CN1351610A - 晶体棘白菌素铵盐的生成和阴离子交换 - Google Patents

晶体棘白菌素铵盐的生成和阴离子交换 Download PDF

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Abstract

本发明描述了一种从其混和肉汤和/或部分纯化的过程物流中形成结晶棘白菌素核盐的方法,其包括如下步骤:毫微过滤以形成一浓缩液,加入一种醛衍生试剂,其与醛杂质相互作用,加入一种酸/金属盐以形成具有期望阴离子的溶解态的棘白菌素核盐,而后冷却该混合物以结晶出该盐。

Description

晶体棘白菌素铵盐的生成和阴离子交换
发明领域
本发明涉及一种棘白菌素晶核的晶体盐，尤其是棘白菌素B晶核的盐的生成和阴离子交换的方法。
背景技术
棘白菌素环肽是天然的抗真菌物质，棘白菌素环肽家族中包括的是天然产物，例如棘白菌素B(ECB)，棘白菌素C，棘孢曲菌素Aγ，牟伦多菌素，真菌孢子素A，肺炎菌素A0，WF11 899A及肺炎菌素B0。这些都是培养不同微生物所获得的典型产品。例如，棘白菌素B获自真菌构巢曲霉(Aspergillus Nidulans)的发酵培养。
在搜寻更多的活性物质的过程中，天然产物都已经通过各种途径被修饰。其中最常用的一种方法是天然产物的N-酰基侧链被置换以产生一种半合成衍生物。例如，美国专利号4,293,489；4,320,052；5,166,135；及5,541,160；及EP359529；448353；447186；462531；及561639均描述了具有不同程度抗真菌活性的N-酰基衍生化的棘白菌素化合物。
天然产物去酰基后再用其他酰基基团再酰基化即可产生N-酰基衍生物。去酰基化最典型的方式是通过一种酶获得(例如，脱酰基酶)。脱酰基酶可以获自微生物犹它游动放线菌(Ac tinoplanes utahensis)或者假单孢菌属(参见美国专利号4,293,482及4,304,716；及EP460,882)。去酰基化合物一般是指相应天然产物的晶核(例如，棘孢菌素B的去酰基产物是指棘孢菌素B晶核(ECBN))。令人遗憾的是，酰基产品还是去酰基产品都是很难纯化的，因为他们有限的溶解度及无定形状态。此外，自由氨基化合物(例如，ECBN)一般是不稳定的并且环容易打开。
本领域众所周知晶体物质一般较其无定形状态更易于纯化。因此，希望在其结晶状态生产环肽化合物以获得理想的纯度。既然最终药物产品的效价是基于用于生产最终产品的中间体的纯度。提高生产过程中每一阶段的纯度是非常有必要的。最理想的情况是，尽可能在生产过程的最早阶段去除杂质。因此，非常需要有这么一个过程其在先于随后的氨基取代基的连接之前简化并改进含有自由氨基基团的环肽化合物的纯化
本发明的概述
本发明提供了一种方法，其形成一种晶体棘白菌素晶核盐，其获自其混合肉汤或部分纯化过程物流。包括下面步骤：(i)利用毫微过滤(nano-filtration)方法浓缩一含有一种棘白菌素晶核或其无定形盐，一种醛杂质及一种溶剂的溶液形成浓缩液；(ii)添加一种醛衍生试剂；(iii)调整pH小于4.0(优选在大约2.0至大约3.0之间)；(iv)添加一种酸或金属盐；及(v)冷却浓缩液以结晶出一种具有相应于步骤(iv)中加入的酸或金属盐的阴离子的阴离子的棘白菌素晶核盐。可任选地加入晶种以引发结晶。
本发明的另一实施方案中，提供了棘白菌素铵盐(包括其简单衍生物)的阴离子交换方法，并且提供了结晶棘白菌素晶核盐的各种形式。
定义
″棘白菌素化合物″指的是具有下面一般结构的化合物，包括任何其简单衍生物在内：
Figure A0080441900061
其中R是氢原子或-C(O)R’，其中R’是烷基，链烯基，炔烃基，芳基，或杂芳基；R1是-H或者-OH；R2是-H，-NH2或者-CH3；R3是-H，-CH3，-CH2CONH2或-CH2CH2NH2；R4是-H或-OH；R5是-OH，-OSO3H，或OPO2HRa，其中Ra是羟基，C1-C6烷基，C5-C6烷氧基，苯基，苯氧基，p-卤代苯基，p-卤代苯氧基，p-硝基苯基，p-硝基苯氧基，苯甲基，苄氧基，p-卤代苄基，p-卤代苄氧基，p-硝基苯甲基，或p-硝基苄氧基；R6是-H，-CH，或-OSO3H；R7是-H或-CH3；及其药理学上可接受的盐类物质，酯类物质，水合物或其溶剂化物。同样包括在棘白菌素含义范围内的是上述结构式I的各种对映异构体，尽管描述到具体的手性中心。″棘白菌素晶核″指的是脱酰基的棘白菌素化合物，其中R是氢原子。″ECBN″指的是棘白菌素B晶核，其中R1，R4及R5是羟基，R2，R3，及R7是甲基，且R及R6是氢原子。
″烷基″指的是一个烃基，其结构通式为CnH2n+1，除非特别指出，其一般含有1-30个碳原子。烷烃基团可以是直链的(例如甲基，乙基丙基，丁基，等)，也可以是含有支链的(例如，异丙基，异丁基，叔丁基，新戊基，等)，环的(例如环丙基，环丁基，环戊基，甲基环戊基，环己基等)，或多环的(例如二环[2.2.1]庚烷，螺[2.2]戊烷等)。烷基可以被取代也可以不被取代。相似的是，一个烷氧基的烷基部分或者链烷酸酯的烷基部分具有上述同样的定义。
″链烯基″指的是一个无环烃，其至少含有一个碳碳双键。链烯基团可以是直链，支链，环，或者多环的。链烯基可以被取代也可以不被取代。
″炔烃基″指的是含有至少一个碳碳三键的无环烃。炔烃基可以是直链，或者支链的。炔烃基可以被取代或者不被取代。
″芳基″指的是具有单链(例如苯基)或稠合环体系(例如，萘，菲等)的芳香部分。芳香基团可以是取代或非取代的。
″杂芳基″指的是在芳香环系中含有至少一个杂原子的芳香部分(例如，吡咯，嘧啶，吲哚，噻吩，呋喃，苯并呋喃，咪唑，嘧啶，嘌呤，苯并咪唑。喹啉，等)。芳香部分可以由一个环系或稠合环系组成。杂芳基可以是取代或非取代的。
在有机化学领域尤其是在有机生物化学领域内，众所周知有特殊意义的化合物取代是可以认可且是非常有用的，在本发明中，例如术语烷基指是常规烷基的取代基，例如有甲基，乙基，丙基，己基，异辛基，十二烷基，十八烷基等。该术语特别意指及考虑到在本领域内常见的烷基上的取代基，例如羟基，卤素，烷氧基，羰基，酮基，酯基，氨甲酰基等，以及包括非取代烷基部分。然而，取代可以是选择性的以至于不严重损害化合物的药理学特征或者妨碍药物的治疗应用。上述任一基团的合适的取代基包括烷基，链烯基，炔烃基，芳香基，卤素，羟基，烷氧基，芳基氧基，巯基，烷硫基，芳硫基，单一和烷基氨基，季铵盐，氨基烷氧基，羟烷基氨基，氨基烷硫基，氨基甲酰基，羰基，羧基，乙醇酰，甘氨酰基，肼基，脒基及其结合物。
″溶剂化物″意指一个包括一个或多个溶质分子例如化合物I，和一个或多个溶剂的分子例如水，乙醇及其类似物的聚集体。
″适宜的溶剂″指任一溶剂，或溶剂的混合物，其对正在进行的反应呈惰性且充分溶解反应物以提供一个媒介促使期望的离子交换及盐形成。
″混合肉汤″指的是一种转化混合物，其中发酵肉汤不需纯化直接用脱酰基酶处理就产生脱酰基产物(例如ECBN)。
本发明的详细描述
这里所描述的环肽粗混合物可以通过本领域描述的公知的发酵技术来制备，随后进行的去酰基化过程典型地通过使用去酰基酶使用本领域已知的材料及方法酶催化进行。
例如，环肽I，其中R’及R4各自为羟基，R2，R3及R7各自为甲基(也就是说环状核心相对应于A-30912A)，其可以使用美国专利4,293,482所描述的方法制备。环肽II(a)，其中R’为羟基，R2，R3及R7各自为甲基，R4为氢(也就是说环状核心相对应于A-30912B)，其可以使用美国专利4,299,763所描述的方法制备。去水钩内酯可以使用美国专利3,978,210所描述的方法制备。环肽I，其中R3为CH2C(O)NH2，R7是甲基，R2是氢，且R1及R4为羟基，其可以使用美国专利5,198,421所描述的方法制备。
发酵及混和肉汤含有一定数量相关副产品，它们很难从所期望的环肽产物中分离。反相液相色谱(RP-LC)在过去已被使用且取得了一定的成功；然而，更高纯度化合物的需求要求钝化方法不断改进。
从混合肉汤液或一个发酵程序中所分离出来的产物一般都经过预过滤以除去颗粒状物质。预过滤可以通过本领域公知的方法包括重力过滤，经过一陶瓷滤膜的真空过滤(其可以也可以不包括一个CeliteTM助滤膜)等任一方法来完成。发酵肉汤中的固体物质也可以通过离心去除，随后将液体倾析离开固体。来自混合肉汤的浓缩液意指那些直接获自发酵混合肉汤的过滤或离心的液体。
如果经过滤的溶液需要进一步纯化，可以在结晶试验之前利用制备液相色谱来分离浓缩液。那些来自色谱分配的浓缩液可以作为来自部分纯化程序的溶液的一个例子，其也可以被作为″精制浓缩液″。
本领域所熟知的任一色谱法可被用于所期望产品的分离。优选的色谱方法利用具有酸性洗脱方案的反相基质的应用。优选的，用含有醋酸的洗脱液。例如，使用色谱方法可以纯化物质，所述方法由kroeff，等人在1998年12月9日在题为″棘白菌素环肽化合物的纯化″的文章中描述。纯化方法包括将混合物吸附至一种疏水反相色谱介质中且使用持续的接近线性的乙酸梯度洗脱，其范围在0.1％乙酸至10.0％乙酸浓度(以在水中的体积百分比浓度)，优选自0.5％(pH＝5.5)至4.0％(pH＝2.5)乙酸。
为了结晶ECBN盐，来自混合肉汤的溶液或色谱程序收集的馏分首先被浓缩。按照惯例，溶液通过蒸发方法被浓缩(例如蒸馏)。然而，申请人已经发现毫微过滤体系可以提供一个更为有效且更高质量的浓缩液。该过程涉及环肽核的稀释液(大约1克/升)在大约为400分子量的反相渗透膜上的200倍浓缩。该膜截留环肽核分子同时允许较分子量的杂质通过。毫微过滤方法提供了几个优于传统蒸发方法的优点例如更高的效率，避免了冷冻干燥核心物质的需要，更短的循环时间，及在浓缩过程中降解产物的明显减少。不同于蒸馏的是，毫微过滤法允许其产生一种浓缩液，其重量百分比大约在18及22％之间，没有明显降解。
除了其他相关的杂质之外，棘白菌素B的发酵肉汤含有不同水平的三肽醛(Asn-Gln-Leu-H)副产品，其具有下列化学结构(Ia)。三肽醛副产物连同棘白菌素B在酶促去酰基过程中经去酰基化作用形成相应的去酰基三肽醛(Ib)。
其中R为C(O)CH2CH(OH)C9H19(Ia-发酵副产物)或者氢(Ib-来自混合肉汤的去酰基副产物)。
出人意料的是，去酰基三肽醛的保留时间与ECBN在反相液相色谱(RP-LC)中即使在最合理保留条件下的保留时间非常相近，这样就使得从期望的ECBN中分离出去酰基三肽醛(Ib)变得异常困难。毫微过滤程序同样也并不能充分去除去酰基三肽醛。现在已知三肽杂质影响着ECBN盐结晶的能力。尽管并不希望束缚于理论的限制，仍然相信在溶液中三肽杂质(Ib)与ECB核形成了一个弱的复合物，其可以减少，或者另外抑制ECB核结晶的速率，这样导致较低的产物回。其结果是，三肽副产物优选在结晶ECBN的分离之前被去除或修饰。
三肽醛副产物可以在ECBN浓缩液中在先于结晶之前通过将醛与一个衍生试剂进行反应以进行修饰。衍生试剂选择性地与醛发生反应结果减少或去除了任何的醛与ECBN之间的相互作用。″衍生试剂″指的是能够与三肽副产物的醛官能团相互作用(即反应或复合)以产生一种中间体，其有充分不同的疏水性以允许三肽中间体从ECBN盐中分离。例如，醛的溶解度被提高以至于ECBN盐从溶液中选择性结晶且将醛保留在溶液中。适宜的衍生试剂包括亚硫酸氢钠，肼，羟基胺盐及氨基脲化氢氯。对于每当量醛杂质至少加入一当量衍生试剂。优选地，加入稍微过量的衍生试剂(也就是说大约1.2当量)。
在浓缩液中加入一有机或无机酸调整浓缩液的pH小于4.0，优选在大约4.0和2.0之间，更为优选的是在大约3.5和大约2.5之间。最适宜的pH(也就是说，质子化作用的程度)将依赖于胺官能团的局部化学环境。换句话说，调整pH至有利于胺盐形成的程度。ECBN盐可以通过加入含有期望的阴离子的酸或金属盐，接着将混合物缓慢冷却开始结晶作用而从酸性浓缩液中结晶。酸/金属盐可以分批加入。可以等量或不等量份加入。分批加入显得可以控制结晶生长的进程典型的是，第一部分含有近两倍于第二次或第三次加入的量。优选地，在不同的温度下分批加入金属盐。例如，第一部分金属盐在大约22及28℃之间加入，第二部分金属盐在大约20及15℃之间加入，第三部分金属盐在大约8及10℃之间加入。温度从28℃降低至大约10℃有助于降低ECBN盐的溶解度，由此有助于ECBN盐的结晶；然而，进一步降低温度至10℃以下，却似乎并未明显影响ECBN盐的溶解度。在浓缩液中增加酸/金属盐的加入量相信不仅可以提供富阴离子源，同时也可以减小ECBN盐的溶解度。加入到浓缩液中去的酸/金属盐的总的量一般在大约14及16之间，以浓缩液的重量百分比计。优选地，晶种加入到其中以有助于引发结晶程序的开始。
当环肽是棘白菌素B的核心肽时，其醋酸盐是一种无定形的固体。申请人已经发现无定形铵环肽盐类的阴离子在替换阴离子源(一种酸或金属盐)存在下可以被很容易地进行交换以形成一种结晶盐。例如，含有ECBN的HPLC级分最为典型的是铵乙酸盐的形式，因为洗脱液是乙酸。阴离子交换可以通过加入适当的酸/金属盐(其在结晶前的任一步作为替换阴离子源)来完成。对于ECBN，优选的阴离子源为HCl/氯化钠。
简而言之，ECBN盐的形成包括如下步骤：(i)使用毫微过滤程序浓缩含有ECBN或其无定形盐及一种醛杂质的溶液；(ii加入一衍生试剂(优选是亚硫酸氢钠)其与醛杂质相互作用；(iii)调整pH至小于4.0；(iv)加入一种酸或金属盐(优选是NaCl)；及(v)冷却混合物以引发ECBN盐的结晶。优选地加入ECBN盐晶种以有助于引发ECBN盐的结晶。优选的是，以三份加入氯化钠盐(第一份在大约22及28℃之间加入；第二份在大约15及20℃之间加入，第三份在大约8及12℃之间加入)。此外，第一部分，优选含有将近两倍于第二或第三份氯化钠盐的重量。
分离的ECBN盐的阴离子可以通过在适宜的溶剂中使用含有期望阴离子的酸盐(或金属盐)淤浆环肽铵盐进行交换，加热淤浆液以溶解反应物，然后冷却溶液以形成期望的结晶盐。
结晶形态提供了几种优点，例如来自混合发酵肉汤液和/或过程物流中的环肽更易分离，中间体纯化的提高，存放时间的延长，及最终酰化产物的产率的增加。所有这些优点实现的程度将有赖于特殊的盐的形态及其产生该盐的进程。
结晶盐可以不同的结晶形态进行分离(例如，简单盐及内盐形态，溶剂化和/或水合化形态等等)。一种简单的质子化铵盐可以是单一或二酸加成盐形式，例如CP-NH3 +A-，(CP-NH3 +)2A-2，及(CP-NH+ 3M+)A-2，其中CP-NH3 +代表含有一个质子化伯氨基团的环肽(例如，ECBN)，A为一个一价或二价阴离子且M+为一个一价金属。适宜的单价阴离子包括氯，溴，碘，磷酸二氢根，硫酸氢根，草酸氢根，酒石酸氢根，苯甲酸氢根，甲磺酸氢根及对甲苯磺酸根。适宜的二价阴离子包括硫酸根，草酸根，确酸氢根，酒石酸根及延胡索酸根。适宜的金属阳离子包括铵，锂，钠，钾及四烷基铵。
内盐形态的盐由例如(CP-NH3 +A-)(M+A-)及((CP-NH3 +)2A-2)(M+2A-2)式代表，其中M+2是一二价金属。适宜的二价金属包括钙及镁。
除了上面所讨论的碱性盐形态外，可作为溶剂化物分离出盐。溶剂化形态的实施例包括那些具有下述化学结构式的盐：(CP-NH3 +A-)(H2O)a(S)b，其中S为一有机溶剂且下角注a及b代表溶剂化物化学计量，适宜的溶剂化物溶剂包括甲醇，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙脯，四氢呋喃及甲苯。
非溶剂化或溶剂化形态可显示出多态性。例如，结晶态可取决于结晶的条件。尽管化学计量可以相同，其也可展示出不同的三维固相晶体结构，这些晶体结构具有不同的物理化学特性。
本领域技术人员可以理解以下作为说明性的实施例及其他的环肽铵盐可使用下述方法被纯化或者进行制备。这里所引用的所有参考资料都在这里引作参考。
实施例
下述制备所使用的材料都可获自Aldrich化学公司(Milwaukee，Wisconsin)，除非特别指明外。用到下述缩写词：ACN-乙腈；TFA-三氟乙酸；及TRS-总相关物质(也就是，杂质)
样品的分析表征：
ECBN滤出样的数量及质量使用下述分析方法进行分析评估：
磷酸盐体系：一个ZorboxTM SB C-18，3.5微米粒子柱(0.46cm ID×15cm)，使用1.0％磷酸/ACN流动相以流速为1.5ml/min进行洗脱。在30℃下操作柱子且流出物在210nm处进行监控。柱子使用1％ACN进行平衡且样品注入后，一个梯度范围为5到610％ACN超过9分钟被用于洗脱ECBN。洗脱后，柱子使用50％ACN冲洗以洗脱出高保留成分。
磷酸盐/辛磺酸(OSA体系)：该系统类似于上面所讨论的磷酸盐系统，除了流动相含有30mM OSA及0.2％磷酸以外。该柱子使用10％ ACN进行平衡。样品注入后，一个梯度范围为10到28％ACN超过9分钟被用于洗脱ECBN。柱子然后使用50％ ACN冲洗以洗提出高保留成分。柱子流速及检测仪的波长如上，而柱子温度为50℃。该体系特别有用于Asn-Gln-Leu-H三肽醛成分的定量。
TFA系统：一个VydacTM C-18，3.5微米柱(0.46cm ID×25cm)被用于测试。流动相，含有0.1％TFA，通过使用一个线性ACN梯度为0到10％且经过20分钟，随后每一柱子使用50％进行洗提来完成洗脱。柱子流速，温度。及检测仪波长和上述磷酸盐体系相同。
一般程序
毫微过滤方法：
10,000升树脂洗出液含有大约30Kg的ECBN，ECBN溶解在含有～3％乙酸及5％乙氰的水中，将其加入至一毫微过滤体系，该体系使用600ft2微孔过滤器Nanomax 50膜。毫微过滤体系在600psig，15℃及再流通流速为～50-200lpm下进行操作。溶液在1-3小时浓缩至～300升。使用浓盐酸调整pH为2.7及3.0之间。体系使用～1000升水(也就是说，使用水进行洗提，而保持总体积粗略稳定在300升，例如，以与滤液通过膜的同样的速率加水)进行再过滤。经过洗提后，溶液浓缩至最终体积为100至150升(200-300g/升)。然后直接进入结晶步骤。
实施例1
实施例1举例说明了在一个浓缩液中结晶的过程及三肽醛杂质的复合作用。
一个实验样品其特征在于来自不同制备批次的含水ECB核浓缩液，其使用上述常用方法进行毫微过滤，该样品被称重(参见用于后面试验的表I)。在某些情况下，加入亚硫酸氢钠盐，然后搅拌混合物直到亚硫酸氢钠溶解为止。在所有情况下，得到的溶液的pH通过滴入稀释液(约10wt％)盐酸被调整为3.2-2.9。在pH调整过的溶液中加入计算好数量的氯化钠盐且混合液被搅拌直至固体溶解。得到的溶液转移至一个100ml套层结晶器中，其上装备有一个机械搅拌器。在搅拌液中加入一固定数量的结晶ECB核晶种(690mg)。得到的晶种匀浆在25℃下进行搅拌大约24小时。加入另一数量的氯化钠盐。匀浆搅拌的温度调整在17℃且其内含物搅拌大约24小时。最后，再加入另一数量的氯化钠盐。匀浆搅拌的温度调整在10℃且其内含物搅拌大约24小时。结果来自于ECB核结晶匀浆的固体使用真空过滤进行分离。结晶湿滤饼产物使用氯化钠水溶液(大约10ml，14wgt.％)进行洗提后进行干燥。结晶体允许在一个相对湿度为75％的厨中进行干燥，过夜。分离的产物被称重且测试其效价并于表II中记录，而*表示效价低可能归于没有充分干燥。
表I
  浓缩液样品#     Conc.Pot(wt％)    三肽杂质(wt％)   Conc.Amt(g)   ECBNAmt(bg)   亚硫酸氢钠(g)   第一批NaCl(g)   第二批NaCl(g)   第三批NaCl(g)
  3-1a     21.18     7.3   55.23   11.70   0.00   4.23   1.06   0.63
  3-1b     21.18     7.3   55.23   11.70   1.70   4.23   1.06   0.63
  3-1a     23.85     7.9   52.01   12.40   0.00   3.99   1.00   0.60
  3-2b     23.85     7.9   52.01   12.40   1.83   3.99   1.00   0.60
  3-3a     21.4     14.3   56.57   12.11   0.00   4.33   1.08   0.65
  3-3b     21.4     14.3   56.57   12.11   2.42   4.33   1.08   0.65
  3-4a     22.38     11.5   55.72   12.47   0.00   4.27   1.07   0.64
  3-4b     22.38     11.5   55.72   12.47   2.10   4.27   1.07   0.64
  3-5a     22.83     0.9   52.75   12.04   0.00   4.04   1.01   0.61
  3-5b     22.83     0.9   52.75   12.04   1.28   4.04   1.01   0.61
  3-6a     21.68     7.74   55.24   11.98   0.00   3.89   0.97   0.58
  3-6b     21.68     7.74   55.24   11.98   1.28   3.89    0.97   0.58
表II
   样品#     ECBN产量(g)     ECBN效价(％)     ECBN产量(bg)     ECBN产率(％)
    3-1a     9.01     71.7     6.46     55.2
    3-1b     11.93     74.3     8.86     75.8
    3-1a     20.38     48.7     9.92     80.0
    3-2b     13.1     76.4     10.01     80.7
    3-3a     4.36     75.9     3.31     27.3
    3-3b     19.23     54*     10.38     85.8
    3-4a     23.79     45.2     10.75     86.2
    3-4b     13.23     76.8     10.16     81.5
    3-5a     12.74     76.3     9.72     80.7
    3-5b     13.11     75.8     9.94     82.5
    3-6a     8.38     73.8     6.18     51.6
    3-6b     11.55     75     8.66     72.3
实施例2
实施例2举例说明了无定形ECBN乙酸铵盐转化为不同的结晶盐类。
一定数量的ECBN铵乙酸盐(5.0g，88.4％效能，4.15％ TRS)被放置于一个50ml爱伦美氏螺旋盖瓶中。然后加入酸性盐水溶液(表III，其中TRS为总的相关物质(例如，杂质)；且2KF为Karl Fisher测定)。得到的淤浆被搅拌以溶解固体。加入一小数量的晶种并且将烧瓶封口。烧瓶放置于定轨摇床浴中在-25℃下振荡5天以至沉淀物形成。沉淀物的4/5部分通过真空过滤被分离。分离的湿滤饼被分成两部分：(A)一小块湿滤饼；及(B)一半干燥部分。湿滤饼部分被装入密封的小瓶贮存。
半干燥部分使用乙腈水溶液(体积比为95∶5，2ml)洗涤。洗涤过的滤饼在室温及压力下干燥大约15分钟(充裕的时间可以使ACN溴味消失)。自由流动的半干燥湿滤饼粉末被储于密封的小瓶中。
分离的半干燥滤饼通过离子色谱来分析阴离子及阳离子。效价及杂质(TRS)通过高效液相色谱来进行确定(HPLC)。
表III
                             结晶试验
 样品编号     加入的盐类     盐Amt(g)      盐浓度wt％   Pot(％)    TRS1(％)   KF2(％)   An(％)    Cat(％)
    1     NaCl     23.6     14.6   76.4   1.57   17.6   4.98    0.78
    2     NaCl     17.7     11.0   79.9   0.83   17.6   6.70    0.61
    3     Pot.     31.9     23.1   64.1   1.66   16.1   10.4    3.29
    Oxa.
    4     Pot.Oxa.     23.9     17.3   80.9   1.05   17.0   4.92    0.75
    5     NH4SO4     26.5     33.1   74.7   1.05   16.2   8.69    1.07
    6     NH4SO4     17.7     16.6   77.7   0.88   17.2   5.90    0.48
    7     LiSO4     35.4     20.7   76.1   0.66   17.7   7.59    0.52
    8     Na2SO4     26.5     17.8   78.2   0.54   17.1   5.71    0.76
    9     Na2SO4     26.5     17.8   78.9   0.55   17.2   5.36    0.56
    10     NaBr     10.0     21.4   76.9   0.78   15.3   9.36    0.78
    11     ammOxa(草酸铵)     10.0     satd.   80.8   0.48   17.3   4.50    0.11
    12     Naoxa(草酸钠)     10.0     satd.   81.8   0.54   17.2   2.12    0.10
    13     羟乙磺酸钠     10.0     36.1   78.2   0.58   14.1   9.10    0.44
    14     NaH2PO4     19.7     27.0％   74.2％   0.67％   17.5％   7.25％    1.25％
    15     NaH2PO4     19.7     27.0％   73.7％   1.48％   18.3％   6.59％    1.25％
    16     NaNO3     10.0     30.0％   79.1％   0.56％   15.6％   7.40％    1.03％
    17     CaCl2     10.0     25.0％   75.7％   1.02％   18.6％   5.95％    1.55％
每一样品的分离的湿滤饼在偏振光下进行显微检查并显示出结晶物质典型的双折射现象。此外，显微照相显示结晶形式。使用X射线粉末衍射(XRPU)分析时所有的分离出的物质表现出与结晶物质存在相吻合的独特的衍射模式。
实施例3
实施例3比较了经过方法A—蒸馏浓缩及经过方法B——毫微过滤的ECBN的质量。
方法A
来自柱洗脱的合并级分(称为″主流″～10,000L)部分转移至一个蒸馏仪器上。挥发性的成分包括乙腈，乙酸及水在减压下通过蒸馏部分去除。典型的蒸馏温度在40℃和45℃之间。转移主流至蒸馏仪器上且蒸馏持续至浓缩液的总体积为大约200L。一般蒸馏时间为24至36小时。
方法B
来自柱洗脱的合并级分(～10,000L)在压力下经过一毫微过滤仪器进行再循环。在再循环的操作过程中乙腈，乙酸及水的大部分被去除。其他的杂质同样被去除，包括钙及镁盐。去除的物质溶解于另一程序流中其称为″渗透″。浓缩的部分，含有残留物质，被称为“存留物”。再循环操作直至存留物的体积大约为500L。
氯化钠(10kg)，盐酸(调整存留物的pH为3.0)及水(2600L)分别加入到存留物中去。存留混合物经过毫微过滤仪器进行再循环直至存留物的体积大约为200L。典型的毫微过滤时间大约为9小时。
观测报告
由毫微过滤(方法B)制备的ECB核浓缩液的质量优于由蒸馏(方法A)所制得的溶液。ECB核物质的HPLC色谱显示与方法A所获得的蒸馏物质相比杂质的类型及数量在由方法B获得的毫微过滤物之中较低或根本就不存在。例如，色谱显示，通过蒸馏所获得的浓缩物中与热降解相关的杂质的含量明显高于由毫微过滤所获得的浓缩液的杂质量。8次蒸馏浓缩液中平均降解杂质水平为6.5％(平均值为7.9％，范围＝4.72％至11.1％)。然而，18次毫微过滤浓缩液平均降解杂质水平为3.2％(平均值为4.7％，范围＝0.42％至8.95％)。
来自于由毫微过滤所制备的ECB核心浓缩液的ECB核心结晶物质的回收率一般大于由蒸馏所获得的浓缩液的回收率。来自于8次蒸馏浓缩液所获得的结晶ECB核心物质平均回收率为25.6％(平均值为25.8％，范围＝4.0％至47.6％)。相反，来自18次毫微过滤浓缩液的结晶ECB核心物质的平均回收率为60.6％，平均值为51.0，范围为23.3％至78.7％)。

Claims (11)

1.一种从其混和肉汤或部分纯化过程的物流中形成结晶棘白菌素核盐的方法，其包括下述顺序步骤：
提供一溶液，其含有棘白菌素核盐或其无定形盐，醛杂质及一种溶剂；
使用毫微过滤方法浓缩所述溶液以形成一浓缩液；
加入一衍生试剂，其选择性地与所述醛杂质相互作用；
调整所述浓缩液的pH使其小于4.0；
加入一种酸或金属盐；
冷却所述浓缩液。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括步骤(vii)加入晶种以引发结晶。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述棘白菌素核为ECBN，其由下列结构式表示：
4.如权利要求3所述的方法，其中所述的衍生试剂是亚硫酸氢钠，所述无机酸是盐酸，且所述的醛杂质由下列结构式表示
5.如权利要求1所述的方法，其中所述的金属盐是分批加入的。
6.如权利要求5所述的方法其中所述的分批加入是指在不同的温度加入。
7.由下列步骤进行制备的棘白菌素B核的结晶盐酸盐：
提供一溶液，其含有棘白菌素B核或其无定形盐，醛杂质及一种溶剂；
使用毫微过滤方法浓缩所述溶液以形成一浓缩液；
加入亚硫酸氢钠；
调整所述浓缩液的pH使其小于4.0；
加入一种金属氯化物盐；且
冷却所述浓缩液。
8.如权利要求7所述的结晶盐酸盐，其中所述的金属氯化物盐分三份加入，其包括第一份在大约22及28℃之间加入，第二份在大约20及15℃之间加入，第三份在大约12及8℃之间加入。
9.如权利要求8所述的结晶盐酸盐，其中所述的第一份含有近两倍于第二或第三份重量份的金属氯化物盐。
10.棘白菌素B核的结晶盐形式，可由下列结构式表示
CP-NH3 +A-，(CP-NH3 +)2A-2，或者(CP-NH3 +M+)A-2
其中CP-NH3 +由下列结构式表示
Figure A0080441900031
A-是氯，溴，碘，磷酸二氢根，硫酸氢根，草酸氢根，酒石酸氢根，苯甲酸根，甲磺酸根及对甲苯磺酸根；
M+是铵，锂，钠，钾或四烷基铵，
S-2是硫酸根，草酸根，磷酸氢根，酒石酸根或延胡索酸根；及其药理学上可以接受的溶剂化物或水合物。
11.棘白菌素核结晶内盐形式，其由下列通式表示：
(CP-NH3 +A-)(M+A-)或((CP-NH3 +)2A-2)(M+2A-2)
其中CP-NH3 +由下列结构式表示
Figure A0080441900041
A-是氯，溴，碘，磷酸二氢根，硫酸氢根，草酸氢根，酒石酸氢根，苯甲酸根，甲磺酸根及对甲苯磺酸根；
M+是铵，锂，钠，钾或四烷基铵，
A-2是硫酸根，草酸根，磷酸氢根，酒石酸根或延胡索酸根；
M+2是钙或镁；及其药理学上可以接受的溶剂化物或水合物。
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