CN112209932A

CN112209932A - 一种化合物氢溴酸盐的新固体形态及其制备方法和用途

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Publication number: CN112209932A
Application number: CN201910627192.1A
Authority: CN
Inventors: 黄浩喜; 张善军; 商国宁; 苏忠海
Original assignee: Chengdu Beite Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Chengdu Beite Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-07-12
Filing date: 2019-07-12
Publication date: 2021-01-12
Anticipated expiration: 2039-07-12
Also published as: CN112209932B

Abstract

本发明提供了3‑[(4s)‑8‑溴‑1‑甲基‑6‑(2‑吡啶基)‑4H‑咪唑[1,2‑a][1,4]苯并二氮杂

‑4‑基]丙酸甲酯氢溴酸盐的新晶型及其相关制备方法和用途。所述新晶型，溶解度极佳(>100mg/ml)，且稳定性显著优于该化合物当前各市售或研发的其他晶型类产品，适合注射剂的制备，并且可以在常规条件下储存，具有良好的实用价值和市场前景。

Description

一种化合物氢溴酸盐的新固体形态及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种氢溴酸苯并二氮杂

衍生物的新固体形态及其制备方法。

背景技术

瑞马唑仑，其结构如式I所示，化学名为3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基) -4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮杂

-4-基]丙酸甲酯。

目前已知该化合物是短效中枢神经系统(CNS，Central Nervous System)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。目前多用于以下临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。目前该化合物的游离碱已被开发成多种盐类，包括苯磺酸盐、乙磺酸盐、托西酸盐、氢溴酸盐，其中氢溴酸盐毒性低于其他盐类，并且某些晶型的稳定性、水溶性等更为良好。根据专利申请CN108503644A公开内容，该化合物氢溴酸盐具有四种晶型，分别为晶型I，II，III与α，其中晶型I，II，III稳定性较差，α晶型需要通过气体介导转晶获得，花费大量时间与能耗，并且气体介导转化受接触面积、接触均匀程度影响导致转晶过程不稳定、转晶不完全，需要反复检验转晶进程，生产产能及能效较低，且在大批量转晶时容易产生水解杂质。

同时申请人研究中发现，已公开的四种晶型具有较强的引湿性，对于大生产分装及储存条件要求较苛刻，储存中无法确保稳定性；并且强引湿性不利于后续制剂药品的开发因此亟需获得一种该化合物的新固体形式，能够直接、方便、稳定地获得，同时兼具更优良的稳定性、低引湿性等性质，以满足生产需要和常规储存。

发明内容

针对现有氢溴酸瑞马唑仑存在的问题，本发明的目的是希望能够获得一种氢溴酸瑞马唑仑的新固体形式，此固体能够直接、方便、稳定地获得，并且兼具更优良的稳定性、低引湿性等性质。

本发明在对上述固体形式进行研究过程中意外地发现，式I化合物的氢溴酸盐的新固体形式，其可通过本发明的制备方法直接、方便、稳定地获得，而无需像α晶型一样需要通过气体介导长时间转晶获得。同时稳定性、吸湿性等性质较专利申请CN108503644A公开的四种晶型更加优良。

具体的，本发明实际提供了如式I所示化合物的氢溴酸盐：

其中，式I化合物与氢溴酸的化学配比为1:1，所述氢溴酸盐以β晶型形式存在，使用Cu-ka辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，同时在位于约10.2±0.2、 16.1±0.2、19.2±0.2、23.1±0.2度2θ处有明显的特征峰。

进一步地，除了上述三个明显的区别特征峰外，所述β晶型的X-射线粉末衍射图谱中还包括位于约12.6±0.2、14.0±0.2、14.7±0.2、15.1±0.2、17.0±0.2、17.6±0.2、20.7±0.2、21.3±0.2、21.9±0.2、24.0±0.2、25.1±0.2、25.5±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、 28.2±0.2、30.5±0.2度2θ处的特征峰。

进一步地，所述氢溴酸盐的β晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。

进一步的，所述β晶型的差示扫描量热分析中，在168℃±2℃有熔融吸热峰。

本发明具体实施方式中制备的β晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC (差示扫描量热分析)和TGA(热重分析法)谱图如图2所示。

本发明还提供上述β晶型的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)将式I所示化合物在结晶诱导剂存在下与氢溴酸非水溶液反应，其中所述结晶诱导剂由水与二甲亚砜组成，水、二甲亚砜与式I所示化合物的质量比为(1.5％～4.5％):(0.3％～0.5％):1；反应溶剂选自醇类、酮类、酯类、醚类中的一种或几种；

(2)析晶、过滤、洗涤、干燥。

进一步地，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或几种；

所述氢溴酸非水溶液选自氢溴酸的醇溶液、氢溴酸的酮溶液、氢溴酸的酯溶液、氢溴酸的醚溶液中的一种或几种。

进一步地，所述氢溴酸的非水溶液氢溴酸质量含量为10％～30％，

另一方面，本发明还提供了如式I所示化合物的氢溴酸盐：

其中，式I化合物与氢溴酸的化学配比为1:1，所述氢溴酸盐为无定型固体形态，使用Cu-ka辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。

本发明还提供上述氢溴酸盐无定型固体的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)将式I化合物的氢溴酸盐溶解于水中，或将式I化合物与氢溴酸水溶液反应，反应溶剂为水；

(2)冻干。

进一步地，式I化合物与水质量体积比为1:(8～15)，优选1:10。

本发明所述的结晶诱导剂，为在结晶过程中有助于晶体形成或晶型诱导的物质，常见的结晶诱导剂包括晶种、无机盐、聚合物粉末等。

本发明提供的苯并二氮杂

衍生物氢溴酸盐的新固体形式及其制备方法，具有以下有益效果：

(1)本发明的氢溴酸盐固体形式制备方法直接、方便易得、制备工艺稳定；

(2)本发明所得的氢溴酸盐β晶型的稳定性，包括引湿后稳定性均优于现有其他晶型；并且引湿性、引湿速率等性质较其他晶型有显著优势，更利于产品的常规储存，降低储存难度，提高储存耐用性。

(3)本发明所得的氢溴酸盐无定型形态，具有优良的稳定性，甚至高于某些晶型形态，并且长期放置维持无定型形态未发生转晶。

(4)本发明所得的氢溴酸盐固体形式溶解速率更快，复溶时间更短，对于制剂组合的制备及后续药品溶解使用，均具有更优的性质；长期存放后溶解澄清度依然符合制药标准，较其他晶型更加优良。

以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为式I化合物氢溴酸盐β晶型的X-射线粉末衍射谱图；

图2为式I化合物氢溴酸盐β晶型的DSC/TGA谱图；

图3为式I化合物氢溴酸盐无定型的X-射线粉末衍射谱图；

图4为式I化合物氢溴酸盐α晶型的X-射线粉末衍射谱图；

图5为式I化合物氢溴酸盐α晶型的DSC/TGA谱图

图6为式I化合物氢溴酸盐I晶型的X-射线粉末衍射谱图；

图7为式I化合物氢溴酸盐I晶型的DSC谱图；

图8为式I化合物氢溴酸盐II晶型的X-射线粉末衍射谱图；

图9为式I化合物氢溴酸盐II晶型的DSC谱图；

图10为式I化合物氢溴酸盐III晶型的X-射线粉末衍射谱图

图11为式I化合物氢溴酸盐III晶型的DSC谱图。

具体实施方式

本发明使用的式I化合物原料瑞马唑仑，可以通过购买市售产品获得，也可以按照已知方法进行制备(如专利US200,700,934,75A等)。本发明涉及的式I化合物氢溴酸盐现有的α、I、II、III四种晶型可参照已知方法进行制备(如专利 CN108503644A)。

实施例1式I化合物的氢溴酸盐β晶型的制备

向250mL反应瓶内加入式I化合物30g，加入300mL乙酸乙酯搅拌使其全部溶解，加入450mg纯化水、90mg二甲基亚砜，降温至5～10℃，滴加27.3g氢溴酸的乙酸乙酯溶液(氢溴酸质量含量20％)，滴加完毕后升温至20～30℃搅拌2～3h，过滤，适量乙酸乙酯淋洗，真空减压干燥，得式I化合物的氢溴酸盐33.7g。

该氢溴酸盐的X-射线粉末衍射谱图见图1，在约10.2±0.2、12.6±0.2、14.0±0.2、 14.7±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、17.0±0.2、17.6±0.2、19.2±0.2、20.7±0.2、21.3±0.2、 21.9±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、25.1±0.2、25.5±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、 30.5±0.2度2θ处的特征峰；

DSC和TGA谱图见图2，显示熔点约为168℃；。确定该氢溴酸盐的固体形态为式I化合物氢溴酸盐的β晶型。

IC(离子色谱)：溴离子含量15.73％，确认氢溴酸成盐比例为1:1。

实施例2：式I化合物的氢溴酸盐β晶型的制备

向250mL反应瓶内加入式I化合物20g，加入100mL异丙醇搅拌使其全部溶解，加入300mg纯化水、100mg二甲基亚砜，降温至5～10℃，滴加18.2g氢溴酸的异丙醇溶液(氢溴酸质量含量20％)，滴加完毕后升温至20～30℃搅拌1～2h，过滤，适量异丙醇淋洗，真空减压干燥，得式I化合物的氢溴酸盐21.7g。

该氢溴酸盐经X-射线粉末衍射及DSC特征对比分析，确定为式I化合物氢溴酸盐的β晶型。

实施例3：式I化合物的氢溴酸盐β晶型的制备

向250mL反应瓶内加入式I化合物30g，加入210mL丙酮搅拌使其全部溶解，加入1.35g纯化水、90mg二甲基亚砜，降温至5～10℃，滴加27.3g氢溴酸的丙酮溶液 (氢溴酸质量含量20％)，滴加完毕后升温至20～30℃搅拌2～3h，过滤，适量丙酮淋洗，真空减压干燥，得式I化合物的氢溴酸盐33.4g。

实施例4：式I化合物的氢溴酸盐β晶型的制备

向250mL反应瓶内加入式I化合物30g，加入90mL丁酮搅拌使其全部溶解，加入900mg纯化水、90mg二甲基亚砜，降温至5～10℃，滴加27.3g氢溴酸的丁酮溶液(氢溴酸质量含量20％)，滴加完毕后升温至20～30℃搅拌2～3h，过滤，适量丁酮淋洗，真空减压干燥，得式I化合物的氢溴酸盐32.0g。

实施例5：式I化合物的氢溴酸盐II晶型的制备

向250mL反应瓶内加入式I化合物30g，加入200mL丁酮搅拌使其全部溶解，加入5.0g二甲基亚砜，降温至5～10℃，滴加11.6g氢溴酸的水溶液(氢溴酸质量含量47％)，滴加完毕后升温至20～30℃搅拌2～3h，过滤，适量丁酮淋洗，真空减压干燥，得式I化合物的氢溴酸盐(1:1)20.7g。

该氢溴酸盐经X-射线粉末衍射及DSC特征对比分析，确定为式I化合物氢溴酸盐的II晶型，X-射线粉末衍射谱图见图8，DSC谱图见图9。

实施例6：式I化合物的氢溴酸盐I晶型的制备

向250mL反应瓶内加入式I化合物30g，加入100mL丁酮搅拌使其全部溶解，加入300mg纯化水、50mg二甲基亚砜，降温至5～10℃，滴加27.3g氢溴酸的丁酮溶液(氢溴酸质量含量20％)，滴加完毕后升温至20～30℃搅拌2～3h，过滤，适量丁酮淋洗，真空减压干燥，得式I化合物的氢溴酸盐32.7g。

该氢溴酸盐经X-射线粉末衍射及DSC特征对比分析，确定为式I化合物氢溴酸盐的I晶型，X-射线粉末衍射谱图见图6，DSC谱图见图7。

实施例7：式I化合物的氢溴酸盐I晶型的制备

向250mL反应瓶内加入式I化合物30g，加入100mL异丙醇搅拌使其全部溶解，加入150mg二甲基亚砜，降温至5～10℃，滴加27.3g氢溴酸的甲醇溶液(氢溴酸质量含量20％)，滴加完毕后升温至20～30℃搅拌2～3h，过滤，适量异丙醇淋洗，真空减压干燥，得式I化合物的氢溴酸盐33.8g。

该氢溴酸盐经X-射线粉末衍射及DSC特征对比分析，确定为式I化合物氢溴酸盐的I晶型。

实施例8：式I化合物的氢溴酸盐III晶型的制备

向250mL反应瓶内加入式I化合物30g，加入200mL丁酮搅拌使其全部溶解，加入1g纯化水，降温至5～10℃，滴加27.3g氢溴酸的丁酮溶液(氢溴酸质量含量 20％)，滴加完毕后升温至20～30℃搅拌2～3h，过滤，适量丁酮淋洗，真空减压干燥，得式I化合物的氢溴酸盐32.8g。

该氢溴酸盐经X-射线粉末衍射及DSC特征对比分析，确定为式I化合物氢溴酸盐的III晶型，X-射线粉末衍射谱图见图10，DSC谱图见图11。

实施例9β晶型与其他晶型的稳定性比较

将式I化合物氢溴酸盐的β晶型与其他晶型分别进行稳定性放置，结果见表1 和表2：

表1

^*表1中，纯度差值表示为各稳定条件放置后物质纯度与所述物质0天所测纯度的差值；纯度差为正值时，表明纯度增加，纯度差为负值时，表明纯度降低

表2

由上表稳定性对比数据惊奇的发现，本发明的氢溴酸盐β晶型在强光、高热和高湿等因素条件下，几乎没有变化，表明其能够保证良好的稳定性，且明显更优于其他固体形态。

实施例10 β晶型与其他晶型引湿性及引湿速率对比

将式I化合物氢溴酸盐的β晶型与其他晶型分别进行引湿性及吸湿性对比，具体结果见表3：

表3

由上表可以看出，本发明的氢溴酸β晶型引湿性较其他五种固体形态更低，同时其平均引湿速率明显低于其他固体形态。基于此良好的性质，本发明的β晶型在生产、分装过程中使用常规设备及环境控制即可满足。同时在储存过程中，无需严苛的密封包装、并且在常规储存环境即可。

实施例11无定型与其他晶型稳定性对比

将式I化合物氢溴酸盐的无定型与其他晶型分别进行稳定性放置，具体结果见表4和表5

表4

^*表3中，纯度差值表示为各稳定条件放置后物质纯度与所述物质0天所测纯度的差值；纯度差为正值时，表明纯度增加，纯度差为负值时，表明纯度降低

表5

由上表稳定性对比数据可知，本发明的无定型晶型在强光、高热和高湿等因素条件下，具有良好的稳定性，甚至较部分晶型稳定性更好，并且长时间放置仍可保持无定型形态而不转晶。

实施例12 β晶型、无定型与其他晶型澄清度实验对比

表6

名称

β晶型

无定型

α晶型

I晶型

II晶型

III晶型

0天

≤0.5号标准液

长期3月

≤0.5号标准液

长期6月

≤0.5号标准液

≤1号标准液

加速1月

≤0.5号标准液

≤1号标准液

≤0.5号标准液

加速2月

≤0.5号标准液

≤1号标准液

加速3月

≤0.5号标准液

≤1号标准液

≤2号标准液

≤1号标准液

加速6月

≤0.5号标准液

≤1号标准液

≤2号标准液

澄清度实验参照《中国药典》2015版，澄清度检查法记载，配置标准浊度液 (简称“标准液”)，采用目视法进行澄清度检查。

供试品溶液配置：称取取待检查样品制备成约6mg/ml的水溶液，作为供试液；其中，所述水为注射用水或新沸放冷的纯化水。

由表6数据可知，本发明氢溴酸盐的β晶型在澄清度方面较其他晶型更优。

无定型略差于β晶型，但与α晶型相当，且比其他三种晶型澄清度更好。因此无定型固体形式具有较强的稳定性。

实施例13氢溴酸瑞马唑仑β晶型与苯磺酸瑞马唑仑毒理实验对比

申请人通过急性毒性实验(单次给药)研究发现：采用SD大鼠，给药剂量达到200mg/kg,静脉推注(5min)，苯磺酸瑞马唑仑组有动物死亡(1/12)，而氢溴酸瑞马唑仑(β晶型)组无动物死亡。在急性毒性实验(单次给药)的预实验中，静脉推注时间变为1min，苯磺酸瑞马唑仑组有很多动物死亡(4/6)，而氢溴酸瑞马唑仑组动物死亡较少(1/6)。另外，在重复给药实验(14天)的TK实验中，也发现苯磺酸瑞马唑仑组雄性动物蓄积效应不明显，雌性动物可见明显蓄积，氢溴酸瑞马唑仑组雄性和雌性动物均未见蓄积，提示氢溴酸瑞马唑仑安全性可能高于苯磺酸瑞马唑仑。

表7毒代动力学参数汇总表

表8.蓄积分析

注：使用配对t检验，p<0.05为有统计学差异

表9.性别差异分析

注：使用双尾独立样本t检验，p<0.05为有统计学差异

表10.相同剂量下苯磺酸瑞马唑仑和氢溴酸瑞马唑仑比较

注：使用双尾独立样本t检验，p<0.05为有统计学差异。

Claims

1.如式I所示化合物的氢溴酸盐：

其中式I化合物与氢溴酸的化学配比为1:1，其特征在于所述氢溴酸盐以β晶型形式存在，使用Cu-ka辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于10.2±0.2、16.1±0.2、19.2±0.2、23.1±0.2度2θ处的特征峰。

2.根据权利要求1所述的氢溴酸盐，其特征在于：所述氢溴酸盐的β晶型的X-射线粉末衍射图谱中还包括位于12.6±0.2、14.0±0.2、14.7±0.2、15.1±0.2、17.0±0.2、17.6±0.2、20.7±0.2、21.3±0.2、21.9±0.2、24.0±0.2、25.1±0.2、25.5±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、30.5±0.2度2θ处的特征峰，进一步的所述氢溴酸盐的β晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

3.根据权利要求2所述的氢溴酸盐，其特征在于：所述β晶型的差示扫描量热分析中，在168℃±2℃有熔融吸热峰。

4.权利要求1～3任意一项所述氢溴酸盐β晶型的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

(1)将式I所示化合物在结晶诱导剂存在下与氢溴酸非水溶液反应，反应溶剂选自醇类、酮类、酯类、醚类中的一种或几种；优选地，所述结晶诱导剂由水与二甲亚砜组成；更优选地，水、二甲亚砜与式I所示化合物的质量比为1.5～4.5:0.3～0.5:100。

(2)析晶、过滤、洗涤、干燥。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或几种。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述氢溴酸非水溶液选自氢溴酸的醇溶液、氢溴酸的酮溶液、氢溴酸的酯溶液、氢溴酸的醚溶液中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述氢溴酸的非水溶液氢溴酸质量含量为10％～30％。

8.如式I所示化合物的氢溴酸盐：

其中式I化合物与氢溴酸的化学配比为1:1，其特征在于所述氢溴酸盐以无定型形式存在，具有图3所示的X--射线粉末衍射图谱。

9.权利要求8所述的氢溴酸盐无定型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将式I所示化合物的氢溴酸盐溶解于水中，或将式I化合物与氢溴酸水溶液反应，其中反应溶剂为水；

(2)冻干。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：式I化合物与水的质量体积比为1:8～15，优选1:10。