CN107312001A - 一种不对称合成白坚木属生物碱的方法 - Google Patents

一种不对称合成白坚木属生物碱的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种不对称合成白坚木属生物碱的方法。所述方法通过桥环式(1)化合物经还原，Wittig反应，氧化，Fischer吲哚重排等3个步骤的反应得到关键中间体式(4)化合物，式(4)化合物再分别经过几步转化得到一系列白坚木属生物碱。反应路线如路线(1)所示。所述方法能够从已知式(1)化合物出发，为后续实现白坚木属生物碱规模化生产及构效关系研究提供良好的技术支持。

Description

一种不对称合成白坚木属生物碱的方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成工艺应用技术领域，具体涉及一种不对称合成白坚木属生物碱的方法。
背景技术
吲哚生物碱是一类广泛存在于自然界的化合物。Vinblastine和Vincristine是EliLilly公司开发的广泛用于抗癌的药物，vintafolide是Endocyte公司开发的用于治疗非小细胞癌的一种化合物，目前处于临床II期。它们属于双吲哚vinca类生物碱。另外一类单萜吲哚类生物碱—白坚木属生物碱(Aspidosperma类生物碱)也有很好的生物活性，例如Tabersonine对人体癌细胞系SK-BR-3的抑制作用优于顺铂(Cisplatin)，Jerantinine-E对人体KB细胞有更强的细胞毒性等等。但是他们在自然界中丰度低，提取较困难，这增加了对其生理学和药理学活性方面的研究难度，阻碍了对该类化合物的进一步研究和应用。过去的多数路线只能合成单一的非手性天然产物，并不能实现结构多样性的手性合成。因此发明一种不对称合成白坚木属生物碱的方法非常重要。
发明内容
本发明提供了一种不对称合成白坚木属生物碱(Aspidosperma类生物碱)的方法。所述方法能够从大量可得的已知中间体出发，为后续实现白坚木属生物碱的规模化生产及构效关系研究提供良好的基础。
本发明提供的不对称合成白坚木属生物碱的方法，通过桥环式(1)化合物经还原，Wittig反应，氧化，Fischer吲哚重排等3个步骤的反应得到关键中间体式(4)化合物，式(4)化合物再分别经过取代反应、还原反应等转化得到一系列白坚木属生物碱。
具体包括以下步骤：
步骤(a)式(2)化合物的合成
(a-1)将式(1)化合物将溶于有机溶剂中，加入二异丁基氢化铝，进行还原反应，得到无色油状液体(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄酯。
(a-2)将步骤(a-1)得到的无色油状液体(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄酯溶于有机溶剂中，加入Wittig试剂Ph3P＝CHCO2R1，进行取代反应，得到式(2)化合物。
步骤(b)：将式(2)化合物溶于有机溶剂中，加入戴斯-马丁氧化剂，进行氧化反应，得到式(3)化合物。
步骤(c)式(4)化合物的合成
(c-1)将式(3)化合物和芳香肼溶于有机溶剂中，进行取代反应，得到芳腙中间体；
(c-2)将芳腙中间体溶于有机溶剂中，加入三氟乙酸，进行重排反应，得到式(4)化合物。
制备的式(4)化合物通过两种方法制备目标化合物：
方法一：
步骤(d)：将式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺和四三苯基膦钯，进行取代反应，得到得到式(5)化合物。
步骤(e)：将式(5)化合物溶于有机溶剂中，依次加入三乙胺和钯/碳(Pd/C)，进行还原反应，得到式(6)化合物。
步骤(f)：将式(6)化合物溶于有机溶剂中，加入Lawesson’s试剂，进行取代反应，得到式(7)化合物。
步骤(g)：将式(7)化合物溶于有机溶剂中，加入对甲基苯亚黄酰氯胺和二异丙基乙胺，进行还原反应，得到式(8)化合物。
步骤(h)：式(12)化合物的合成
(h-1)将式(8)化合物溶于有机溶剂中，加入三甲氧基四氟硼酸鎓盐，进行取代反应，得到硫甲基化合物中间体；
(h-2)然后加入硼氢化钠，进行还原反应，得到目标化合物式(12)化合物白坚木属生物碱。
方法二：
步骤(i)：将式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺和钯/碳(Pd/C)，进行还原反应，得到式(9)化合物。
步骤(j)：将式(9)化合物溶于有机溶剂中，依次加入四氢铝锂，进行还原反应，得到式(10)化合物白坚木属生物碱。
步骤(k)：在有机溶剂中，将式(10)化合物加入碱和乙酰化试剂，进行取代反应，分别得到目标化合物式(11)化合物白坚木属生物碱。
反应过程如路线(1)所示；
其中，所述芳香肼的结构式为
其中，所述芳腙中间体的结构式为：
其中，R1选自烷基；优选地，为C1-C20烷基；进一步优选地，为C1-C10烷基；进一步优选地，为甲基、乙基、异丙基、叔丁基；进一步优选地，为甲基。
R2选自氢、烷基、三氟甲基、烷氧基、卤素；进一步优选地，为氢、C1-C20烷基、三氟甲基、C1-C20烷氧基、卤素；进一步优选地，为氢、C1-C10烷基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、卤素；进一步优选地，氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘；进一步优选地为氢、2-甲基、2-三氟甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2,3-二甲氧基、3,4-二甲氧基、2-氟、2-氯、2-溴、2-碘；进一步优选地，为氢、2-甲氧基、3-甲氧基、2,3-二甲氧基。
步骤(a-1)中，所述还原反应的温度为–60℃～–40℃；优选地，为–60℃、–50℃、–40℃；进一步优选地，为–40℃。
步骤(a-1)中，所述还原反应的时间为1小时～5小时；优选地，为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时；进一步优选地为，3小时。
步骤(a-1)中，所述还原反应中，有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；优选地为，甲苯。
步骤(a-1)中，所述还原反应中，式(1)化合物与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:(1.2～2)；优选地，为1:1.2、1:1.5、1:2；进一步优选地，为1:1.5。
步骤(a-1)中，优选地，所述二异丁基氢化铝在–78℃加入。
步骤(a-2)中，所述取代反应的温度为25℃～110℃；优选地，为25℃、110℃；进一步优选地为，110℃。
步骤(a-2)中，所述取代反应的时间为1小时～4小时；优选地，为1小时、2小时、4小时；进一步优选地为，4小时。
步骤(a-2)中，所述取代反应中，有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；优选地为，甲苯。
所述取代反应中，无色油状液体与Wittig试剂Ph3P＝CHCO2R1的摩尔比为1:(1.5～2)；优选地，为1:1.5、1:2；进一步优选地，为1:1.5。
在一具体实施方式中，式(2)化合物的合成步骤包括：将式(1)化合物溶于甲苯中，加入二异丁基氢化铝，反应升至–40℃搅拌3小时，得到无色油状液体。将此油状液体溶于甲苯中，加入Ph3P＝CHCO2R1，反应升至110℃回流4小时。得到式(2)化合物。其中，优选地，所述二异丁基氢化铝在–78℃加入；所述二异丁基氢化铝在–78℃通过自动进样泵历时30分钟加入。
步骤(b)中，所述氧化反应的温度为0℃～25℃；优选地，为0℃、25℃；优选地，为室温(25℃)。
步骤(b)中，所述氧化反应的时间为30分钟～2小时；优选地，为30分钟、1小时、2小时；进一步优选地为，1小时。
步骤(b)中，所述氧化反应中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环；优选地为，二氯甲烷。
步骤(b)中，所述氧化反应中，式(2)化合物和戴斯-马丁氧化剂的摩尔比为1:(1.2～5)；优选地，为1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5；进一步优选地，为1:1.2。
步骤(b)中，所述氧化反应中，所述戴斯-马丁氧化剂为(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，其结构式为
步骤(c-1)中，所述取代反应的温度为25℃～110℃；优选地，为25℃、50℃、80℃、110℃；进一步优选地为，110℃。
步骤(c-1)中，所述取代反应的时间为12小时～48小时；优选地为，12小时、24小时、36小时、48小时；进一步优选地为，24小时。
步骤(c-1)中，所述取代反应中，所述第一有机溶剂选自乙醇、苯、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷；优选地为，甲苯。
步骤(c-1)中，所述取代反应中，式(3)化合物与芳香肼的摩尔比为1:(2～4)；优选地，为1:2、1:3、1:4；进一步优选地，为1:4。
步骤(c-2)中，所述重排反应的温度为40℃～120℃；优选地为，40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃；进一步优选地为，80℃。
步骤(c-2)中，所述重排反应的时间为1小时～5小时；优选地为，1小时、2小时、3小时、4小时、5小时；进一步优选地为，1小时。
步骤(c-2)中，所述重排反应中，所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙酸、乙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环；优选地为，1,2-二氯乙烷。
步骤(c-2)中，所述重排反应中，芳香腙与三氟乙酸的摩尔比为1:(10～50)；优选地，为1:10、1:20、1:30、1:40、1:50；进一步优选地，为1:20。
步骤(d)中，所述取代反应的温度为80℃～100℃；优选地，为80℃、90℃、100℃；进一步优选地，为80℃。
步骤(d)中，所述取代反应的时间为12～36小时；优选地，为12小时、24小时、36小时；进一步优选地为，12小时。
步骤(d)中，所述取代反应中，所述有机溶剂选自甲醇、甲醇/四氢呋喃、乙醇/四氢呋喃、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺；优选地，为甲醇/四氢呋喃(体积比1:1)、乙醇/四氢呋喃(体积比1:3)、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(体积比1:3)；进一步优选地，为甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(体积比1:3)。
步骤(d)中，所述取代反应中，式(4)化合物，三乙胺和四三苯基膦钯的摩尔比为1:3:(0.05～0.2)；优选地，为1:3:0.05、1:3:0.1、1:3:0.2；进一步优选地，为1:3:0.1。
步骤(d)中，所述取代反应优选在一氧化碳氛围下进行。
步骤(e)中，所述还原反应的温度为0℃～50℃；优选地，为0℃、25℃、50℃；优选地，为25℃。
步骤(e)中，所述还原反应的时间为5小时～10小时；优选地，为5小时、8小时、10小时；进一步优选地为，8小时。
步骤(e)中，所述还原反应中，有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃；优选地，为甲醇。
步骤(e)中，所述还原反应中，式(5)化合物、三乙胺和钯/碳的摩尔比为1:5:(0.1～0.5)；优选地，为1:5:0.1、1:5:0.2、1:5:0.5；进一步优选地，为1:5:0.2。
步骤(f)中，所述取代反应的温度为80℃～100℃；优选地，为80℃、90℃、100℃；进一步优选地，为80℃。
步骤(f)中，所述取代反应的时间为30分钟～2小时；优选地，为30分钟、1小时、2小时；进一步优选地为，30分钟。
步骤(f)中，所述取代反应中，有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃；优选地为，甲苯。
步骤(f)中，所述取代反应中，式(6)化合物和Lawesson’s试剂的摩尔比为1:(1～1.2)；优选地，为1:1、1:1.1、1:1.2；进一步优选地，为1:1.1。
步骤(f)中，所述取代反应中，所述Lawesson’s试剂为二(4‐甲氧基苯基)‐1,3‐二硫‐2,4‐二膦烷‐2,4‐二硫化物，其结构式为
步骤(g)中，所述还原反应的温度为40℃～110℃；优选地，为40℃、100℃、110℃；优选地，为110℃。
步骤(g)中，所述还原反应的时间为10分钟～2小时；优选地，为10分钟、30分钟、1小时、2小时；进一步优选地为，10分钟。
步骤(g)中，所述还原反应中，有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、苯；优选地，为甲苯。
步骤(g)中，所述还原反应中，式(7)化合物、二异丙基乙胺和对甲基苯亚黄酰氯胺的摩尔比为1:5:(1～2.5)；优选地，为1:5:1、1:5:2、1:5:2.5；进一步优选地，为1:5:2.5。
步骤(h-1)中，所述取代反应的温度为–10℃～25℃；优选地，为–10℃、0℃、25℃；进一步优选地，为0℃。
步骤(h-1)中，所述取代反应的时间为1小时～5小时；优选地，为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时；进一步优选地为，2小时。
步骤(h-1)中，所述取代反应中，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷；优选地为，二氯甲烷。
步骤(h-1)中，所述取代反应中，式(8)化合物与三甲氧基四氟硼酸鎓盐的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:1、1:2、1:3；进一步优选地，为1:3。
步骤(h-2)中，所述还原反应的温度为0℃～25℃；优选地，为0℃、25℃；进一步优选地为，25℃。
步骤(h-2)中，所述还原反应的时间为30分钟～2小时；优选地，为30分钟、1小时、2小时；进一步优选地为，1小时。
步骤(h-2)中，所述还原反应中，有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷；优选地为，甲醇。
步骤(h-2)中，所述还原反应中，式(8)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:(5～20)；优选地，为1:5、1:10、1:20；进一步优选地，为1:10。
步骤(i)中，所述还原反应的温度为0℃～50℃；优选地，为0℃、25℃、50℃；进一步优选地，为25℃。
步骤(i)中，所述还原反应的时间为5小时～10小时；优选地，为5小时、8小时、10小时；进一步优选地为，8小时。
步骤(i)中，所述还原反应中，有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃；优选地，为甲醇。
步骤(i)中，所述还原反应中，式(4)化合物、三乙胺和钯/碳的摩尔比为1:5:(0.2～0.5)；优选地，为1:5:0.2、1:5:0.5；进一步优选地，为1:5:0.2。
步骤(j)中，所述还原反应的温度为25℃～70℃；优选地，为25℃、50℃、70℃；进一步优选地，为70℃。
步骤(j)中，所述还原反应的时间为5小时～15小时；优选地，为5小时、10小时、13小时、15小时；进一步优选地，为13小时。
步骤(j)中，所述还原反应中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷；优选地，为四氢呋喃。
步骤(j)中，所述还原反应中，式(9)化合物与四氢铝锂的摩尔比为1:(5～10)；优选地，1:5、1:10；进一步优选地，为1:10。
步骤(k)中，所述还原反应的温度为0℃～50℃；优选地，0℃、25℃、50℃；进一步优选地，为25℃。
步骤(k)中，所述还原反应的时间为1小时～3小时；优选地，为1小时、2小时、3小时；进一步优选地为，3小时。
步骤(k)中，所述还原反应中，有机溶剂选自吡啶、三乙胺、2,6-二甲基吡啶；优选地，为吡啶。
步骤(k)中，所述还原反应中，式(10)化合物、吡啶和乙酸酐的摩尔比为1:(5～10):5；优选地，为1:5:5、1:10:5；进一步优选地，最佳摩尔比为1:10:5。
步骤(k)中，所述碱选自吡啶、乙酸钠、三乙胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
步骤(k)中，所述乙酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯等；优选地，为乙酸酐。
在一个具体的实施方式中，本发明不对称合成白坚木属生物碱的具体步骤包括：
步骤(a)将式(1)化合物溶于甲苯中，–78℃下通过自动进样泵历时30分钟加入二异丁基氢化铝，反应升至–40℃搅拌3小时。饱和酒石酸钾钠溶液淬灭反应，室温下搅拌至反应液澄清。减压除掉甲苯，水相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂得到无色油状液体。将此油状液体溶于甲苯中，加入Ph3P＝CHCO2R1，其中R1可以是甲基或者乙基，反应升至110℃回流4小时。减压除去甲苯后得到白色固体式(2)化合物。
步骤(b)将式(2)化合物溶于二氯甲烷中，0℃下加入戴斯-马丁氧化剂，反应升至室温搅拌1小时。反应完毕，依次加入饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液，体系用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂，柱层析分离得到白色泡沫式(3)化合物。
步骤(c)将式(3)化合物溶于甲苯中，依次加入4A分子筛，碳酸钠和ArNHNH2，其中ArNHNH2可以是苯肼，2-甲氧基苯肼，3-甲氧基苯肼或者2,3-二甲氧基苯肼。反应升至110℃回流12小时然后加入同等量的碳酸钠和ArNHNH2，减压除去甲苯后溶于1,2-二氯乙烷中，加入三氟乙酸，反应升至80℃回流1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂，柱层析分离得到淡黄色固体式(4)化合物。
步骤(d)将式(4)化合物溶于甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(1：3)中，25℃下加入三乙胺和四三苯基膦钯，反应升至80℃搅拌12小时。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂，柱层析得到到淡黄色固体式(5)化合物。
步骤(e)将式(5)化合物溶于甲醇中,依次加入三乙胺和Pd/C。反应瓶用氢气置换后在氢气氛围(氢气球)下搅拌8小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。减压除掉溶剂，柱层析分离得到白色固体式(6)化合物。
步骤(f)将式(6)化合物溶于甲苯中，25℃下加入Lawesson’s试剂，反应升至80℃反应30分钟。反应完毕，冷却至室温，向反应体系加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂，柱层析得到到淡黄色固体式(7)化合物。
步骤(g)将式(7)化合物溶于甲苯中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺，氮气氛围下加入新制备的对甲基苯亚黄酰氯，反应升至110℃回流10分钟。减压除掉溶剂，柱层析分离得到淡黄色固体式(8)化合物。
步骤(h)将式(8)化合物溶于二氯甲烷中，0℃下加入三甲氧基四氟硼酸盐。在0℃下反应2小时，向反应体系加入甲醇，搅拌15分钟后，加入硼氢化钠。在0℃下反应30分钟。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭.二氯甲烷萃取.合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，柱层析得到白色固体(-)-16-methoxytabersonine。
步骤(i)将式(4)化合物溶于甲醇中，室温下依次加入三乙胺和Pd/C。反应瓶用氢气置换后在氢气氛围(氢气球)下搅拌8小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。减压除掉溶剂得到白色固体。
步骤(j)将白色固体溶于四氢呋喃中，0℃下加入四氢铝锂，反应升至70℃回流12小时，反应完毕冷却至0℃，反应依次用水，15％氢氧化钠水溶液和水淬灭，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，减压除去溶剂，柱层析得到白色油固体(-)-Aspidospermidine。
步骤(k)将(-)-Aspidospermidine溶于吡啶中，室温下加入乙酸酐。室温下搅拌3小时，反应体系用氨水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，柱层析得到无色液体(+)-N-Acetylaspidospermidine。
在一个具体的实施方式中，不对称合成白坚木属生物碱的方法如路线(1’)所示；
本发明还提出了一系列生物碱化合物，其结构如式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)、式(9)所示：
其中，R1选自烷基；优选地，为C1-C20烷基；进一步优选地，为C1-C10烷基；进一步优选地，为甲基、乙基、异丙基、叔丁基；进一步优选地，为甲基。
R2选自氢、烷基、三氟甲基、烷氧基、卤素；进一步优选地，为氢、C1-C20烷基、三氟甲基、C1-C20烷氧基、卤素；进一步优选地，为氢、C1-C10烷基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、卤素；进一步优选地，氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘；进一步优选地为氢、甲氧基。
本发明还提出了所述式(10)～式(12)所示的白坚木属生物碱或式(2)～式(9)所示的生物碱化合物在制备白坚木属生物碱中的应用。
本发明的有益效果在于，本发明提供的一种高效便捷的不对称合成白坚木属生物碱的方法，从大量可得的式(1)化合物出发合成一些白坚木属生物碱，合成路线短，无需高功率反应器、损耗低，条件简单，操作方便，收率高(3％-11％)，制备的化合物为光学纯化合物。为后续实现该类天然产物的规模化生产及构效关系研究提供良好的技术支持。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
式(2a)化合物的合成
将式(1)化合物(4.09g,2.61mmol,1.0equiv.)溶于甲苯(100mL)中，–78℃下通过自动进样泵历时30分钟加入二异丁基氢化铝(10mL,3.91mmol,1.5equiv.,1.5Mintoluene)反应升至–40℃搅拌3小时。饱和酒石酸钾钠溶液(20mL)淬灭反应，室温下搅拌至反应液澄清。减压除掉甲苯，水相用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂得到无色油状液体(无需柱层析分离纯化)。
将此油状液体溶于甲苯(100mL)中，加入Ph3P＝CHCO2Me(5.05g,3.41mmol,1.5equiv。)，反应升至110℃回流4小时。减压除去甲苯后直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到白色固体式(2a)化合物(3.55g,76％yieldfortwosteps)。
式(2a)化合物的检测数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.35(m,5H),6.91(d,J＝16.1Hz,1H),5.94(s,1H),5.78(dd,J＝32.9,16.7Hz,2H),5.15(d,J＝4.8Hz,1H),4.54(d,J＝6.9Hz,1H),4.36(d,J＝6.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.41(dd,J＝18.5,10.6Hz,1H),3.31–3.22(m,1H),2.73–2.65(m,1H),2.09–2.02(m,1H),1.99–1.61(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,155.6,153.1,136.7,132.1,128.5,127.9,127.6,120.6,68.0,67.0,60.9,48.9,45.2,44.0,33.3,25.2,8.5.旋转异构体:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.29(m,5H),6.81(d,J＝16.0Hz,1H),5.21–5.09(m,2H),4.50(d,J＝7.1Hz,1H),4.27(d,J＝6.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.50(dd,J＝19.0,10.3Hz,1H),3.31–3.22(m,1H),2.73–2.65(m,1H),2.09–2.02(m,1H),1.97–1.61(m,3H),1.41(td,J＝14.4,7.3Hz,1H),0.67(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.4,154.8,152.6,136.1,128.5,128.3,127.2,127.0,120.8,67.6,60.1,51.6,48.7,45.5,44.6,32.4,24.3,8.3.IR(neat,cm-1)3396,2925,1701,1414,1257,1009.HRMS(ESI)[M+NH4]+CalcdforC22H30BrN2O5481.1333,Found481.1332.[α]D 25+94.6(c1.0,CHCl3).
实施例2
式(3a)化合物的合成
将式(2a)化合物(3.55g,7.65mmol,1.0equiv.)溶于二氯甲烷中(76mL)中，0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(3.89g,9.17mmol,1.2equiv.)，反应升至室温搅拌1小时。反应完毕，依次加入饱和硫代硫酸钠溶液(25mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，体系用二氯甲烷(3x50mL)萃取无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到白色泡沫式(3a)化合物(3.23g,92％)。
式(3a)化合物的检测数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.38–7.35(m,5H),7.15(s,1H),6.99(d,J＝16.2Hz,1H),5.73(d,J＝16.2Hz,1H),5.19(s,1H),5.14–5.10(m,1H),4.70(d,J＝7.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.61–3.53(m,1H),3.47–3.39(m,1H),3.09(dt,J＝12.8,8.3Hz,1H),2.35–2.24(m,1H),2.04–1.87(m,2H),1.82–1.73(m,1H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ189.8,166.0,155.9,151.3,136.1,128.5,127.8,124.2,122.4,67.4,61.6,51.8,50.5,48.2,46.0,31.6,28.9,8.6.旋转异构体1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.32(m,5H),7.05(s,1H),6.92(d,J＝16.2Hz,1H),5.69(d,J＝16.2Hz,1H),5.21(s,1H),5.12–5.09(m,1H),4.60(d,J＝7.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.70–3.64(m,1H),3.47–3.39(m,1H),3.09(dt,J＝12.8,8.3Hz,1H),2.35–2.24(m,1H),2.04–1.87(m,2H),1.82–1.73(m,1H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ189.7,165.8,155.1,151.1,150.9,135.5,128.8,128.2,124.4,122.4,68.0,60.8,51.8,50.1,48.9,46.3,31.1,27.9,8.4.IR(neat,cm-1)2963,2927,1698,1454,1260,1090,1019,799.HRMS(ESI)[M+NH4]+CalcdforC22H28BrN2O5479.1176,Found479.1172.[α]D 25+133.0(c1.0,CHCl3).
实施例3
式(4a)化合物的合成
将式(3a)(3.23g,7.01mmol,1.0equiv)，4A,MS(1.26g)，碳酸钠(2.45g,14.02mmol,2.0equiv.)和3-甲氧基苯肼(1.48g,14.02mmol,2.0equiv.)溶于甲苯(140mL)中，反应升至110℃回流12小时。加入碳酸钠(2.45g,14.02mmol,2.0equiv.)和3-甲氧基苯肼(1.48g,14.02mmol,2.0equiv.)。反应完毕，冷却至室温，减压除去苯后直接得到褐色固体(无需柱层析分离纯化)。将此褐色固体溶于1,2-二氯乙烷(140mL)中，反应升至80℃加入三氟乙酸(15.96g,140.2mmol,20.0equiv)回流1小时。反应完毕，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调PH至8-9，二氯甲烷(3x50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到淡黄色固体式(4a)化合物(2.16g,55％)，另外回收式(3a)化合物(0.19g)。
式(4a)化合物的检测数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.48–7.29(m,6H),7.06(d,J＝16.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.98(d,J＝16.1Hz,1H),5.27(d,J＝30.9Hz,1H),5.21(d,J＝35.5Hz,1H),4.32(s,1H),3.88(td,J＝11.1,7.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.53–3.41(m,1H),2.44–2.35(m,1H),1.98(dq,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.86(dq,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.76–1.66(m,1H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ175.4,166.1,160.6,155.2,154.9,151.8,144.5,136.5,134.9,128.6,128.2,127.9,121.4,121.3,114.6,112.9,107.7,67.5,65.6,60.9,55.6,52.5,51.8,44.3,35.8,34.7,8.7.旋转异构体1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.48–7.29(m,6H),6.95(d,J＝16.1Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.50(s,1H),5.93(d,J＝16.1Hz,1H),5.29(d,J＝30.9Hz,1H),5.18(d,J＝35.5Hz,1H),4.24(s,1H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.53–3.41(m,1H),2.44–2.35(m,1H),1.76–1.66(m,3H),1.59(dq,J＝14.7,7.4Hz,1H),0.65(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ175.2,165.9,160.7,154.9,154.6,151.4,144.2,135.8,135.0,128.6,128.4,127.9,121.5,121.4,114.9,112.9,107.9,67.9,65.3,61.7,55.6,52.3,51.9,44.8,34.8,33.7,8.5.IR(neat,cm-1)2942,1702,1439,1361,1326,1255,960.HRMS(ESI)[M+H]+CalcdforC29H30BrN2O5565.1333,Found565.1326.[α]D 25-60.0(c0.5,CHCl3).
实施例4
式(5a)化合物的合成
将式(4a)化合物(2.79g,4.93mmol,1.0equiv.)溶于甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(1/3,48mL)中，室温下加入三乙胺(1.50g,14.8mmol,3.0equiv.)和Pd(PPh3)4(570mg,0.493mmol,0.1equiv.).反应体系用一氧化碳置换并将反应升至80℃反应12小时。反应完毕，冷却至室温，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(50mL).体系用乙酸乙酯((50mL))萃取，有机相用饱和食盐水(3x50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到淡黄色固体式(5a)化合物(1.88g,70％)，另外回收式(4a)化合物(0.22g).
式(5a)化合物的检测数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.31(m,6H),7.22(s,1H),7.09(d,J＝16.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.66(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),5.92(d,J＝16.2Hz,1H),5.26(d,J＝18.6Hz,1H),5.24(d,J＝18.2Hz,1H),4.25(s,1H),3.94(s,3H),3.92–3.87(m,1H),3.82(s,3H),3.75(s,3H),3.53–3.41(m,1H),2.33–2.21(m,1H),2.01(dq,J＝14.7,7.3Hz,1H),1.90(dq,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.80–1.71(m,1H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).旋转异构体1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.31(m,6H),7.15(s,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.73(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),5.86(d,J＝16.2Hz,1H),5.30(d,J＝6.5Hz,1H),5.15(d,J＝12.1Hz,1H),4.17(s,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.53–3.41(m,1H),2.33–2.21(m,1H),1.80–1.71(m,3H),1.63(dq,J＝14.7,7.4Hz,1H),0.62(t,J＝7.4Hz,3H).IR(neat,cm-1)3368,2988,2926,1702,1611,1241,1084,736.HRMS(ESI)[M+H]+CalcdforC31H33N2O7545.2282,Found545.2277.[α]D 25-80.2(c0.5,CHCl3).
实施例5
式(6a)化合物的合成
将式(5a)化合物(1.80g,3.31mmol,1.0equiv.)溶于甲醇(330mL)中,依次加入三乙胺(1.67g,16.53mmol,5.00equiv.)和Pd/C(10wt％,352mg,0.33mmol,0.10equiv.)。反应瓶用氢气置换后在氢气氛围(氢气球)下搅拌8小时,过滤，乙酸乙酯(3x50mL)洗涤滤饼。减压除掉溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到白色固体式(6a)化合物(0.87g,69％)。
式(6a)化合物的检测数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.44(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),4.13(dd,J＝11.7,7.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),3.41(d,J＝1.6Hz,1H),3.37(td,J＝12.0,5.5Hz,1H),2.63(dd,J＝15.5,1.8Hz,1H),2.37(dt,J＝15.3,4.2Hz,1H),2.27(td,J＝14.2,5.0Hz,1H),2.01–1.92(m,2H),1.89(d,J＝15.5Hz,1H),1.79(dd,J＝12.2,5.4Hz,1H),1.34(td,J＝13.2,4.2Hz,1H),0.98(q,J＝7.3Hz,2H),0.69(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ171.6,168.3,164.4,160.6,144.3,128.2,122.0,105.4,97.0,91.3,68.3,56.0,55.5,51.1,43.0,39.9,39.5,31.1,30.0,28.7,27.9,7.5.IR(neat,cm-1)2960,2925,2854,1744,1621,1461,1261,1095,1025,802.HRMS(ESI)[M+H]+CalcdforC22H27N2O4383.1965,Found383.1965.[α]D 25-180.0(c0.5,CHCl3).
实施例6
式(7a)化合物的合成
将式(6a)化合物(873mg,2.28mmol,1.0equiv.)溶于甲苯(23mL)中，室温下加入Lawesson’s试剂(1.02g,2.51mmol,1.1equiv.).将反应升至80℃回流30分钟。反应完毕，冷却至室温，向反应体系中加入饱和氯化钠溶液(50mL).体系用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3x50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体式(7a)化合物(609mg,67％).
式(7a)化合物的检测数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.46(d,J＝2.2Hz,1H),6.43(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),4.60(dd,J＝13.1,7.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.70(td,J＝13.0,6.1Hz,1H),3.34(s,1H),3.10(dt,J＝15.3,3.1Hz,1H),2.72(dd,J＝15.7,1.7Hz,1H),2.52(td,J＝14.3,3.4Hz,1H),2.09(td,J＝12.7,8.0Hz,1H),2.01(dt,J＝12.5,3.0Hz,1H),1.93(dd,J＝12.5,5.9Hz,1H),1.80(d,J＝15.6Hz,1H),1.17(td,J＝13.8,1.8Hz,1H),1.06–1.01(m,1H),1.00–0.94(m,1H),0.70(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ200.5,168.2,163.6,160.8,144.2,127.6,122.0,105.5,97.2,91.5,70.7,56.0,55.6,51.2,49.6,41.3,40.4,39.0,30.2,29.5,27.5,7.3.IR(neat,cm-1)3353,2959,2924,2854,1620,1463,1261,1104,803.HRMS(ESI)[M+H]+CalcdforC22H27N2O3S399.1737,Found399.1735.[α]D 25-44.8(c0.5,CHCl3).
实施例7
式(8a)化合物的合成
将式(7a)化合物(589mg,1.48mmol,1.0equiv.)溶于甲苯(60mL)中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(955mg,7.39mmol,5.0equiv.).氮气氛围下加入新制备的对甲基苯亚黄酰氯(645mg,3.69mmol,2.5equiv.).将反应升至110℃回流10分钟。反应完毕，冷却至室温，减压除去溶剂后直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到淡黄色固体式(8a)化合物(383mg,65％).
式(8a)化合物的检测数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.51–6.39(m,3H),6.14(d,J＝9.6Hz,1H),4.88(dd,J＝12.6,7.1Hz,1H),3.85(s,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.67(td,J＝12.5,5.1Hz,1H),2.58(dd,J＝15.6,1.7Hz,1H),2.04–1.99(m,2H),1.96(dd,J＝12.3,5.3Hz,1H),1.12(dq,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.01(dq,J＝14.4,7.3Hz,1H),0.72(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ186.3,168.2,165.5,160.8,144.0,136.7,129.4,127.4,121.7,105.7,97.3,90.5,68.0,55.5,55.4,51.2,49.5,42.8,40.4,27.2,24.9,7.1.IR(neat,cm-1)2923,2854,1680,1616,1456,1234,1078,806.HRMS(ESI)[M+H]+CalcdforC22H25N2O3S397.1580,Found397.1579.[α]D 25-3.2(c0.5,CHCl3).
实施例8
式(12a)所示(-)-16-methoxytabersonine的合成
将式(8a)化合物(383mg,0.97mmol,1.0equiv.)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入三甲氧基四氟硼酸盐(429mg,2.90mmol,3.0equiv.).在0℃下反应2小时，向反应体系加入甲醇(10mL),搅拌15分钟后,加入硼氢化钠(366mg,9.67mmol,10.0equiv.).在0℃下反应30分钟。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭.二氯甲烷(3x50mL)萃取.合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体式(12a)(-)-16-methoxytabersonine(184mg,52％).
式(12a)(-)-16-methoxytabersonine的检测数据如下:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(d,J＝2.1Hz,1H),6.39(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.78(ddd,J＝9.9,4.7,1.3Hz,1H),5.70(d,J＝9.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),3.45(dd,J＝15.0,3.3Hz,1H),3.17(d,J＝15.8Hz,1H),3.03(t,J＝7Hz,1H),2.73–2.65(m,1H),2.62(s,1H),2.54(d,J＝15.1Hz,1H),2.42(d,J＝15.1Hz,1H),2.05(td,J＝11,6.5Hz,1H),1.77(dd,J＝11.5,4.3Hz,1H),1.01(dq,J＝14.9,7.5Hz,1H),0.85(dq,J＝15.0,7.5Hz,1H),0.64(t,J＝7.5Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ169.0,167.2,160.0,144.4,133.1,130.5,124.9,121.8,105.0,96.7,92.4,70.2,55.5,54.5,51.0,50.9,50.6,44.6,41.4,28.4,26.9,7.5.IR(neat,cm-1)3370,2923,2853,1676,1615,1457,1256,1152,798.HRMS(ESI)[M+H]+CalcdforC22H27N2O3367.2016,Found367.2012.[α]D 21-214.8(c0.21,CHCl3).
实施例9
式(10a)所示(-)-Aspidospermidine的合成
将式(4b)化合物(35.4mg,0.066mmol,1.0equiv.)溶于甲醇(6.6mL)中,依次加入三乙胺(33.4mg,0.33mmol,5.00equiv.)和Pd/C(10wt％,14mg,0.0132mmol,0.20equiv.)。反应瓶用氢气置换后在氢气氛围(氢气球)下搅拌8小时,过滤，乙酸乙酯(3x50mL)洗涤滤饼。减压除掉溶剂得到白色固体(无需柱层析分离纯化)
将上述得到的白色固体溶于溶于四氢呋喃(1mL)中，–78℃下分三批等量加入四氢铝锂(25mg,0.66mmol,10.0equiv.)反应升至70℃回流13小时。反应完毕，冷却至室温，向反应体系中分别用水(250μL),15％氢氧化钠溶液(250μL)and水(750μL).搅拌30分钟后过滤除掉固体不容物。减压除去溶剂后直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺＝100:10:1)得到白色固体式(10a)(-)-Aspidospermidine(7.7mg,41％yieldfortwosteps)。
式(10a)(-)-Aspidospermidine的检测数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J＝7.4Hz,1H),7.01(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.72(td,J＝7.4,0.9Hz,1H),6.62(d,J＝7.7Hz,1H),3.51(dd,J＝11.0,6.2Hz,1H),3.12(dd,J＝10.1,7.5Hz,1H),3.05(d,J＝10.8Hz,1H),2.36–2.17(m,3H),2.03–1.88(m,2H),1.82–1.68(m,1H),1.67–1.59(m,2H),1.54–1.33(m,4H),1.12(td,J＝27.0,13.5Hz,1H),1.05(dt,J＝13.5,3.0Hz,1H),0.93–0.82(m,1H),0.64(t,J＝7.5Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ149.4,135.6,127.0,122.7,118.9,110.2,71.2,65.6,53.8,53.3,52.9,38.8,35.6,34.4,29.9,28.0,23.0,21.7,6.7.IR(neat,cm-1)2931,2778,1606,1480,1462,1256,1178,1008.HRMS(EI)[M]+CalcdforC19H26N2282.2096,Found282.2099.[α]D 25-20.8(c0.5,EtOH)..
实施例10
式(11a)所示(+)-N-Acetylaspidospermidine的合成
将式(10a)(-)-aspidospermidine(36.9mg,0.13mmol,1.0equiv.)溶于吡啶(0.5mL)中，室温下加入乙酸酐(0.5mL).室温下搅拌3小时.将反应液置于0℃下,用氨水(1mL)淬灭反应，体系用二氯甲烷(3x10mL)萃取.合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺＝100:50:2)得到无色液体式(11a)(+)-N-Acetylaspidospermidine(36.9mg,88％)。
式(11a)(+)-N-Acetylaspidospermidine的检测数据如下:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝14.2,7.4Hz,2H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.2,6.2Hz,1H),3.13(td,J＝9.1,2.7Hz,1H),3.06(d,J＝10.8Hz,1H),2.30(s,1H),2.26(s,3H),2.15–2.06(m,1H),2.04–1.95(m,2H),1.92–1.86(m,1H),1.78–1.70(m,2H),1.65(d,J＝14.1Hz,1H),1.57–1.36(m,4H),1.15–1.09(m,2H),0.92–0.86(m,1H),0.64(t,J＝7.5Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,140.6,138.5,127.4,124.2,122.3,118.2,70.7,68.2,53.8,52.8,52.6,39.7,35.5,34.0,30.0,25.7,23.2,23.0,21.5,6.8.IR(neat,cm-1)2963,1659,`1478,1399,1258,1011.HRMS(EI)[M]+CalcdforC21H28N2O324.2202,Found324.2198.[α]D 25+14.6(c0.5,CHCl3).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (16)

1.一种不对称合成白坚木属生物碱的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤(a)式(2)化合物的合成：
(a-1)将式(1)化合物将溶于有机溶剂中，加入二异丁基氢化铝，进行还原反应，得到无色油状液体(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄酯；
(a-2)将步骤(a-1)得到的无色油状液体(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄酯溶于有机溶剂中，加入Wittig试剂Ph3P＝CHCO2R1，进行取代反应，得到式(2)化合物；
步骤(b)：将式(2)化合物溶于有机溶剂中，加入戴斯-马丁氧化剂，进行氧化反应，得到式(3)化合物；
步骤(c)式(4)化合物的合成：
(c-1)将式(3)化合物和芳香肼溶于有机溶剂中，进行取代反应，得到芳腙中间体；
(c-2)将芳腙中间体溶于有机溶剂中，加入三氟乙酸，进行重排反应，得到式(4)化合物；
制备的式(4)化合物通过两种方法制备目标化合物：
方法一：
步骤(d)：将式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺和四三苯基膦钯，进行取代反应，得到得到式(5)化合物；
步骤(e)：将式(5)化合物溶于有机溶剂中，依次加入三乙胺和钯/碳(Pd/C)，进行还原反应，得到式(6)化合物；
步骤(f)：将式(6)化合物溶于有机溶剂中，加入Lawesson’s试剂，进行取代反应，得到式(7)化合物；
步骤(g)：将式(7)化合物溶于有机溶剂中，加入对甲基苯亚黄酰氯胺和二异丙基乙胺，进行还原反应，得到式(8)化合物；
步骤(h)：式(12)化合物的合成
(h-1)将式(8)化合物溶于有机溶剂中，加入三甲氧基四氟硼酸鎓盐，进行取代反应，得到硫甲基化合物中间体；
(h-2)然后加入硼氢化钠，进行还原反应，得到目标化合物式(12)化合物白坚木属生物碱；
方法二：
步骤(i)：将式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺和钯/碳(Pd/C)，进行还原反应，得到式(9)化合物；
步骤(j)：将式(9)化合物溶于有机溶剂中，依次加入四氢铝锂，进行还原反应，得到式(10)化合物白坚木属生物碱；
步骤(k)：在有机溶剂中，将式(10)化合物加入碱和乙酰化试剂，进行取代反应，分别得到目标化合物式(11)化合物白坚木属生物碱；
反应过程如路线(1)所示；
其中，所述芳香肼的结构式为
其中，所述芳腙中间体的结构式为：
其中，R1选自C1-C20烷基；R2选自氢、C1-C20烷基、三氟甲基、C1-C20烷氧基、卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a-1)中，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；和/或，所述式(1)化合物与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:(1.2～2)。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a-2)中，所述取代反应的温度为25℃～110℃和/或，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；所述无色油状液体与Wittig试剂Ph3P＝CHCO2R1的摩尔比为1:(1.5～2)。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述氧化反应的温度为0℃～25℃；和/或，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环；和/或，所述式(2)化合物和戴斯-马丁氧化剂的摩尔比为1:(1.2～5)。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c-1)中，所述取代反应的温度为25℃～110℃；和/或，所述第一有机溶剂选自乙醇、苯、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷；和/或，所述式(3)化合物与芳香肼的摩尔比为1:(2～4)。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c-2)中，所述重排反应的温度为40℃～120℃；和/或，所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙酸、乙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环；和/或，所述芳香腙与三氟乙酸的摩尔比为1:(10～50)。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述取代反应的温度为80℃～100℃；和/或，所述有机溶剂选自甲醇、甲醇/四氢呋喃、乙醇/四氢呋喃、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺；和/或，所述式(4)化合物，三乙胺和四三苯基膦钯的摩尔比为1:3:(0.05～0.2)。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述还原反应的温度为0℃～50℃；和/或，所述有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃；和/或，所述式(5)化合物、三乙胺和钯/碳的摩尔比为1:5:(0.1～0.5)。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述取代反应的温度为80℃～100℃；和/或，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃；和/或，所述式(6)化合物和Lawesson’s试剂的摩尔比为1:(1～1.2)。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(g)中，所述还原反应的温度为40℃～110℃；和/或，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、苯；和/或，所述式(7)化合物、二异丙基乙胺和对甲基苯亚黄酰氯胺的摩尔比为1:5:(1～2.5)。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h-1)中，所述取代反应的温度为–10℃～25℃；和/或，所述取代反应中，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷；和/或，所述式(8)化合物与三甲氧基四氟硼酸鎓盐的摩尔比为1:(1～3)。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h-2)中，所述还原反应的温度为0℃～25℃；和/或，所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷；和/或，所述式(8)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:(5～20)。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述还原反应的温度为0℃～50℃；和/或，所述有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃；和/或，所述式(4)化合物、三乙胺和钯/碳的摩尔比为1:5:(0.2～0.5)。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(j)中，所述还原反应的温度为25℃～70℃；和/或，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷；和/或，所述式(9)化合物与四氢铝锂的摩尔比为1:(5～10)。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(k)中，所述还原反应的温度为0℃～50℃；和/或，所述有机溶剂选自吡啶、三乙胺、2,6-二甲基吡啶；和/或，所述式(10)化合物、吡啶和乙酸酐的摩尔比为1:(5～10):5。
16.一类生物碱化合物，其特征在于，所述生物碱化合物结构如下式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)、式(9)所示：
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