：将RMT粗品用凝胶柱纯化，得到所述罗莫肽。
罗莫肽粗品粉末用少量DMF溶解，注入shephadex LH-20凝胶柱中，用水/DMF梯度洗脱，合并洗脱液，经冷冻干燥得罗莫肽干粉。
所述步骤(1)如下：以N-乙酰-D-葡萄糖为原料，先在HCl存在下与苯甲醇反应，得到中间体RMT I；RMT I在氯化锌催化下与苯甲醛反应，得到中间体RMT II；中间体RMT II在NaH作用下与α-氯代丙酸反应生成中间体RMTIII；
具体如下：利用N-乙酰基-D-葡萄糖与氯化氢的苯甲醇反应，反应结束后加入乙醚析出固体，经乙醇重结晶纯化后得到中间体RMT I。RMT I在氯化锌的催化下与苯甲醛反应得到RMT II，该中间体经乙醚沉淀析出，再经二氧六环-异丙醇重结晶纯化后用于下步反应。中间体RMT II溶于二氧六环中，在NaH的作用下与α-氯代丙酸反应生成RMTIII，经酸化析出，柱层析纯化后用于固相反应。
所述步骤(2)如下：Fmoc-Lys(Boc)-OH与Wang resin树脂反应制得Fmoc-Lys(Boc)-Wang(步骤1)，Fmoc-Lys(Boc)-Wang再与Fmoc-D-iso-Gln(Trt)-OH反应制得Fmoc-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang(步骤2)，Fmoc-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang与Fmoc-Ala-OH制得Fmoc-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang(步骤3)；
肽合成和糖肽合成可采用程序反应：
| 步骤 | 溶剂或试剂 | 时间 |
| 1 | DMF | 2min |
| 2 | 20％哌啶/DMF | 20min |
| 3 | DMF | 5min |
| 糖肽合成 | 2-4当量的Fmoc保护氨基酸或RMTIII，2-4当量的HOBt，少许DMF溶解，而后加入2-4当量的DIC，搅拌 | 4h |
| 树脂切割 | DMF | 5min |
所述步骤(3)中Fmoc-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang、HOBt、DIC、中间体RMT III的物质的量之比为1∶3∶3∶3。
所述步骤(3)中K试剂(由三氟乙酸、三氟甲基磺酸、苯甲醚、苯甲硫醚、苯酚、乙二硫醇、水组成，体积比为60∶25∶5∶3∶2∶1∶5)。
切割反应：将K试剂加入树脂中，反应5h，乙醚沉淀析出后收集，并用乙醚反复洗数次，得到的MTP的TFA盐，用于下步反应。
本发明涉及物质的缩写表：
| RMT | 罗莫肽 |
| RMT I | 1-苄基-2-乙酰基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖 |
| RMT II | 1-苄基-2-乙酰基-4，6苯亚甲基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖 |
| RMTIII | N-乙酰保护胞壁酸 |
| MTP | N2-(N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺)-L-赖氨酸 |
| Ala | 丙氨酸 |
| Glu | 谷氨酸 |
| Lys | 赖氨酸 |
| DCC | 二环己基碳二亚胺 |
| DIC | 二异丙基碳二亚胺 |
| HOBt | 1-羟基苯并三唑 |
| DIPEA | 二异丙基乙胺 |
| DMAP | N-甲氨基吡啶 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| Fmoc | 芴甲氧羰基 |
| Boc | 叔丁氧羰基 |
| Trt | 三苯甲基 |
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| THF | 四氢呋喃 |
本发明全合成方法的产品质量控制如下：
1、液相反应
液相反应步骤质量控制通过薄层层析(TLC)监测，展开剂①：二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝100∶10∶1(v∶v∶v)。
2、固相反应
固相步骤产物的检测及反应终点跟踪用茚三酮显色测试法。显色反应为阴性的为接肽产物；显色反应为阳性的为去保护产物。
3、纯化
纯化步骤的质量控制由HPLC控制，检测条件为：
流动相：A相：20mmol/L醋酸铵溶液，用醋酸溶液调PH至4.8；
B相：乙腈；
C相：甲醇；
流速：1.0ml/min
洗脱梯度：
| 时间 | A相 | B相 | C相 |
| 0分钟 | 25％ | 57％ | 18％ |
| 35分钟 | 12％ | 70％ | 18％ |
| 40分钟 | 10％ | 72％ | 18％ |
| 41分钟 | 25％ | 57％ | 18％ |
| 51分钟 | 25％ | 57％ | 18％ |
检测波长：220nm
色谱柱：Kromasil C18 5um 4.6×250mm
样品准备：样品溶于甲醇。
本发明采用固相和液相结合的方式合成罗莫肽，具有以下优点：
1、肽合成及糖肽合成采用固相法，极大地缩短了合成周期，节约了时间；
2、免去了液相肽合成中繁琐的纯化结晶过程；
3、反应收率、纯度高并且稳定；
4、采用三氟甲基磺酸切割树脂，一次性去除全部保护基，简化了步骤，进一步缩短了合成周期；
5、固相反应提高了纯度，便于终产品的纯化；
6、适合于工业生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：RMT I的制备
取93.2g(0.425mol)N-乙酰-D-葡萄糖(市售品)加入到1500ml浓度为2％的氯化氢/苯甲醇溶液(苯甲醇为溶剂，HCl质量浓度2％)中，60℃油浴中搅拌3h后加入200g碳酸钾，搅拌30min，加入1000ml无水乙醇，加热至沸腾后热过滤，减压蒸出乙醇，加入10L无水乙醚，析出固体，4℃静置8h，收集固体。晾干后用500ml无水乙醇重结晶，得类白色固体RMT I。产率：70.3％；TLC检测是单点：Rf＝0.55；m/z：309。
实施例2：RMT II的制备
将80g新熔融的无水氯化锌置于干燥的反应瓶中，加入800ml重蒸无水苯甲醛和80g(0.275mol)RMT I，室温反应6h后到入到2000ml含60g氯化铵的水∶乙醚(1∶1，v∶v)混合液中。收集析出的白色沉淀物，水洗1次，乙醚洗3次，晾干。用3∶1的二氧六环/异丙醇2000ml重结晶，得白色固体RMT II。产率：76.8％；TLC单点：Rf＝0.79；m/z：399。
实施例3：RMTIII的制备
取36.2g(95.6mmol)RMT II加热溶于1000ml二氧六环中，加入10g(0.33mol)80％的NaH，70℃搅拌3h后冷却至50℃加入120g(1.1mol)dl-α-氯代丙酸，10min后，加入18g(0.6mol)80％的NaH，50℃搅拌8h。后加入到5L冰水中，并用3N盐酸溶液酸化到pH＝2，析出沉淀，收集固体，晾干，用300目硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝300∶10∶1)，得白色固体RMTIII。产率：62.3％；TLC单点：Rf＝0.78；m/z：471；mp：243-247℃。
实施例4：Fmoc-Lys(Boc)-Wang的制备
取0.55mmol/g Wang resin(市售品)7.27g(4mmol)置于固相反应柱，用100mlDCM溶胀20min；另取Fmoc-Lys(Boc)-OH(市售品)3.75g(8mmol)、HOBt1.08g(8mmol)和DMAP0.10g(0.8mmol)，溶于100mlDMF中，加入1.25ml(8mmol)DIC，2min后加入固相反应柱；室温搅拌5h，抽干；加入100ml乙酸酐∶吡啶＝1∶1(v∶v)溶液，室温搅拌3h。抽干，DMF洗涤3次，每次100ml，甲醇洗两次，每次100ml，抽干，得Fmoc-Lys(Boc)-Wang，检测替代度0.53mmol/g。
实施例5：Fmoc-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang的制备
取Fmoc-Lys(Boc)-Wang 4mmol置于固相反应柱，100ml DCM溶胀20min；加入20％哌啶/DMF100ml冲洗2次，搅拌20min，抽干；茚三酮显色阳性，去保护完成。DMF洗涤10次，每次100ml，抽干。另取Fmoc-D-iso-Gln(Trt)-OH(成都川抗派得生物有限公司提供)9.78g(16mmol)和HOBt 2.16g(16mmol)，溶于100ml DMF中，加入2.49ml(16mmol)DIC，2min后加入固相反应柱；室温搅拌4h，抽干；茚三酮显色阴性，偶联完成；DMF洗涤5次，每次100ml，抽干，得Fmoc-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang。
实施例6：Fmoc-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang的制备
取Fmoc-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang 4mmol置于固相反应柱，100mlDCM溶胀20min；加入20％哌啶/DMF(溶剂为DMF，哌啶体积浓度20％)100ml冲洗2次，搅拌20min，抽干；茚三酮显色阳性，去保护完成；DMF洗涤10次，每次100ml，抽干。另取Fmoc-Ala-OH(市售品)2.49g(8mmol)和HOBt 1.08g(8mmol)，溶于100ml DMF中，加入1.25ml(8mmol)DIC，2min后加入固相反应柱；室温搅拌4h，抽干；茚三酮显色阴性，偶联完成；DMF洗涤5次，每次100ml，抽干，得Fmoc-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang。
实施例7：RMTIII-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang的制备
取Fmoc-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang 4mmol置于固相反应柱，100mlDCM溶胀20min；加入20％哌啶/DMF(溶剂为DMF，哌啶体积浓度20％)100ml冲洗2次，搅拌20min，抽干；茚三酮显色阳性，去保护完成；DMF洗涤10次，每次100ml，抽干。另取RMTIII5.65g(12mmol)和HOBt1.62g(12mmol)，溶于100mlDMF中，加入1.87ml(12mmol)DIC，2min后加入固相反应柱；室温搅拌4h，抽干；茚三酮显色阴性，偶联完成；DMF洗涤5次，每次100ml，甲醇洗涤2次，每次100ml，抽干，得RMTIII-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang。
实施例8：TFA.MTP的制备
取RMTIII-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang 1g，加入K试剂(由三氟乙酸、三氟甲基磺酸、苯甲醚、苯甲硫醚、苯酚、乙二硫醇、水组成，体积比为60∶25∶5∶3∶2∶1∶5)10ml，室温搅拌4h；加入100ml乙醚，析出固体，收集的固体用乙醚洗涤；用甲醇∶乙醚＝5∶1(v∶v)重结晶得MTP.TFA(MTP的TFA盐)。
TLC检测是单点，Rf＝0.40；m/z：620。
实施例9：硬脂酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备
取硬脂酸11.38g(40mmol)和HOSu 5.52g(48mmol)溶于THF 100ml中，0℃滴加9.90g(48mmol)DCC的THF溶液20ml；滴加完毕0℃搅拌1h，升温至50℃搅拌12h；滤除产生的沉淀，40℃减压浓缩至干；用200ml氯仿溶解，5％柠檬酸溶液洗三次，去水相；水洗一次，去水相；7％碳酸氢钠溶液洗3次，去水相；水洗一次，去水相；饱和食盐水洗一次，去水相；最后用无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干，用100ml乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体。产率：80.7％；TLC单点：Rf＝0.83；m/z：381.5；mp：80～82℃。
实施例10：RMT粗品的制备
将1.18g(1.61mmol)TFA.MTP和0.62g(1.61mmol)硬脂酸N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于30mlDMF中，0℃加入0.57ml(3.22mmol)DIPEA，0℃搅拌1h，室温搅拌24h，产生凝胶状固体，收集固体，依次用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤，晾干，用DMF/乙醚＝1∶3溶液重结晶得RMT粗品。产率：76.6％；TLC检测是单点：Rf＝0.76；m/z：886；mp：177～182℃。
实施例11：分离纯化
Sephadex LH-206g溶胀后装1cm2×25cm柱，RMT粗品30mg用适量DMF溶解后上柱，收集洗脱液，冷冻干燥得RMT终产品，纯度95.5％。其它纯度不符合要求的洗脱液合并重新上柱。洗脱液A为水；洗脱液B为DMF。
洗脱梯度：
| 百分比 | 时间 |
| 100％B | 30min |
| 95％B | 60min |
| 90％B | 60min |
Claims (4)
1.一种罗莫肽的合成方法，所述方法包括如下步骤：
(1)液相合成全保护单糖中间体RMT III：N-乙酰保护胞壁酸；
(2)固相合成肽段Fmoc-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang；
(3)固相合成糖肽：Fmoc-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang在HOBt和DIC存在下与中间体RMT III反应，制得式(1)所示的RMTIII-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang，RMTIII-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang用K试剂进行切割，得到MTP的TFA盐，K试剂由三氟乙酸、三氟甲基磺酸、苯甲醚、苯甲硫醚、苯酚、乙二硫醇、水按体积比为60∶25∶5∶3∶2∶1∶5混合制成；
(4)液相连接脂肪长链：MTP的TFA盐与硬脂酸N-羟基琥珀酰亚胺酯在DIPEA作用下进行反应，制得RMT粗品；
(5)纯化：将RMT粗品用凝胶柱纯化，得到所述罗莫肽。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)如下：以N-乙酰-D-葡萄糖为原料，先在HCl存在下与苯甲醇反应，得到中间体RMT I；RMTI在氯化锌催化下与苯甲醛反应，得到中间体RMT II；中间体RMT II在NaH作用下与α-氯代丙酸反应生成中间体RMT III；
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)如下：Fmoc-Lys(Boc)-OH与Wang resin树脂反应制得Fmoc-Lys(Boc)-Wang，Fmoc-Lys(Boc)-Wang再与Fmoc-D-iso-Gln(Trt)-OH反应制得Fmoc-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang，Fmoc-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang与Fmoc-Ala-OH制得Fmoc-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang；
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中Fmoc-Ala-D-iso-Gln(Trt)-Lys(Boc)-Wang、HOBt、DIC、中间体RMT III的物质的量之比为1∶3∶3∶3。
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