CN102584945A - 一种醋酸加尼瑞克的制备方法 - Google Patents

一种醋酸加尼瑞克的制备方法 Download PDF

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陆永章
潘俊锋
马亚平
袁建成
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，公开了一种醋酸加尼瑞克的制备方法。包括以下步骤：1)Fmoc-D-Ala-OH和替代度为0.3～1.1mmol/g的氨基树脂反应合成Fmoc-D-Ala-氨基树脂；2)Fmoc-D-Ala-氨基树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，得到加尼瑞克多肽树脂；3)加尼瑞克多肽树脂进行乙酰化反应，然后裂解得到加尼瑞克粗肽，纯化、冻干得醋酸加尼瑞克。与现有技术相比，本发明所述制备方法操作简单、原料投入少、成本低、环境污染小、收率高，适合于醋酸加尼瑞克大规模产业化生产，并且制得的醋酸加尼瑞克纯度高、杂质含量低，具有可观的经济实用价值和广泛的应用前景。

Description

一种醋酸加尼瑞克的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种醋酸加尼瑞克的制备方法。
背景技术
醋酸加尼瑞克，英文名为Ganirelix Acetate，分子式为C84H121ClN18O17，分子量为1690.42294，是一种合成的十肽化合物，结构如下：
Figure BDA0000134766750000011
醋酸加尼瑞克与内源性促性腺素释放素(gonadotropin-releasinghormone，GnRH/LHRH)类似，是GnRH的拮抗剂，其可竞争性拮抗促性腺的GnRH受休，从而变异途径，引起快速、可逆性地抑制促性腺激素中促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)分泌，且醋酸加尼瑞克抑制垂体分泌LH比抑制分泌FSH更显著，从而降低性激素的产生。醋酸加尼瑞克能够通过抑制中周期GnRH对LH诱导波动，抑制排卵、卵母细胞成熟分裂和黄体化。对于患有卵巢过度刺激症的妇女，醋酸加尼瑞克能够预防LH波动及相关刺激，并提高植入和妊娠比率。用醋酸加尼瑞克治疗卵巢刺激病人，发现在核酸成熟、卵质形态学、卵膜弹性、受精及分裂率方面与LHRH拮抗剂-亮丙瑞林没有差别，并且具有足够质量适合转移的胚胎数量也是相同的。所以说醋酸加尼瑞克具有很高的药用价值和广阔的市场前景。
目前，现有的醋酸加尼瑞克的制备主要按照国际专利US 4801577、US5212288、US 5767082公开的一种BOC策略的固相合成方法。然而，该方法工艺落后、成本高、醋酸加尼瑞克收率低，且对环境污染大，不适合醋酸加尼瑞克的产业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种收率高的醋酸加尼瑞克的制备方法。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种醋酸加尼瑞克的制备方法，包括以下步骤：
1)Fmoc-D-Ala-OH和替代度为0.3～1.1mmol/g的氨基树脂反应合成Fmoc-D-Ala-氨基树脂；
2)Fmoc-D-Ala-氨基树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，得到加尼瑞克多肽树脂；
3)加尼瑞克多肽树脂进行乙酰化反应，然后裂解得到加尼瑞克粗肽，纯化、冻干得醋酸加尼瑞克。
本发明所述醋酸加尼瑞克的制备方法采用Fmoc/tBu合成策略，以合适替代度的氨基树脂为载体，逐个偶联Fmoc保护基团的氨基酸，乙酰化后，裂解多肽树脂脱除侧链保护基，纯化得到加尼瑞克醋酸盐醋酸加尼瑞克。
优选的，步骤1)所述氨基树脂为Rink Amide树脂、Rink Amide-MBHAResin树脂、Rink Amide-BHA Resin树脂、Rink Amide-AM Resin树脂、sieberResin树脂或Sieber-AM树脂。
进一步的，所述氨基树脂的替代度优选为0.5～1.0mmol/g。
本发明所述制备方法步骤2)通过多肽固相合成法采用从C端向N端逐一偶联的方式从Fmoc-D-Ala-氨基树脂N端逐个加入Fmoc保护基团的氨基酸合成加尼瑞克多肽树脂。其中，步骤2)所述逐一偶联方式所使用的偶联剂优选为二异丙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑、(苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐/1-羟基苯并三唑、(苯并三唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑、苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基苯并三唑或(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基-7-偶氮苯并三唑体系。在某一些具体实施方式中，所述偶联剂为二异丙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑体系。
本发明步骤2)所述逐一偶联的Fmoc保护基团的其他氨基酸分别为Fmoc-Pro-OH、Fmoc-homoArg(Et)2-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Arg(Et)2-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-3-(3-pyridyl)-D-alanine、Fmoc-4-Chloro-D-Phe-OH、Fmoc-D-2-Nal-OH。
在某些具体实施方式中，步骤2)所述逐一偶联的方式中每一个氨基酸的偶联方法具体包括以下步骤：
a、洗涤：DMF和DCM交替洗涤2到3次，溶剂的用量为3-5mL/g树脂；
b、脱保护：用20％的哌啶/DMF溶液室温处理2-3次，每次5-10min，脱去Fmoc-保护剂，茚三酮检测反应是否完全；
c、洗涤：DMF和DCM交替洗涤2到3次；
d、氨基酸偶联：DMF或DCM分别混合2-5当量的Fmoc-保护氨基酸，2-5当量偶联剂，冰水浴活化5-10min，加入反应柱中，与树脂混合搅拌2-4h，茚三酮检测反应是否完全。
优选的，本发明所述制备方法，步骤3)所述乙酰化反应具体为加尼瑞克多肽树脂脱除氨基的保护基团，加入二氯甲烷、醋酸酐与吡啶的混合溶液反应2～3h；其中所述二氯甲烷、醋酸酐与吡啶的混合溶液中二氯甲烷与醋酸酐和吡啶的体积比为10∶7∶6。
本发明所述制备方法步骤3)通过裂解剂裂解多肽树脂，脱除侧链保护基，得到加尼瑞克粗肽。其中，所述裂解的裂解剂为三氟乙酸与水的混合物，三氟乙酸、茴香硫醚、水、苯酚与1，2-乙二硫醇的混合物或三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚与1，2-乙二硫醇的混合物。
在某一些具体实施方式中，所述裂解的裂解剂为三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚与1，2-乙二硫醇的混合物。其中，所述三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚与1，2-乙二硫醇的混合物中三氟乙酸与茴香硫醚、茴香醚和1，2-乙二硫醇的体积比优选为88～92∶3～7∶1～4∶1～3。
进一步地，上述裂解剂中三氟乙酸与三异丙基硅烷和水的体积比为90∶5∶3∶2。
本发明所述制备方法步骤3)裂解得到的加尼瑞克粗肽进一步纯化得到醋酸加尼瑞克，所述纯化优选为反相高效液相色谱纯化。
反相高效液相色谱，英文名reversed phase high performance liquidchromatography，简称，RP-HPLC，是由非极性固定相和极性流动相所组成的液相色谱体系。它正好与由极性固定相和弱极性流动相所组成的液相色谱体系(正相色谱)相反。RP-HPLC是当今液相色谱的最主要的分离模式，几乎可用于所有能溶于极性或弱极性溶剂中的有机物的分离纯化。
进一步的，在某一具体实施方式中，所述反相高效液相色谱纯化的色谱条件为：色谱柱15×25cm反相C18色谱柱，0.1％醋酸溶液(A)-乙腈(B)为流动相，在乙腈体积比10％～50％范围内线性梯度洗脱20min，流速为500mL/min，检测波长为230nm；样品以50mg/mL0.1％醋酸溶液溶解，体积300mL。
本发明所述制备方法步骤2)所述逐一偶联的Fmoc保护基团的氨基酸可以通过商品销售渠道购买，也可利用已商品化的原料按照本领域技术人员已知的方法制备得到。
其中，本发明所述Fmoc保护基团的氨基酸中的Fmoc-D-homoArg(Et)2-OH氨基酸优选为由Fmoc-Lys-OH·HCl为起始原料合成。
进一步，在某一具体实施方式中，所述Fmoc-D-homoArg(Et)2-OH氨基酸的合成方法为取Fmoc-Lys-OH·HCl用NaOH水溶液溶解，冰浴下滴加乙氨基乙亚氨基甲磺酸水溶液，期间通过补加NaOH水溶液维持反应体系pH值在9～10之间；乙氨基乙亚氨基甲磺酸水溶液滴加完毕之后反应液恢复室温继续搅拌4h，反应液过滤，收集滤液，用乙酸乙酯洗涤，调节水相pH值至6.5，乙酸乙酯洗涤，旋干，无水乙醇提取有机物，乙醚结晶即得。
与现有技术相比，本发明所述制备方法操作简单、原料投入少、成本低、环境污染小、醋酸加尼瑞克收率高，适合于醋酸加尼瑞克大规模产业化生产，并且制得的醋酸加尼瑞克纯度高、杂质含量低，具有可观的经济实用价值和广泛的应用前景。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种醋酸加尼瑞克的制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
说明书和权利要求书中所使用的缩写的含义列于下表中：
 Fmoc   N-芴甲氧羰基
 HBTU   苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
 HATU   (7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
 TBTU   (苯并三唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟硼酸盐
 PyBOP   (苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐
 DIC   二异丙基碳二亚胺
 HOBt   1-羟基苯并三唑
 HOAt   1-羟基-7-偶氮苯并三唑
 DIPEA   二异丙基乙胺
 TMP   2，4，6-三甲基吡啶
 DMAP   4-二甲氨基吡啶
 tBu   叔丁基
 DMF   N，N-二甲基甲酰胺
 DCM   二氯甲烷
 DBLK   六氢吡啶/DMF溶液
实施例1：Fmoc-D-Ala-Rink Amide Resin制备
将替代度0.5mmol/g的Fmoc-Rink amide树脂(10mmol)装入固相反应柱，DCM洗涤两遍，DMF洗三遍，使树脂充分溶胀。加入200mL20％DBLK(20％Piperidine in DMF，V/V，下同)脱保护5min，再次加入200mL20％DBLK脱保护7min，DMF洗涤三次，DCM洗涤两次。用60mLDMF溶解Fmoc-D-Ala-OH(6.22g，20mmol)和HOBt(2.70g，20mmol)，冰浴5分钟，加入DIC(3.1mL，20mmol)预活化2～5min，将活化好的溶液加入固相反应柱，搅拌反应2h，茚三酮检测呈阴性。抽干，DMF洗3次，DCM洗3次，MeOH收缩三次，时间分别为5min，5min和10min，干燥后得到Fmoc-D-Ala-Rink amide树脂，经检测替代度为0.335mmol/g。
实施例2：Fmoc-D-Ala-Rink Amide Resin制备
将替代度1.00mmol/g的Fmoc-Rink amide树脂(10mmol)装入固相反应柱，DCM洗涤两遍，DMF洗两遍，使树脂充分溶胀。加入200mL20％DBLK(20％Piperidine in DMF，V/V，下同)脱保护5min，再次加入200mL20％DBLK脱保护7min，DMF洗涤5次。用60mLDMF溶解Fmoc-D-Ala-OH(6.22g，20mmol)和HOBt(2.70g，20mmol)，冰浴5分钟，加入DIC(3.1mL，20mmol)预活化2～5min，将活化好的溶液加入固相反应柱，搅拌反应2h，茚三酮检测呈阴性。抽干，DMF洗3次，DCM洗3次，抽干。100mLAc2O、3mLNMM封闭过夜。MeOH收缩三次，时间分别为5min，5min和10min，干燥后得到Fmoc-D-Ala-Rink amide树脂，经检测替代度为0.698mmol/g。
实施例3：Fmoc-Pro-D-Ala-Rink Amide Resin制备
将实施例1制备的替代度为0.335mmol/g Fmoc-D-Ala-Rink amide树脂(10mmol)装入固相反应柱，DMF洗2次使树脂充分溶胀，100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
用60mLDMF溶解Fmoc-D-Pro-OH(11.1g，30mmol)和HOBt(4.05g，30mmol)，冰浴5分钟，加入DIC(4.7mL，30mmol)预活化2～5min，将活化好的溶液加入固相反应柱，搅拌反应2h，茚三酮检测呈阴性。抽干，DMF洗3次。
实施例4：Fmoc-homoArg(Et)2-Pro-D-Ala-Rink Amide Resin制备
在实施例3树脂中加入100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
用60mLDMF溶解Fmoc-homoArg(Et)2-OH(26.2g，30mmol)和HOBt(4.05g，30mmol)，冰浴5分钟，加入DIC(4.7mL，30mmol)预活化2～5min，将活化好的溶液加入固相反应柱，搅拌反应2h，茚三酮检测呈阴性。抽干，DMF洗3次。
实施例5：Fmoc-Leu-homoArg(Et)2-Pro-D-Ala-Rink Amide Resin制备
在实施例4树脂中加入100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
用60mLDMF溶解Fmoc-Leu-OH(10.6g，30mmol)和HOBt(4.05g，30mmol)，冰浴5分钟，加入DIC(4.7mL，30mmol)预活化2～5min，将活化好的溶液加入固相反应柱，搅拌反应2h，茚三酮检测呈阴性。抽干，DMF洗3次。
实施例6：Fmoc-homoArg(Et)2-Leu-homoArg(Et)2-Pro-D-Ala-Rink AmideResin制备
在实施例5树脂中加入100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
用60mLDMF溶解Fmoc-homoArg(Et)2-OH(26.2g，30mmol)和HOBt(4.05g，30mmol)，冰浴5分钟，加入DIC(4.7mL，30mmol)预活化2～5min，将活化好的溶液加入固相反应柱，搅拌反应2h，茚三酮检测呈阴性。抽干，DMF洗3次。
实施例7：Fmoc-Tyr(tBu)-homoArg(Et)2-Leu-homoArg(Et)2-Pro-D-Ala-RinkAmide Resin制备
在实施例6树脂中加入100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
用60mLDMF溶解Fmoc-Tyr(tBu)-OH(13.8g，30mmol)和HOBt(4.05g，30mmol)，冰浴5分钟，加入DIC(4.7mL，30mmol)预活化2～5min，将活化好的溶液加入固相反应柱，搅拌反应2h，茚三酮检测呈阴性。抽干，DMF洗3次。
实施例8：Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-homoArg(Et)2-Leu-homoArg(Et)2-Pro-D-Ala-Rink Amide Resin制备
在实施例7树脂中加入100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
用60mLDMF溶解Fmoc-Ser(tBu)-OH(11.5g，30mmol)和HOBt(4.05g，30mmol)，冰浴5分钟，加入DIC(4.7mL，30mmol)预活化2～5min，将活化好的溶液加入固相反应柱，搅拌反应2h，茚三酮检测呈阴性。抽干，DMF洗3次。
实施例9：Fmoc-3-(3-pyridyl)-D-alanine-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-homoArg(Et)2-Leu-homoArg(Et)2-Pro-D-Ala-Rink Amide Resin制备
在实施例8树脂中加入100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
用60mLDMF溶解Fmoc-3-(3-pyridyl)-D-alanine(11.6g，30mmol)和HOBt(4.05g，30mmol)，冰浴5分钟，加入DIC(4.7mL，30mmol)预活化2～5min，将活化好的溶液加入固相反应柱，搅拌反应2h，茚三酮检测呈阴性。抽干，DMF洗3次。
实施例10：Fmoc-4-Chloro-D-Phe-3-(3-pyridyl)-D-alanine-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-homoArg(Et)2-Leu-homoArg(Et)2-Pro-D-Ala-Rink Amide Resin制备
在实施例9树脂中加入100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
用60mLDMF溶解Fmoc-4-Chloro-D-Phe-OH(12.7g，30mmol)和HOBt(4.05g，30mmol)，冰浴5分钟，加入DIC(4.7mL，30mmol)预活化2～5min，将活化好的溶液加入固相反应柱，搅拌反应2h，茚三酮检测呈阴性。抽干，DMF洗3次。
实施例11：线性加尼瑞克-Rink Amide Resin制备
在实施例10树脂中加入100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
用60mLDMF溶解Fmoc-D-2-Nal-OH(13.1g，30mmol)和HOBt(4.05g，30mmol)，冰浴5分钟，加入DIC(4.7mL，30mmol)预活化2～5min，将活化好的溶液加入固相反应柱，搅拌反应2h，茚三酮检测呈阴性。抽干，DMF洗3次得到线性加尼瑞克-Rink Amide Resin。
实施例12：线性加尼瑞克-Rink Amide Resin制备
将实施例2制备的替代度为0.698mmol/g Fmoc-D-Ala-Rink amide树脂(10mmol)装入固相反应柱，DMF洗2次使树脂充分溶胀，100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
用60mLDMF溶解Fmoc-D-Pro-OH(11.1g，30mmol)和TBTU(9.63g，30mmol)、HOBT(4.05g，30mmol)，全部混合后加入DMF(60mL)、DCM(60mL)搅拌溶解完全。然后加入DIPEA(4.96mL，30mmol)，室温下搅拌10min。将反应液转移至反应柱中，鼓氮气反应2h。抽干反应液，重复去保护、偶联操作，依次逐步偶联合成线性加尼瑞克-Rink Amide Resin。
实施例13、线性加尼瑞克-Rink Amide Resin制备
将实施例2制备的替代度为0.698mmol/g Fmoc-D-Ala-Rink amide树脂(10mmol)装入固相反应柱，DMF洗2次使树脂充分溶胀，100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
用60mLDMF溶解Fmoc-D-Pro-OH(11.1g，30mmol)、PyBOP(15.6g，30mmol)、HOBT(4.05g，30mmol)，全部混合后加入DMF(60mL)、DCM(60mL)搅拌溶解完全。然后加入DIPEA(4.96mL，30mmol)，室温下搅拌20min。将反应液转移至反应柱中，鼓氮气反应2h。抽干反应液，重复去保护、偶联操作，依次逐步偶联合成线性加尼瑞克-Rink Amide Resin。
实施例14：线性加尼瑞克-Rink Amide Resin乙酰化的制备
在实施例11树脂中加入100mL20％DBLK脱保护两次，时间分别为5min和7min，DMF洗涤6次。
树脂抽干后分别加入100mL二氯甲烷，70mL醋酸酐，60mL吡啶，室温搅拌2h。DMF洗3次，MeOH收缩三次，时间分别为5min，5min和10min、干燥后得到Ac-D-2-Nal-4-Chloro-D-Phe-3-(3-pyridyl)-D-alanine-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-homoArg(Et)2-Leu-homoArg(Et)2-Pro-D-Ala-Rink Amide Resin。
实施例15：加尼瑞克-Rink Amide Resin裂解制备
将实施例14中的肽树脂干燥，加入300mL冷冻的TFA∶Thioanisole∶Anisole∶1，2-Ethanedithiol(90∶5∶3∶2)，冰水浴搅拌2-3h。反应混合物过滤，得到溶液加入乙醚中沉降，离心分离得到白色固体，真空干燥得到16.0g类白色粉末，HPLC纯度：80.2％，收率：101％。
实施例16：加尼瑞克高效液相纯化制备
将15.0g粗品溶解于乙腈-水混合物中，过滤得到黄色澄清溶液。滤液经过Sepax GP-C18柱纯化，色谱条件为：色谱柱15×25cm反相C18色谱柱，0.1％醋酸溶液(A)-乙腈(B)为流动相，在乙腈体积比10％～50％范围内线性梯度洗脱20min，流速为500mL/min，检测波长为230nm；样品以50mg/mL0.1％醋酸溶液溶解，体积300mL。
高效液相色谱仪跟踪，收集需要物质峰流出液，浓缩，冻干，得到10.8g白色固体，HPLC纯度为99.5％，纯化收率：85.0％。
实施例17：Fmoc-D-HomoArg(Et)2-OH合成
称取Fmoc-Lys-OH·HCl类白色粉末8g，投入500mL三口圆底烧瓶，剧烈搅拌下加入8％NaOH水溶液直至固体溶解。称取乙氨基乙亚氨基甲磺酸4g，溶解于20mL水中。冰浴下将乙氨基乙亚氨基甲磺酸水溶液缓慢滴加至Fmoc-D-Lys-OH/NaOH水溶液，期间通过补加8％NaOH水溶液维持反应体系pH值在9-10之间。
乙氨基乙亚氨基甲磺酸水溶液滴加完毕之后反应液恢复室温继续搅拌4小时，反应液过滤，滤液乙酸乙酯洗涤3次。通过加入2M盐酸调节水相pH值至6.5，乙酸乙酯洗涤3次，水相旋干。无水乙醇提取残余物中的有机物，乙醚结晶得到Fmoc-D-HomoArg(Et)2-OH白色固体5.7g。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)Fmoc-D-Ala-OH和替代度为0.3～1.1mmol/g的氨基树脂反应合成Fmoc-D-Ala-氨基树脂；
2)Fmoc-D-Ala-氨基树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，得到加尼瑞克多肽树脂；
3)加尼瑞克多肽树脂进行乙酰化反应，然后裂解得到加尼瑞克粗肽，纯化、冻干得醋酸加尼瑞克。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1)所述氨基树脂为Rink Amide树脂、Rink Amide-MBHA Resin树脂、Rink Amide-BHA Resin树脂、Rink Amide-AM Resin树脂、sieber Resin树脂或Sieber-AM树脂。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2)所述逐一偶联方式的偶联剂为二异丙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑、(苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐/1-羟基苯并三唑、(苯并三唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑、苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基苯并三唑或(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基-7-偶氮苯并三唑体系。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2)所述Fmoc保护基团的其他氨基酸分别为Fmoc-Pro-OH、Fmoc-homoArg(Et)2-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Arg(Et)2-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-3-(3-pyridyl)-D-alanine、Fmoc-4-Chloro-D-Phe-OH、Fmoc-D-2-Nal-OH。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3)所述乙酰化反应具体为加尼瑞克多肽树脂脱除氨基的保护基团，加入二氯甲烷、醋酸酐与吡啶的混合溶液反应2～3h；其中所述二氯甲烷、醋酸酐与吡啶的混合溶液中二氯甲烷与醋酸酐和吡啶的体积比为10∶7∶6。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3)所述裂解的裂解剂为三氟乙酸与水的混合物，三氟乙酸、茴香硫醚、水、苯酚与1，2-乙二硫醇的混合物或三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚与1，2-乙二硫醇的混合物。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚与1，2-乙二硫醇的混合物中，所述三氟乙酸与茴香硫醚、茴香醚和1，2-乙二硫醇的体积比为88～92∶3～7∶1～4∶1～3。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3)所述纯化为反相高效液相色谱纯化。
9.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤2)所述Fmoc-D-homoArg(Et)2-OH氨基酸，其由Fmoc-Lys-OH·HCl为起始原料合成。
10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述Fmoc-D-homoArg(Et)2-OH氨基酸的合成方法为取Fmoc-Lys-OH·HCl用NaOH水溶液溶解，冰浴下滴加乙氨基乙亚氨基甲磺酸水溶液，期间通过补加NaOH水溶液维持反应体系pH值在9～10之间；乙氨基乙亚氨基甲磺酸水溶液滴加完毕之后反应液恢复室温继续搅拌4h，反应液过滤，收集滤液，用乙酸乙酯洗涤，调节水相pH值至6.5，乙酸乙酯洗涤，旋干，无水乙醇提取有机物，乙醚结晶即得。
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