CN108047229A - 苯并二氮杂*类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)所示化合物及其制备方法和应用。所述化合物可用于制备杀菌剂。

Description

苯并二氮杂*类化合物
技术领域
本发明涉及一种苯并二氮杂类化合物及其制备方法，及式(I)所示化合物作为抗细菌感染药物的应用。
背景技术
苯并二氮杂草类药物在临床上广泛用于抗焦虑、镇静和催眠。作为第一个水溶性苯并二氮杂草类衍生物，咪达唑仑已经广泛用于临床镇静、催眠、镇痛、抗癫痫、抗焦虑和全身麻醉。当咪达唑仑作为麻醉药输入人体后，可被细胞色素P450同工酶氧化为α-羟基咪达唑仑。该氧化物仍具有药理活性，因而麻醉作用时间长，苏醒慢。因此研发麻醉诱导时间快、维持时间短的新型苯并二氮杂草类水溶性衍生物一直为药物化学家所重视。
式(II)化合物的化学名为3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮杂卓-4-基]丙酸甲酯，
其中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基。
专利EP1183243中报道该类化合物是短效中枢神经系统(CNS，Central NervousSystem)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。可用于以下临床治疗方案中的静脉给药:如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。该化合物代谢迅速，不依赖于细胞P450酶代谢，可通过多种器官代谢，且其代谢产物活性很低，减少了药物之间的相互作用，同时也为代谢器官功能受损患者的使用提供了可能。
但是，式(II)所示化合物极不稳定，在强制降解的影响因素试验中，很容易产生降解杂质，这些降解杂质有的含量很少，需要长时间的分离富集进行结构鉴定，至今为止，尚未见到有关这些降解杂质的分离、结构确认及其用途研究的相关报道。
发明内容
我们在对式(II)进行稳定性研究时，发现该化合物很不稳定，可产生较多的降解杂质。因此，将式(II)所示化合物与苯磺酸或对甲苯磺酸成盐以增加其稳定性，发现其苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐比其碱基的稳定性大大增强，但在强制降解的稳定性研究中仍会产生降解杂质，但这些杂质在此之前均未发现有文献报道过。我们花费一年多的时间，通过制备型液相将这些杂质进行了分离，并进行了结构确认，发现其中有一个降解杂质的结构式如式(I)所示结构：
其中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基。
随后，我们对该杂质的结构进行了合成研究。
因此，本发明的目的在于提供一种式(II)所示化合物的降解杂质，该杂质具有式(I)所示结构。
本发明的另一目的在于提供一种制备式(I)所示结构的合成方法，其特征在于式(II)所示化合物在强碱催化下得到。
进一步，所述的反应是在非质子性溶剂中发生的。
进一步，所述的非质子溶剂选自四氢呋喃、乙腈、DMF、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷。
进一步，所述的强碱为N，N-二异丙基乙胺、DBU、DBN、TBD、MTBD、Proazaphosphatrane、聚二(乙氧基吡咯烷酮)膦腈。
进一步，在无溶剂条件下，式(II)所示化合物与所述的强碱直接发生反应。
进一步，本发明式(I)所示化合物的分离、纯化方法选自柱层析、重结晶或制备型液相分离纯化中的任一种或其组合。
进一步，本发明所述的重结晶方法为式(I)所示化合物的草酸盐在甲醇、乙醇、丙酮、2-丁酮的任一种或其组合中进行。
本发明的式(I)所示化合物用作标准品或对照品在药物分析的应用。
发明人通过对式(I)所示化合物的研究发现，本发明的式(I)所示化合物具有较好的抗细菌感染活性，并对其毒性进行了初步的研究。因此，本发明的另一目的在于提供式(I)所述的化合物或其组合物在抗细菌感染药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种新型的抗细菌感染药物组合物，组合物中含有有效剂量的式(I)所示的化合物。
式(I)所示化合物药物制剂为乳剂，药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂和溶剂；所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液。
同时，我们对式(II)所示化合物的苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐的毒性和稳定性进行了比较研究，发现式(II)所示化合物的苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐的毒性并无明显实质性区别，分析其数据，发现苯磺酸盐的毒性甚至比其对甲苯磺酸盐的毒性低一些。但是通过稳定性研究，发现两种盐之间存在较大的差别，室温下苯磺酸盐的稳定性要远远好于对甲苯磺酸盐，在2～8℃的条件下苯磺酸盐的稳定性也要好于对甲苯磺酸盐，其具体试验如下：
式(II)所示化合物(R为甲基)的苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐的毒性研究：
目的：本试验对式(II)所示化合物(R为甲基)的苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐进行大鼠单次静脉注射给药急性毒性试验，观察该药物可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性及对神经系统的影响情况，为式(II)所示化合物的苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐毒性评价提供参考信息。
方法：本试验设9个组，分别为式(II)所示化合物的苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐的低、中、次高、高剂量组(剂量分别为10、50、100、200mg/kg)，以及溶剂对照组(0.9％氧化纳注射液)每组10只大鼠大鼠，雌雄各半。各组均按10mL/kg的体积单次静脉注射给予相应浓度的供试品及对照品。以给药当天为试验第1天。
注射给药后记录各组大鼠翻正反射消失和恢复的时间及行为活动恢复正常的时间，并连续14天每天观察大鼠一般状况；试验第1天给药前、给药结束后约3分钟、第2、7、14天，观察记录各组大鼠行为状态、精神状态、肌肉紧张度和疼痛反射；试验第1(给药前)、4、8、12、15天测定体重；试验第2、5、9、12天测定摄食量；试验第15天，对各组存活大鼠麻醉后采血进行血液学、血生化检查，并施以安乐死后进行大体解剖观察，对大体观察异常的脏器或组织进行组织病理学检查。
实验结果
死亡动物：式(II)所示化合物的对甲苯磺酸盐200mg/kg组有3只大鼠(3/10比例，1雌2雄)给药后明显呼吸急促，随后转变为呼吸微弱并死亡。苯磺酸盐各组未见大鼠死亡。
一般状况：式(II)苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐25mg/kg组大鼠给药后活动减少减少、行走步态不稳直至翻正反射消失，四肢和腹壁肌肉松弛，但疼痛反射正常。苏醒后即恢复正常。式(II)苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐50、100、200mg/kg组大鼠给药后即可见翻正反射消失，四肢和腹壁肌肉松弛，苏醒后有短时的活动减少、行走步态不稳，个别大鼠可见呼吸急促，200mg/kg大鼠尚可见疼痛反射减弱。多数大鼠可见舔、咀嚼等无意识动作。式(II)苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐各组大鼠发生翻正反射消失的潜伏期小于1分钟，翻正反射消失的持续时间约5～13分钟，翻正反射消失时间及症状持续时间均具有剂量相关性，随剂量增加而延长。式(II)对甲苯磺酸盐各组与相同剂量式(II)苯磺酸盐组大鼠的一般状况及神经行为症状基本一致。
给药当天上述症状恢复后直至14天观察结束，各组大鼠未再见异常症状及反应出现。
体重和摄食量：
给药后14天观察期间，式(II)苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐各组雌、雄性大鼠体重正常增长，各时间点体重与对照组相比均未见差异，摄食量亦未见明显异常改变。
血液学和血生化：
给药后14天观察结束时，式(II)苯磺酸盐及对甲苯磺酸盐各组大鼠血液学指标白细胞计数(WBC)及分类、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞容积(HCT)、网织红细胞(RET)、血小板计数(PLT)以及凝血时间(PT和APTT)等，均未见药物相关的异常改变。
给药后14天观察结束时，式(II)苯磺酸盐及对甲苯磺酸盐各组大鼠血生化指标碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(TBI L)、直接胆红素(DBI L)、总胆固醇(CHOL)、甘油三醋(TG)、肌酸磷酸激酶(CK)、尿素(Urea)、肌町(Crea)、膜淀粉酶(AMY-P)、脂肪酶(LIP)以及电解质(K+、Na+、Cl-)水平等，均未见药物相关的异常改变。
大体解剖观察：
给药后14天观察结束时，式(II)苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐各组大鼠实施大体剖解，心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、胃肠道、生殖系统等脏器的颜色、形态、质地及大小等，均未见与药物相关的异常改变。
实验结论：
本试验条件下，大鼠单次静脉注射给予25、50、100、200mg/kg式(II)的苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。给药后各剂量可致大鼠出现剂量相关的活动减少、步态不稳、翻正反射消失、肌肉松弛等症状，与式(II)的药理学作用相关。给药后14天观察期内，未见大鼠死亡及其它毒性反应出现，体重、摄食量、血液学及血生化等各项指标均未见异常改变。
大鼠单次静脉注射式(II)苯磺酸盐，最大耐受剂量大于或等于200mg/kg；大鼠单次静脉注射式(II)对甲苯磺酸盐，最大耐受剂量为100mg/kg。
式(II)所示化合物(R为甲基)的苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐的稳定性研究：
可见，式(II)所示化合物苯磺酸盐的稳定性要远远优于其对甲苯磺酸盐。
本发明中所用的技术术语定义如下：
DBN：
DBU：
TBD：
MTBD：
Proazaphosphatrane：
聚二(乙氧基吡咯烷酮)膦腈：
附图说明
图1式(I)所示化合物(R为甲基)的HPLC图，4.817min为苯磺酸，8.547min为式(II)所示化合物
图2式(I)所示化合物(R为甲基)的1H-NMR图
图3式(I)所示化合物(R为甲基)的质谱图
图4式(I)所示化合物(R为氢)的质谱图
图5式(I)所示化合物(R为乙基)的质谱图
图6式(I)所示化合物(R为异丙基)的质谱图
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。实施例中未注明的具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
在本发明的实施例中，
HPLC：分析柱：DiamonsilTM C18(250mm×4.6mm)；流动相：0.01mol·L-1磷酸二氢钾(0.5mmol·L-1的十二烷基磺酸钠)-乙腈(65：35)；流速：1ml·min-1；紫外检测波长：265nm；进样量：10μl。
1H-NMR：AVANCE III 500M全数字化超导核磁共振谱仪
质谱：Bruker APEX IV傅立叶变换回旋共振质谱仪
实施例1式(I)所示化合物(R为甲基)的制备
将5g式(II)所示化合物(R为甲基)溶于50ml二氯甲烷中，加入DBN 7g，40℃搅拌至反应完成，用乙酸水溶液洗涤pH至8～9，无水硫酸镁干燥过夜，浓缩，过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：30)，洗脱液减压浓缩，残留物用少量乙醇加热至60℃，加入1g草酸，搅拌30min，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用碳酸氢钠中和，与苯磺酸成盐，得式(I)所示化合物0.5g，HPLC面积归一化法，测得其含量为98.5％。
Mp：195.3℃～197.4℃
MS：439.1[M+H]+，461.1[M+Na]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)
δ：2.42(s，3H)，2.57(m，1H)，2.66(m，1H)，2.73(m，1H)，2.77(m，1H)，3.65(s，3H)，4.60(s，1H)，7.31(m，1H)，7.34(m，2H)，7.58(m，1H)，7.61(m，1H)，7.65(m，2H)，7.79(d，1H)，7.91(d，1H)，8.01(m，1H)，8.03(m，1H)，8.15(m，1H)，8.61(m，1H)，14.30(br，1H)
实施例2式(I)所示化合物(R为氢)的制备
将5g式(II)所示化合物(R为氢)溶于35ml乙腈中，加入DBU 10g，70℃搅拌至反应完成，加入100ml二氯甲烷，用乙酸水溶液洗涤pH至8～9，无水硫酸镁干燥过夜，浓缩，过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：30)，洗脱液减压浓缩，残留物用少量丙酮加热至45℃，加入1g草酸，搅拌30min，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用碳酸氢钠中和，与苯磺酸成盐，得式(I)所示化合物0.35g。
Mp：183.9℃～185.3℃
MS：425.1[M+H]+
实施例3式(I)所示化合物(R为乙基)的制备
将5g式(II)所示化合物(R为乙基)溶于60ml四氢呋喃中，加入TBD 12g，60℃搅拌至反应完成，加入100ml二氯甲烷，用乙酸水溶液洗涤pH至8～9，无水硫酸镁干燥过夜，浓缩，过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：30)，洗脱液减压浓缩，残留物用制备型液相进行分离，流动相为甲醇：乙腈：水：三乙胺＝45：25：30：0.01，接收馏分并浓缩，与苯磺酸成盐，得式(I)所示化合物0.65g。
Mp：202.3℃～204.1℃
MS：453.3[M+H]+
实施例4式(I)所示化合物(R为异丙基)的制备
将5g式(II)所示化合物(R为异丙基)溶于30mlDMF中，加入MDBU10g，80℃搅拌至反应完成，加入100ml二氯甲烷，用乙酸水溶液洗涤pH至8～9，无水硫酸镁干燥过夜，浓缩，过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：30)，洗脱液减压浓缩，残留物用少量甲醇加热至50℃，加入1g草酸，搅拌30min，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用碳酸氢钠中和，与苯磺酸成盐，得式(I)所示化合物0.48g。
Mp：208.7℃～210.2℃
MS：467.4[M+H]+
实施例5式(I)所示化合物(R为甲基)的制备
将5g式(II)所示化合物(R为甲基)于15mlN，N-二异丙基乙胺，35℃搅拌至反应完成，加入100ml二氯甲烷，用乙酸水溶液洗涤pH至8～9，无水硫酸镁干燥过夜，浓缩，过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：30)，洗脱液减压浓缩，残留物用少量2-丁酮加热至45℃，加入1g草酸，搅拌30min，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用碳酸氢钠中和，与苯磺酸成盐，得式(I)所示化合物0.36g。
实施例6式(I)所示化合物(R为甲基)的活性研究
供试品制备：取式(I)所示化合物的苯磺酸盐5mg，配成0.1mg/ml的药液，对照品为注射用氯化钠水溶液。
测试方法：
将大肠杆菌DH5α、白色念珠菌和耐药菌株MRSA在37℃，无菌LB溶液中培养过夜，用无菌PBS溶液将细菌溶液稀释，使得在600nm下测得光密度(OD)为0.01。
分别移取稀释好的40μL细菌液滴至式(I)所示化合物的药液和注射用氯化钠水溶液的培养皿中，37℃下培养3小时，将SYTO 9绿色荧光核酸染液和PI红色荧光核酸染液(1:1)滴于样品表面，避光条件下染色15min后，用滤纸吸干样品材料表面的染液后在荧光显微镜下观察，统计并计算杀菌效率，结果显示式(I)所示化合物的杀菌效果显著，对大肠杆菌DH5α杀菌效率为90％以上、对白色念珠菌杀菌效率为96％以上、对耐药菌株MRSA的杀菌效率为80％以上。
R为氢、乙基、异丙基时也得到相似的结果。
实施例7式(I)所示化合物的毒性研究
试验使用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌株TA97a、TA98、TA100、TA102和TA1535，分为7组，即自发对照组、式(I)设置5个剂量组(5000μg/皿、2000μg/皿、800μg/皿、200μg/皿和50μg/皿)和阳性对照组(直接诱变剂：4-硝基喹啉-N-氧化物、9-氨基吖啶、2-硝基芴、叠氮钠；间接诱变剂：2-氨基蒽)。每个测试点在代谢活化(加S9混合液)和非代谢活化(不加S9混合液)条件下，平行做3个皿，于37℃培养48～72h，计数每皿回变菌落数，同时显微镜下观察背景菌苔，并于相同条件下重复一次。鼠伤寒沙门氏菌TA1537和TA98在两次试验均观察到相关回复突变菌落数显著增加。无论是存有或缺乏S9混合物，式(I)对鼠伤寒沙门氏菌TA1535、TA100或大肠杆菌WP2uvrA没有诱变活性。因此认为，无论存在S9混合物与否，式(I)(最大浓度5000ug/板)对鼠伤寒沙门氏菌TA1537和TA98有诱变活性。
R为氢、乙基、异丙基时也得到相似的结果。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (14)

1.一种苯并二氮杂类化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，所述化合物具有式(I)所示结构：
其中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于所述式(I)化合物中R为甲基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述药学上可接受的盐为式(I)化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。
4.一种制备权利要求1所述式(I)所示化合物的方法，其特征在于，将式(II)所示化合物在强碱催化下得到
其中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的强碱为N，N-二异丙基乙胺、DBU、DBN、TBD、MTBD、Proazaphosphatrane、聚二(乙氧基吡咯烷酮)膦腈。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，在无溶剂条件下，式(II)所示化合物与所述的强碱直接发生反应。
7.根据权利要求4或5所述的任一合成方法，其特征在于，式(I)所示化合物的分离、纯化方法选自柱层析、重结晶或制备型液相分离纯化中的任一种或其组合。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的重结晶方法为式(I)所示化合物的草酸盐在甲醇、乙醇、丙酮、2-丁酮的任一种或其组合中进行。
9.一种苯并二氮杂类化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，在制备治疗细菌感染药物中的应用，所述化合物具有式(I)所示结构：
其中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基。
10.权利要求9所述的应用，其特征在于所述式(I)化合物中R为甲基。
11.权利要求9或10所述的应用，其特征在于所述药学上可接受的盐为式(I)化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。
12.权利要求9-11任一项所述的应用，其特征在于所述细菌感染优选为白色念珠菌或大肠杆菌造成的感染。
13.一种用于治疗人或动物细菌感染的药物制剂，包含作为活性成份的权利要求1或2所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料混合。
14.根据权利要求13所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为乳剂，药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂和溶剂；所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液。
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