JPH0366686A - アゼチジン―２―オン誘導体の分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４７０８９５６号に記載の、重要な臨床試用
生薬物、（６Ｒ，７Ｓ）７−（Ｒ）−フェニルグリシリ
ンアミド−３−クロロ−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ
］オクタ−２−エン−８−オンー２＝カルボン酸［ロラ
カルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｒ）］は、種々の経路に
よって合成することができる。ロラカルベフのより重要
な全合成の１つは、エバンスおよびスイオグレン（Ｅｖ
ａｎｓ　ａｎｄ　Ｓｊｏｇｒｅｎ）の米国特許第４，６
６５，１７１号によって可能となった。

エバンスおよびスイオグレンの方法は、キラールな２＋
２（ケテン＋イミン）環状付加であＬそれによって、広
範な、キラールなシスβ−ラクタム類の合成が可能とな
る。しかしながら、エバンスおよびスイオグレンの方法
には、シッフ塩基との２＋２環状付加において式： ［式中、Ｘ’はクロロ、ブロモ、トリフルオロアセトキ
シ、または−ｏ　ｐ　（＝）ｘ　、（ｘはハロゲンであ
る）であるコ で示されるキラール補助物質の使用が必要である。

コノキラール補助物質は、（Ｌ）−フェニルグリシンか
ら７エ程で合成される。生じる環状付加によって、式： ［式中、Ａｒはフェニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルフェニル
、ハロフェニル、Ｃ＝Ｃ，アルコキシフェニル、ナフチ
ル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフ
リルであり；Ｒはフェニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルフェニ
ル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシフェニルまたはハロフェニル
であり；Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−または−〇〇、−ＣＨ，−
であり；Ｒｌはフェニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルフェニル
、Ｃ，−Ｃ。

アルコキシフェニル、ハロフェニル、フリルまたはナフ
チルであるコ で示される化合物が得られる。

エバンスおよびスイオグレンの経路の明らかな欠点は、
非常に高価な出発物質、Ｌ−フェニルグリシン（式中、
Ａｒはフェニルである）を使用し、キラール補助物質を
直線状方法にて数工程で合成され、最後に、キラール補
助物質をＬ　ｉ　／　Ｎ　Ｈｓ　／ｌ−Ｃ，Ｈ，ＯＨを
使用して除去して、遊離の３−アミノ−アゼチジノンを
得ることである。

非キラールな別法として、ハタナカ等（（Ｈａｔａｎａ
ｋａ　ｅｔ　ａｌ、　＋　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ　Ｍｏ１．２４．　Ｎｏ、　４９゜Ｐｐ４
８３７−４８３８（１９８３））は、エバンスおよびス
イオグレンの方法と非常に類似しているが、ケテン供給
源としてキラール補助物質を使用しない、２＋２環状付
加を経由する３−ヒドロキシ（±）−１−カルバセファ
ロスポリンの製造方法を提供している。

ハタナカの方法は、非キラールな形であるがエバンスお
よびスイオグレンの合成と同一の中間体を多数提供して
いる。非キラールな合成の利点は、工程および出発物質
が廉価であることである。

本発明は、非キラールなシス−２＋２環状付加によって
得られる重要な非キラールシスーアゼチジノン中間体の
分割法を提供することによる、キラールなｌ−カルバ（
１−デチア）セファロスポリン合成の課題に対する有用
な変法を提供するものである。具体的には、本発明は、
Ｌ−酒石酸を使用する、ｌ−カルバ（１−デチア）セフ
ァロスポリンの全合成における非キラールな中間体の分
割法を提供する。

シス３−アミノ−４−［２−（２−フリル）エタン−１
−イル］−１−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン
−２−オンは、本発明の方法によって所望のシスβ、β
エナンチオマーが、Ｌ−（＋）−酒石酸および所望のβ
、β−アゼチジノンエナンチオマーＬ−（＋）−酒石酸
塩の種結晶の使用により溶液から選択的に結晶化され、
それによってそのシスα、αおよびシスβ、βエナンチ
オマー成分に分割される。酒石酸塩は、エナンチオマー
混合物を５−（−）リンゴ酸で分割することによって得
られるββ−エナンチオマーから得られる。

本発明は、以下の２種類のエナンチオマーで表されるシ
スα、α／β、βアゼチジノンを分割し、各々互いを含
んでいない光学的に純粋な異性体を得る方法を提供する
。

（β、β） （α、α） この分割は、式（１）と式（ＩＩ）のラセミ混合物を極
性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアセトニ
トリル−水に溶解し、溶液を約５０℃または少なくとも
、ラセミ体（■および■）およびリンゴ酸を溶解するの
に十分な温度に加温することによって行われる。次に、
５（−）−リンゴ酸を加え、溶液を一夜徐々に室温まで
放冷し、式（１）のジアステレオマー５（−）−リンゴ
酸塩を高収率かつ優れた光学的純度で得る。次いで、こ
のリンゴ酸塩を使用し、下記の様に分割剤としてＬ−酒
石酸を使用する分割のための、Ｌ　−（＋）−酒石酸塩
種結晶を製造する。

即ち、本発明は、化合物（１）＋（ＩＩ）の溶液中、分
割剤として安価なＬ−（＋）−酒石酸を使用し、式（ｒ
）の分割された５−（−）−リンゴ酸塩から製造された
式（１）のＬ−（＋）−酒石酸塩の結晶を加えることに
よる方法を提供するものである。本発明の方法によると
、式（ｒ）および（Ｉ［）のラセミ混合物を、メタノー
ル、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルの様な極性
有機溶媒に、約０゜２５モルから１．０モルの濃度で溶
解し、この溶液を水＋（好適な有機溶媒）中、０．５〜
０．６当量のＬ−（＋）−酒石酸の濃溶液に加える。ア
セトニトリルは好ましい溶媒であＬ更にこれは、１〜４
％の終濃度で水を含有するのが好ましい。次いで、得ら
れた溶液に式（１）のＬ−（＋）−酒石酸塩の種結晶を
加えるのが好ましい。得られた混合物を結晶化し、次い
で、生成した式（ｒ）のＩ、−（＋）−酒石酸塩を集め
る。次に、常法によって、分割された遊離アミンを得る
ことができる。

式（１）のＬ−（＋）−酒石酸塩の種結晶は最初、炭酸
または重炭酸ナトリウムまたはカリウムで塩基性にした
水性溶液から、酢醇エチルまたは塩化メチレンの様な有
機溶媒に抽出し、分割された式（Ｉ）の５−（−）−リ
ンゴ酸塩（米国特許第４９３１５５６号の教示に従う）
から式（【）の化合物を製造することによって得る。分
割された塩基の抽出物を１当量のＬ−（＋）−酒石酸で
処理し、結晶性酒石酸塩を得る。

また、分割剤としてＤ−（−）−酒石酸を使用し、異性
体（Ｉｆ）／Ｄ−（−）−酒石酸塩固形物を除去するこ
とによって、異性体（１）の濃度が高められた母液を得
ることができる。

本発明は更に、上記式（Ｉ）および（ＩＩ）のラセミ混
合物の分割法以外に、式（１）のＬ−（＋）−酒石酸塩
および式（ＩＩ）のＤ−（−）−酒石酸塩を提供する。

生成したジアステレオマー塩を、分割しようとする混合
物から分離し、常法によってこの塩形態から遊離のアミ
ノアゼチジノンを回収する。例えば、分離した塩を水性
媒質中、塩基で処理して遊離アミンを製造し、酢酸エチ
ルまたは塩化メチレンの様な水非混和性溶媒で水相から
抽出することができる。この方法は、エナンチオマー過
剰の生成物で反映されるこの２種類のエナンチオマーア
ゼチジノンの高度な分離を可能にする。

当業者なら、極性有機溶液からの１方のジアステレオマ
ーの遺択的結晶化は、濃度によっても影響されることが
理解されるであろう。比較的低い濃度は通常、高純度で
あるが低収率のジアステレオマーを与え、より高い濃度
のラセミ体および分割剤の使用は通常、まり高収率の固
形物を、しばしば光学的純度を犠牲にして与える。

即ち、Ｌ−（＋）−酒石酸は米国特許第４９３１５５６
号にも報告されている様に、本来の分割剤としては非効
率的であることがわかっているが、これは、式（１）の
所望のＬ−（＋）−酒石酸塩の種結晶が式（１）の分割
された５−（−）−リンゴ酸塩から製造される時、分割
剤として使用することができる。式（１）のＬ−（＋）
−酒石酸塩が生成したら、次に、この塩を、Ｌ−（＋）
−酒石酸と式（Ｄ／（■）のラセミ混合物の別の溶液に
“種結晶として加え”、式（１）のＬ−（＋）−酒石酸
塩を得ることができる。

即ち、本発明は、シスαα／ββ−３−アミノ−４−［
２−（２−フリル）エタン−！−イル］−ｌ−メトキシ
カルボニルメチル−アゼチジン−２−オンをそのエナン
チオマー成分に分割するための方法であって、 （ａ）該シスαα／ββラセミ体の極性有機溶液を少な
くとも約０．５モル当量の光学活性な酒石酸と接触させ
、 （ｂ）該溶液に、シスββ−３−アミノ−４−［２（２
−フリル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニ
ルメチル−１−アゼチジン−２−オンのＬ−（＋）−酒
石酸塩またはシスαα−３−アミノ−４−［２−（２−
フリル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニル
メチル−１−アゼチジン−２−オンのＤ−（−）−酒石
酸塩の種結晶を加え、（ｃ）それによって生成した不溶
性の塩を分離する 工程からなる方法を提供する。

本発明は更に、シスββ−３−アミノ−４−［２（２−
フリル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニル
メチル−アゼチジン−２−オンのＬ（＋）−酒石酸塩お
よびシスαα−３−７ミ／−４−［２−（２−フリル）
エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニルメチル−
アゼチジン−２−オンのＤ−（−）’ｉ酒石酸塩を提供
する。

以下に実施例を挙げ、本発明を更に説明するが、これら
はいかなる意味においても本発明の範囲を限定するもの
ではない。

実施例１　シスββ、３−アミノー４−［２−（フリル
）エチル］−１−メトキシカルボニル−アゼチジン−２
−オンの５−（−）−リンゴ酸塩シスαα／ββ、３−
アミノ−４−［２−（フリル）エチル］−１−メトキシ
カルボニル−アゼチジン−２−オンのシュウ酸塩０．５
９を水１０ｊ１１２にスラリー化し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏｓ溶液でｐＨ＝７．５ｉ：中性化し、ＣＨｚＣ（Ｉｔ
で抽出した。このＣＨｔＣｌを溶液を無水ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、ラセミ体遊離アミンを
得た。

次いで、得られたラセミ体遊離アミンの０．２３２９試
料をテトラヒドロフラン（２ｍ（１）に溶解し、約５０
℃に加熱した。次に、５−（−）−リンゴ酸０９１３４
ｇを加え、得られた溶液を一夜放置した。

この容器を断熱材に包み、溶液を徐々に室温まで放冷し
た。得られた結晶性固形物を濾過し、１ｘＱテトラヒド
ロフランで洗浄し、シスβ、β−３アミノー４−［２−
（２−フリル）エタン−１−イル］−ｌ−メトキシカル
ボニルメチル−アゼチジン−２−オンの５（−）−リン
ゴ酸塩４０ｚ１Ｆ（２２％収率）を得た。

（Ｓ）−リンゴ酸塩（５ｊ［９，１４μｍ）を、ＩｚＱ
Ｈ，０，３，５ｍｇ（３ｎ＋当量）ＮａＨＣＯ３および
１ｍ（！アセトニトリルの混合物に溶解し、３，５−ジ
ニトロベンゾイルクロリド３，２ｏ（１４μｍ）を加え
、反応物を室温で１６時間撹拌した。５ｘＱＨｅＯを加
えた後、反応物を減圧濾過し、Ｈ，０（２Ｘ１村）、冷
インプロパノール（２ｘｌｘＣ）およびジエチルエーテ
ル（２Ｘ２ｉ＆）で洗浄し、対応する３゜５−ジニトロ
ベンズアミド“ＤＮＢ”（グラジェント逆相ＨＰＬＣに
よって８５面積％）２．５＋９を単離した。

得られた遊離アミン（分割されたββ異性体）の溶液を
１当量のＬ−（＋）酒石酸で処理することによって、Ｌ
−（＋）−ｆｉ石酸の種結晶を得ることができる。

上のアミドのテトラヒドロフラン中溶液をＹＭＣ−ＡＫ
Ｏ３Ｓ−５３００Ａ、２５ｃｍ、４．６ｍｍ０Ｄキラー
ルカラム（ＭＭＣ］−ポレーション）おヨヒパークルコ
バレントＤ−ナフチルアラニンキ５−ルカラム（Ｒｅｇ
ｉｓ）の両者に注入した結果、９９％ｅｅ（エナンチオ
マー過剰〉であることが示された。更に、エバンスおよ
びスイオグレンの経路によって製造されたキラールなβ
−ラクタムおよび類似ラセミ体ＤＮＢアミドから製造し
たββ−ＤＮＢアミドを両システムに注入し、ββ−お
よびαα−ＤＮＢアミド両者の保持時間を確認した。

実施例２　シスαα、３−アミ７−４−［２（フリル）
エチル〕−１−メトキシカルボニルーアゼチジン−２−
オンのＲ−（＋）−リンゴ酸塩αα異性体の分離法は実
施例１の方法と同一であＬ分割剤としてＲ（＋）−リン
ゴ酸で置き換えて、αα異性体（２７％収率、９９％ｅ
ｅ）を得た。

遊離アミン（分割されたαα−異性体）の溶液を１当量
のＤ−（−）酒石酸で処理することによって、Ｄ−（−
）酒石酸塩種結晶を得ることができる。

実施例３　　Ｌ−（＋）−酒石酸による分割シス−α、
α／β、β−３−アミノー４−［２−（２−フリル）エ
タン−１−イル］−１−メトキシカルボニフレメチルー
アゼチジン−２−オンの７．３５９（０，０２９１モル
）試料をＣＨ，ＣＮｌ０Ｉ！１２に溶解し、水１．０２
ｘＱ！６よび温ＣＨ，ＣＮ１２ｘＱに溶解したＬ−（＋
）酒石酸２．１９ｇ（０，０１４６モル）で処理した。

更にＣＨｓＣＮ７．１ｚ１２を洗液として使用した。次
いで、この混合物を３５℃に加熱し、シスββアゼチジ
ノンのＬ−（＋）−酒石酸塩を種結晶として加えた。

次いで、溶液を一夜放冷し、濾過した。収量＝４、２３
９（７２，３％）ｍ、ｐ；＝１４２．０−１４３゜０°
Ｃ，８９，２％エナンチオマー過剰。

実施例４−２２ 実施例４〜２２は、本発明の方法について、最適の結果
を例示する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、シスαα／ββ−３−アミノ−４−［２−（２−フ
   リル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニルメ
   チル−アゼチジン−２−オンをそのエナンチオマー成分
   に分割するための方法であって、（ａ）該シスαα／β
   βラセミ体の極性有機溶液を少なくとも約０．５モル当
   量の光学活性な酒石酸と接触させ、 （ｂ）該溶液に、シスββ−３−アミノ−４−［２−（
   ２−フリル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボ
   ニルメチル−１−アゼチジン−２−オンのＬ−（＋）−
   酒石酸塩またはシスαα−３−アミノ−４−［２−（２
   −フリル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニ
   ルメチル−１−アゼチジン−２−オンのＤ−（−）−酒
   石酸塩の種結晶を加え、（ｃ）それによって生成した不
   溶性の塩を分離する 工程からなる方法。 ２、使用する極性有機溶媒がアセトニトリルである請求
   項１に記載の方法。 ３、使用する極性有機溶媒が、１〜４％の水を含有して
   いるアセトニトリルである請求項１〜２のいずれかに記
   載の方法。 ４、分割剤としてＬ−（＋）−酒石酸を使用する請求項
   １〜３のいずれかに記載の方法。５、分割剤としてＤ−
   （−）−酒石酸を使用する請求項１〜３のいずれかに記
   載の方法。６、シスββ−３−アミノ−４−［２−（２
   −フリル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニ
   ルメチル−アゼチジン−２−オンのＬ−（＋）−酒石酸
   塩。 ７、シスαα−３−アミノ−４−［２−（２−フリル）
   エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニルメチル−
   アゼチジン−２−オンのＤ−（−）−酒石酸塩。