CN105622727A - 一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法 - Google Patents

一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及亮丙瑞林的合成，尤其是涉及与一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法。主要解决现有亮丙瑞林合成中存在色氨酸丝氨酸片段会有二级构像变化，影响分子活性导致HPLC色谱纯化产品收率较低的技术问题。本发明合成由以下步骤组成：1）由Fmoc-Pro-OH与取代度为0.4~0.6mmol的2-氯三苯甲基氯树脂反应生成Fmoc-Pro-树脂；2）依次偶联氨基酸形成固相多肽；3）切割，得到全保护多肽序列；4）全保护多肽与乙胺液相缩合，多肽羧基端封闭；脱侧链保护得到亮丙瑞林粗肽；5）采用高效逆流色谱萃取，之后冻干得亮丙瑞林纯肽。

Description

一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其是涉及与一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的工艺。
背景技术
亮丙瑞林，英文名：Leuprorelin，CAS：53714-56-0，分子式：C59H84N16O12，分子量：1209.42。
结构式如下：
亮丙瑞林属于GnRH类似物。作用同布舍瑞林。重复给予大剂量的促黄体生成释放激素（LH-RH）或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成（慢性作用）。醋酸亮丙瑞林的促黄体生成激素（LH）释放活性约为LH-RH的100倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH衍生物，由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。
此外，醋酸亮丙瑞林又是一种缓释制剂，它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生高度有利的垂体-性腺系统的抑制作用。
对子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌患者，每4周1次皮下注射醋酸亮丙瑞林，使血清中雌二醇下降到接近绝经期的水平。因此本品有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月经停止。
对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林，每4周1次，使血清睾丸酮浓度降至去势水平之下，表明本品有药理学的去势作用。
对患有中枢性性早熟的男孩和女孩每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明对第二性征有进行性抑制作用。
亮丙瑞林是1974年由日本武田化工的FujinoMasaniko等人首先发现促黄体激素释放激素的九肽酰胺类似物具有很好的活性，并且发明合成工艺。其先后在日本、德国、美国等国家申请专利，专利号分别为JP19740027442、DE2446005、US4008209等。随后，又有一些研究机构和个人发表了一些合成工艺，专利号为EP1088555、EP1777232、US5480868、CN1865280、申请号为CN200910104993.6等。
其中CN200910104993.6专利申请时间较近，技术较为领先，但固相合成中色氨酸丝氨酸片段会有二级构像变化，影响分子活性；利用HPLC色谱纯化产品损失较大，收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率、低成本、反应条件温和、环境污染小、有利于实现产业化的亮丙瑞林合成方法，主要解决现有亮丙瑞林合成中存在色氨酸丝氨酸片段会有二级构像变化，影响分子活性导致HPLC色谱纯化产品收率较低的技术问题。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案；
一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法，包括以下步骤：
1）由Fmoc-Pro-OH与取代度为0.4~0.6mmol的2-氯三苯甲
基氯树脂反应生成Fmoc-Pro-树脂;
2）加入偶联剂，依次偶联Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH、
Fmoc-His(Trt)-OH、H-Pyr-OH，形成固相多肽；
3）加入切割试剂切割固相多肽，得到全保护多肽序列；
4）全保护多肽与乙胺液相缩合，多肽羧基端封闭；脱侧链保护得到亮丙瑞林粗肽；
5）采用高效逆流色谱萃取，之后冻干得亮丙瑞林纯肽。
所述的偶联试剂为HBTU/HOBt/DIEA、DIC/HOBt、DIC/HOAt、PyBOP/HOBt、TBTU/HOBt、HBTU/HOBt或HATU/HOAt中的一种。
所述的切割全保护多肽的切割试剂为0.8~2%体积百分含量的TFA/DCM溶液；
步骤4具体为：将全保护多肽溶于DCM中，加1.5~3当量N-甲基吗啉，冰浴，温度维持在0~5℃，滴加1.1~1.6倍量(以全保护多肽物质量为基准)的氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯，反应10~30分钟；另取全保护多肽物质量1.3~8倍量的乙胺盐酸盐，加入等物质量(以全保护多肽物质的量为基准)N-甲基吗啉中和，中和后滴入多肽混合酸酐，剧烈搅拌，冰浴维持反应温度0~5℃，反应30分钟~3小时；低温旋干DCM溶剂，乙酸乙酯萃取，1N盐酸洗涤2次，饱和盐水洗涤两次；干燥，蒸干乙酸乙酯得全保护多肽；全保护多肽用三氟乙酸切割液切割侧链；低温蒸馏三氟乙酸，1N氢氧化钠中和至pH=7~8，正丁醇提取得到亮丙瑞林粗肽。
切割侧链保护基三氟乙酸切割液配比为：三氟乙酸：水为（95:5V/V）；或三氟乙酸：水：苯甲硫醚：苯酚为（90:5:2.5:2.5V/V）。
其所述的高效逆流色谱萃取得条件是：甲醇：正丁醇：水：乙酸=（1~5）:（3~7）:（3~7）:（1~3）V/V；温度0~5℃，转速400~550转/分，流量20~50毫升/分；根据HPLC-MS判定目标出峰位置，优化溶剂比例，确定目标出峰时间，收集目的产品，冻干，得醋酸亮丙瑞林。
与已有技术相比，本发明有如下优点和有益效果：
Fmoc-Trp(Boc)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH替代Fmoc-Trp(Boc)-OH、
Fmoc-Ser(tBu)-OH，固相合成收率更高，反应更稳定；液相合成采用混合酸酐法反应，反应效率高，副反应更少；由高速逆流萃取代替高压液相色谱，纯化更容易更稳定，损耗更少。更利于工业化规模化。
附图说明
图1为本发明合成方法流程图。
图2为本发明产品色谱图。
图3为本发明产品质谱图。
具体实施方式
下面给出实施例以对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明内容对本发明作出的一些分本质的改进和调整，仍属本发明保护范围；
说明书和权利要求书中所使用的缩写含义列于下表中：
Fmoc 9-芴甲氧羰基
HBTU O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HATU O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧）-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
TBTU O-(苯并三唑-1氧）-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
PyBOP (苯并三唑-1氧）三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐
DIC 二异丙基碳二亚胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HOAt 1-羟基-7-偶氮苯并三唑
DIPEA 二异丙基乙胺
TMP 2,4,6-三甲基吡啶
tBu 叔丁基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
DBLK 六氢吡啶/DMF溶液
Trt 三苯甲基
PhSiH3 苯硅烷
Phenol 苯酚
EDT 乙二硫醇
water 水
thioanisole 苯甲硫醚
HOSu N-羟基琥珀酰亚胺
DCC 二环己基碳二亚胺
DCU 二环己基脲
CTC树脂 2-氯三苯甲基氯树脂
保护氨基酸皆为无锡亚肽生物科技有限公司自产产品；
Fmoc-D-Leu-OH N-9-芴甲氧羰基-D-亮氨酸
Fmoc-Leu-OH N-9-芴甲氧羰基-L-亮氨酸
Fmoc-Pro-OH N-9-芴甲氧羰基-L-脯氨酸
Fmoc-Tyr(tBu)-OH N-9-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸
Fmoc-Trp(Boc)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH 色氨酸丝氨酸假二肽（CAS：908601-15-0）
Fmoc-His(Trt)-OH， N-9-芴甲氧羰基-N’-三苯甲基-L-组氨酸
H-Pyr-OH L-焦谷氨酸
实施例1：参照图1，Fmoc-Pro-树脂合成：
将取代度0.4mmol的2-CTC树脂1000g置于反应器,以DCM洗涤2～3次,滤干;将1.2mol的Fmoc-Pro-OH与2molDIEA溶于DMF,搅拌振荡10min,加进反应器,与反应器中树脂混合,振荡2h;结束后,再加入无水甲醇,继续振荡30min;反应结束后,滤去反应液,依次以DCM,DMF与无水甲醇交替洗涤树脂2～3次;得到产物即Fmoc-Pro-树脂。
实施例2：参照图1，Fmoc-Pro-树脂合成：
将取代度0.5mmol的2-CTC树脂1000g置于反应器,以DCM洗涤2～3次,滤干;将1.5mol的Fmoc-Pro-OH与2.5molDIEA溶于DMF,搅拌振荡10min,加进反应器,与反应器中树脂混合,振荡2h;结束后,再加入无水甲醇,继续振荡30min;反应结束后,滤去反应液,依次以DCM,DMF与无水甲醇交替洗涤树脂2～3次;得到产物即Fmoc-Pro-树脂。
实施例3：参照图1，肽链的增长
将Fmoc-Pro-树脂脱Fmoc保护基2次,每次用500mL20%(V/V)哌啶/DMF,时间依次为5,15min，最后用DCM,DMF与无水甲醇交替洗涤树脂2～3次，再以HBTU/HOBt/DIEA为缩合试剂,按照亮丙瑞林中氨基酸从羧基端到氨基端的顺序,重复缩合和脱保护两步反应,在室温下依次组装Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-D-Leu-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，H-Pyr-OH氨基酸过量倍数为1.5倍。缩合过程中采用四氯对苯醌定性显色(chloranil法)检测反应进度和Fmoc吸光法定量检测缩合效率。
实施例4：参照图1，肽链的增长
将Fmoc-Pro-树脂脱Fmoc保护基2次,每次用500mL20%(V/V)哌啶/DMF,时间依次为5,15min，最后用DCM,DMF与无水甲醇交替洗涤树脂2～3次，再以HBTU/HOBt/DIEA为偶联试剂,按照亮丙瑞林中氨基酸从羧基端到氨基端的顺序,重复缩合和脱保护两步反应,在室温下依次组装Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-D-Leu-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，H-Pyr-OH氨基酸过量倍数为2倍。缩合过程中采用四氯对苯醌定性显色(chloranil法)检测反应进度和Fmoc吸光法定量检测缩合效率。
实施例5，DIC/HOBt为偶联试剂，其余同实施例3。
实施例6，PyBOP/HOBt为偶联试剂，其余同实施例3。
实施例7，TBTU/HOBt为偶联试剂，其余同实施例3。
实施例8，HATU/HOAt为偶联试剂，其余同实施例3。
实施例9：参照图1，切割全保护多肽：
冰浴条件下，用1%TFA/DCM(V/V)将肽链从树脂切割树脂，DCM洗涤树脂，收集待用。
实施例10，参照图1，切割全保护多肽：
冰浴条件下，用1.3%TFA/DCM(V/V)将肽链从树脂切割树脂，DCM洗涤树脂，收集待用。
实施例11，参照图1，切割全保护多肽：
冰浴条件下，用2%TFA/DCM(V/V)将肽链从树脂切割树脂，DCM洗涤树脂，收集待用。
实施例12：参照图1，全保护多肽的液相乙胺化；
全保护多肽与乙胺耦合的液相合成步骤为将全保护多肽溶于DCM中，加1.5当量N-甲基吗啉，冰浴，温度维持在0~5℃，滴加1.1倍量(以全保护多肽物质量为基准)的氯甲酸乙酯，反应10分钟；另取全保护多肽物质量1.3倍量的乙胺盐酸盐，加入等物质量(以全保护多肽物质量为基准)N-甲基吗啉中和，中和后滴入多肽混合酸酐，剧烈搅拌，冰浴维持反应温度0~5℃，反应30分钟；低温旋干DCM溶剂，乙酸乙酯萃取，1N盐酸洗涤2次，饱和盐水洗涤两次；干燥，蒸干乙酸乙酯得全保护多肽；全保护多肽用三氟乙酸切割液切割侧链；低温蒸馏三氟乙酸，切割侧链保护基三氟乙酸切割液配比为三氟乙酸：水为（95:5V/V），1N氢氧化钠中和至pH=7~8，正丁醇提取得到亮丙瑞林粗肽，纯度85.1%，收率92%。
实施例13：参照图1，全保护多肽的液相乙胺化；
全保护多肽与乙胺耦合的液相合成步骤为将全保护多肽溶于DCM中，加3当量N-甲基吗啉，冰浴，温度维持在0~5℃，滴加1.3倍量(以全保护多肽物质量为基准)的氯甲酸异丙酯，反应20分钟；另取全保护多肽物质量4倍量的乙胺盐酸盐，加入等物质量(以全保护多肽物质量为基准)N-甲基吗啉中和，中和后滴入多肽混合酸酐，剧烈搅拌，冰浴维持反应温度0~5℃，反应2小时；低温旋干DCM溶剂，乙酸乙酯萃取，1N盐酸洗涤2次，饱和盐水洗涤两次；干燥，蒸干乙酸乙酯得全保护多肽；全保护多肽用三氟乙酸切割液切割侧链；低温蒸馏三氟乙酸，切割侧链保护基三氟乙酸切割液配比三氟乙酸：水：苯甲硫醚：苯酚为（90:5:2.5:2.5V/V），1N氢氧化钠中和至pH=7~8，正丁醇提取得到亮丙瑞林粗肽，纯度88.1%，收率93.1%。
实施例14，参照图1，全保护多肽的液相乙胺化；
全保护多肽与乙胺耦合的液相合成步骤为将全保护多肽溶于DCM中，加2.2当量N-甲基吗啉，冰浴，温度维持在0~5℃，滴加1.6倍量(以全保护多肽物质量为基准)的氯甲酸乙酯，反应30分钟；另取全保护多肽物质量8倍量的乙胺盐酸盐，加入等物质量(以全保护多肽物质量为基准)N-甲基吗啉中和，中和后滴入多肽混合酸酐，剧烈搅拌，冰浴维持反应温度0~5℃，反应3小时；低温旋干DCM溶剂，乙酸乙酯萃取，1N盐酸洗涤2次，饱和盐水洗涤两次；干燥，蒸干乙酸乙酯得全保护多肽；全保护多肽用三氟乙酸切割液切割侧链；低温蒸馏三氟乙酸，切割侧链保护基三氟乙酸切割液配比三氟乙酸：水：苯甲硫醚：苯酚为（90:5:2.5:2.5V/V），1N氢氧化钠中和至pH=7~8，正丁醇提取得到亮丙瑞林粗肽，纯度88.5%，收率94%。
实施例15：纯化
其所述的高效逆流色谱萃取得条件是甲醇：正丁醇：水：乙酸=1:3:3:1（V/V）；温度0~5℃，转速400转/分，流量20毫升/分；根据HPLC-MS判定目标出峰位置，优化溶剂比例，确定目标出峰时间，收集目的产品，冻干，得醋酸亮丙瑞林，纯度99.3%，收率71.2%；见图2、3。
实施例16：纯化
高效逆流色谱萃取得条件是甲醇：正丁醇：水：乙酸=5:7:7:3（V/V）；温度0~5℃，转速550转/分，流量50毫升/分；根据HPLC-MS判定目标出峰位置，优化溶剂比例，确定目标出峰时间，收集目的产品，冻干，得醋酸亮丙瑞林，纯度99.1%，收率70.1%；见图2、3。
实施例17，高效逆流色谱萃取得条件是甲醇：正丁醇：水：乙酸=2:5:5:2（V/V）；温度0~5℃，转速550转/分，流量50毫升/分；根据HPLC-MS判定目标出峰位置，优化溶剂比例，确定目标出峰时间，收集目的产品，冻干，得醋酸亮丙瑞林，纯度99.2%，收率70.6%；见图2、3。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法，其特征是包括以下步骤：
1）由Fmoc-Pro-OH与取代度为0.4~0.6mmol的2-氯三苯甲基氯树脂反应生成Fmoc-Pro-树脂;
2）加入偶联剂，依次偶联Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、H-Pyr-OH，形成固相多肽；
3）加入切割试剂切割固相多肽，得到全保护多肽序列；
4）全保护多肽与乙胺液相缩合，多肽羧基端封闭；脱侧链保护得到亮丙瑞林粗肽；
5）采用高效逆流色谱萃取，之后冻干得亮丙瑞林纯肽。
2.根据权利要求1所述的一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法，其特征是所述的偶联试剂为：HBTU/HOBt/DIEA、DIC/HOBt、DIC/HOAt、PyBOP/HOBt、TBTU/HOBt、HBTU/HOBt或HATU/HOAt中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法，其特征是所述的切割试剂为0.8~2%体积百分含量的TFA/DCM溶液。
4.根据权利要求1所述的一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法，其特征是步骤4具体为：将全保护多肽溶于DCM中，加1.5~3当量N-甲基吗啉，冰浴，温度维持在0~5℃，滴加1.1~1.6倍量的氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯，反应10~30分钟；另取全保护多肽1.3~8倍量的乙胺盐酸盐，加入等物质量N-甲基吗啉中和，中和后滴入多肽混合酸酐，剧烈搅拌，冰浴维持反应温度0~5℃，反应30分钟~3小时；低温旋干DCM溶剂，乙酸乙酯萃取，1N盐酸洗涤2次，饱和盐水洗涤两次；干燥，蒸干乙酸乙酯得全保护多肽；全保护多肽用三氟乙酸切割液切割侧链；低温蒸馏三氟乙酸，1N氢氧化钠中和至pH=7~8，正丁醇提取得到亮丙瑞林粗肽。
5.根据权利要求4所述的一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法，其特征是所述的三氟乙酸切割液其体积比为：三氟乙酸:水=95:5；或三氟乙酸:水:苯甲硫醚:苯酚为=90:5:2.5:2.5。
6.根据权利要求1所述的一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法，其特征是所述的高效逆流色谱萃取得条件是甲醇:正丁醇:水:乙酸体积比=（1~5）:（3~7）:（3~7）:（1~3）；温度为0~5℃，转速为400~550转/分，流量为20~50毫升/分。
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