JP2002538165A - エキノカンジンアンモニウム塩結晶の形成およびアニオン交換 - Google Patents
エキノカンジンアンモニウム塩結晶の形成およびアニオン交換Info
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Abstract
Description
の塩結晶、特にエキノカンジンB(Echinocandin B)核の塩結晶
の形成およびアニオン交換プロセスに関する。
状ペプチドのファミリーには、エキノカンジンB(ECB)、エキノカンジンC
、アクレアシン(Aculeacin)Aγ、ムルンドカンジン(Mulund
ocandin)、スポリオファンジン(Sporiofungin)A、ニュ
ーモカンジン(Pneumocandin)A0、WF11899A、およびニ
ューモカンジンB0のような天然産物が含まれる。これらは、代表的には、種々
の微生物を培養することにより産生される。例えば、エキノカンジンBは、真菌
Aspergillus Nidulansの発酵により産生される。
も一般的な方法の1つは、天然産物上のN−アシル側鎖の置換による半合成誘導
体の生成である。例えば、米国特許第4,293,489号;同第4,320,
052号;同第5,166,135号;および同第5,541,160号;なら
びにEP359529;EP448353;EP447186;EP46253
1;およびEP561639は、種々の程度の抗真菌活性を有する種々のN−ア
シル誘導体化エキノカンジン化合物を記載する。
再アシル化することによって生成される。脱アシル化は、代表的には酵素(例え
ば、デアシラーゼ酵素)によって達成される。このデアシラーゼ酵素は、微生物
Actinoplanes utahensis種またはPseudomona
s種から得られ得る(例えば、米国特許第4,293,482号および同第4,
304,716号;ならびにEP460,882を参照のこと)。脱アシル化化
合物は、代表的には、対応する天然産物の核といわれる(例えば、エキノカンジ
ンBの脱アシル化生成物は、エキノカンジンB核(ECBN)といわれる)。あ
いにく、アシル化生成物および非アシル化化合物の両方は、それらの限定された
溶解度およびアモルファス状態のため、精製することが困難である。さらに、遊
離アミノ化合物(例えば、ECBN)は、一般的に不安定で、開環に供される。
あることは、当該分野において周知である。従って、環状ペプチド化合物を、そ
れらの結晶状態で生成し、最適な純度を得ることが望ましい。最終薬学的生成物
の効力は、最終生成物を作製するために使用される中間体の純度に依存するので
、製造プロセスの任意の段階における純度の向上は、非常に望ましい。理想的に
は、混入物は、製造プロセスにおける可能な限り初期の段階で除去される。従っ
て、次のアミノ置換基の付加の前に、遊離アミノ基を含む環状ペプチド化合物の
精製を単純化かつ向上させるプロセスの必要性が存在する。
キノカンジン核塩形態の結晶を形成するための方法を提供し、この方法は、以下
の工程による:(i)エキノカンジン核またはそのアモルファス塩、アルデヒド
不純物および溶媒を含む溶液を、ナノ濾過プロセスによって濃縮し、濃縮物を形
成する工程;(ii)アルデヒド誘導体化剤を加える工程;(iii)pHを、
4.0未満(好ましくは、約2.0と約3.0との間)の値に調整する工程;(
iv)酸または金属塩を加える工程;および(v)濃縮物を濃縮し、工程(iv
)で加えた酸または金属塩のアニオンに対応するアニオンを有するエキノカンジ
ン核を結晶化させる工程。結晶化を開始させるために、種結晶が必要に応じて加
えられ得る。
な誘導体を含む)のアニオンを交換するためのプロセス、および種々の形態のエ
キノカンジン核塩結晶が提供される。
可能な塩、エステル、水和物または溶媒和物をいい、ここでRは、水素または−
C(O)R’であり、ここでR’は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、アリール基、またはヘテロアリール基であり;R1は、−Hまたは−OHであ
り;R2は、−H、−NH2または−CH3であり;R3は、−H、−CH3、−C
H3CONH2または−CH2CH2NH2であり;R4は、−Hまたは−OHであり
;R5は、−OH、−OSO3H、または−OPO2HRaであり、ここでRaは、
ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、
p−ハロフェニル、p−ハロフェノキシ、p−ニトロフェニル、p−ニトロフェ
ノキシ、ベンジル、ベンジロキシ、p−ハロベンジル、p−ハロベンジロキシ、
p−ニトロベンジル、またはp−ニトロベンジロキシであり;R6は、−H、−
OH、または−OSO3Hであり;R7は、−Hまたは−CH3である。特定の不
斉中心は示されていないが、上記に示される構造Iの、種々のエナンチオマー(
enantomeric)形態もまた、エキノカンジンの意味に含まれる。「エ
キノカンジン核」とは、Rが水素である脱アシル化されたエキノカンジン化合物
をいう。「ECBN」とは、R1、R4およびR5がヒドロキシル基、R2、R
3およびR7がメチル基;そしてRおよびR6が水素である、エキノカンジンB
核をいう。
式CnH2n+1の炭化水素ラジカルをいう。アルカンラジカルは、直鎖状(例えば
、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、分枝状(例えば、イソプロピル、
イソブチル、tert−ブチル、ネオペンチルなど)、環式(例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど)、または多環式(例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、スピロ[
2.2]ペンタンなど)であり得る。アルカンラジカルは、置換されていても置
換されていなくてもよい。同様に、アルコキシ基またはアルカノエートのアルキ
ル部分は、上記と同様の定義を有する。
化水素をいう。アルケンラジカルは、直鎖状、分枝状、環式、または多環式であ
り得る。アルケンラジカルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
水素をいう。アルキンラジカルは、直鎖状でも分枝状でもよい。アルキンラジカ
ルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
フタレン、アントラセン、フェナントレンなど)を有する芳香族部分をいう。ア
リール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
芳香族部分(例えば、ピロール、ピリジン、インドール、チオフェン、フラン、
ベンゾフラン、イミダゾール、ピリミジン、プリン、ベンズイミダゾール、キノ
リンなど)をいう。芳香族部分は、単環系または縮合環系を構成し得る。ヘテロ
アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
許容され、また有用でさえあることが広く理解されている。本発明においては、
例えば、用語アルキル基は、典型的なアルキル(例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、ヘキシル、イソオクチル、ドデシル、ステアリルなど)である置換基を考
慮する。この用語は、特に、当該分野において一般的なアルキル上の置環基(例
えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボニル、ケト、エステル、カル
バメートなど)を想定かつ考慮し、そして非置換アルキル部分を含む。しかし、
置換基は、この化合物の薬学的特性に悪影響を与えないように、または医薬の使
用を不利に妨害しないように選択されるべきである。上記で定義された任意の基
に対する適切な置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ
、アリールチオ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、4級アンモニウ
ム塩、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルチオ、カ
ルバミル、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グア
ニル、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
溶媒分子(例えば、水、エタノールなど)とで構成される凝集体を意味する。
塩形成に影響を与える媒体を提供する、進行中の反応に対して不活性な任意の溶
媒、または溶媒の混合物をいう。
ロスが直接脱アシル化酵素で処理されて、脱アシル化生成物(例えば、ECBN
)を生成する転化混合物をいう。
れるような公知の微生物の発酵により調製され得る。次の脱アシル化は、代表的
には、当該分野において記載される公知の物質および手順によって、デアシラー
ゼ酵素を用いて酵素的に行われる。
、メチルである環状ペプチドI(すなわち、A−30912Aに対応する環式核
)は、米国特許第4,293,482号に詳述される手順を用いて調製され得る
。R1がヒドロキシであり、R2、R3およびR7が各々メチルであり、そしてR4
が水素である環状ペプチドII(a)(すなわち、A−30912Bに対応する
環式核)は、米国特許第4,299,763号に詳述される手順を用いて調製さ
れ得る。アクレアシンは、米国特許第3,978,210号に詳述される手順を
用いて調製され得る。R3がCH2C(O)NH2であり、R7がメチルであり、R 2 が水素であり、そしてR1およびR4がヒドロキシである環状ペプチドIは、米
国特許第5,198,421号に詳述される手順を用いて調製され得る。
望の環状ペプチド生成物から分離することが非常に困難である。逆相液体クロマ
トグラフィー(RP−LC)は、過去に合理的な成功とともに使用されていた;
しかし、高純度の化合物の必要性は、さらにより改良された精製方法を必要とす
る。
を除去するために予備濾過(prefilter)される。予備濾過は、任意の
数の当該分野において公知の手段によって達成され得、これらの手段としては、
重力濾過、セラミックフィルター(これは、CeliteTM濾過助材を含んでも
含まなくてもよい)を通す減圧濾過などが挙げられる。発酵ブロス中の固体はま
た、遠心分離し、続いて固体から液体をデカントすることにより除去され得る。
混合ブロスからの濃縮物とは、発酵混合ブロスの濾過または遠心分離から直接得
られる濃縮物をいう。
化試行の前に分取液体クロマトグラフィーを用いて分離され得る。クロマトグラ
フィー分離から生じたこれらの濃縮物は、部分的に精製されたプロセスストリー
ムからの溶液の例として役立ち、そして「洗練された(polished)濃縮
物」といわれる。
提供するために使用され得る。好ましいクロマトグラフ方法は、酸性溶出スキー
ムを有する逆相媒体の使用を利用する。好ましくは、溶出剤は、酢酸を含有する
。例えば、この物質は、「Purification of エキノカンジン
Cyclopeptide Compounds.」と題された、Kroeff
ら(1998年12月9日出願)に記載されるクロマトグラフ方法を用いて精製
され得る。この精製方法は、混合物を、疎水性逆相クロマトグラフ媒体に吸着さ
せる工程、および水中の0.1体積%酢酸〜10.0体積%酢酸、好ましくは0
.5%(pH=5.5)〜4.0%(pH=2.5)酢酸にわたる範囲の、連続
的なほぼ線形の酢酸勾配で溶出する工程を包含する。
から収集した分離からの溶液を、まず濃縮させる。従来、この溶液は、蒸発方法
(例えば、蒸留)によって濃縮された。しかし、出願人らは、ナノ濾過システム
が、より効率的かつ高品質の濃縮物を提供することを見出した。このプロセスは
、約400分子量の逆浸透圧膜上の環状ペプチド核の200倍濃度の希釈(約1
g/リットル)溶液を含む。この膜は、環状ペプチド核を保持するが、より低分
子量の不純物が通過するのを可能にする。ナノ濾過方法は、従来の蒸発方法を越
えるいくつかの利点(例えば、高い効力、この核を凍結乾燥する必要性の排除、
短いサイクルタイム、および濃縮の間の分解生成物の有意な減少)を提供する。
蒸留と異なり、ナノ濾過は、有意な分解なく、約18%と22%との間の重量%
を有する濃縮物を生成することを可能にする。
造(Ia)を有する、種々のレベルのトリペプチドアルデヒド(Asn−Gln
−Leu−H)副生成物を含む。このトリペプチドアルデヒド副生成物は、酵素
的脱アシル化プロセスの間に、エキノカンジンBと同様に脱アシル化を受け、対
応する脱アシル化トリペプチドアルデヒド(Ib)を形成する。
は水素(Ib−混合ブロスからの脱アシル化副生成物)である。
クロマトグラフィー(RP−LC)において、最適化溶出条件下でさえ、ECB
Nと非常に類似しており、従って、所望のECBNから脱アシルトリペプチド−
アルデヒド(Ib)を分離することを非常に困難にする。ナノ濾過プロセスはま
た、脱アシルトリペプチド−アルデヒドを十分に除去しない。ここでトリペプチ
ド不純物が、ECBN塩の結晶化する能力に影響を与えるということが示された
。いかなる1つの理論にも拘束されることを望まないが、トリペプチド不純物(
Ib)は、ECB核と、溶液中で弱い複合体を形成し、この複合体がECB核結
晶化の速度を減少させるか、そうでなければ阻害するように作用して、従って低
い生成物回収に寄与していると考えられる。結果として、トリペプチド副生成物
は、好ましくは結晶ECBNの単離の前に除去されるか、または改変される。
を反応させることにより、ECBN濃度を改変され得る。その誘導体化剤は、ア
ルデヒドと選択的に相互作用し、従ってアルデヒドとECBNとの間のいかなる
相互作用も減少させるか、または除去する。「誘導体化剤」とは、トリペプチド
副生成物のアルデヒド官能基と相互作用(すなわち、反応または複合体化)し得
、疎水性の十分異なる中間体を生成して、所望のECBN塩からトリペプチド中
間体を分離することを可能にする試薬をいう。例えば、アルデヒドの溶解性が増
加され、その結果ECBN塩は、溶液から選択的に結晶化して、溶液中にアルデ
ヒドを残す。適切な誘導体化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ヒドラジン、
ヒドロキシルアミンおよびセミカルバジド塩酸塩が挙げられる。アルデヒド不純
物の1当量に当たり少なくとも1当量の誘導体化剤が、添加される。好ましくは
、小過剰の誘導体化剤が添加される(すなわち、約1.2当量)。
しくは約3.5と約2.5との間に調整するために、有機酸または無機酸が、こ
の濃縮物に添加される。最適なpH(すなわち、プロトン化の程度)は、アミン
官能基の局所的な化学的環境に依存する。換言すると、pHは、アンモニウム塩
の形成に好都合であるように調整される。ECBN塩は、所望のアニオンを含む
酸または金属塩を添加し、次いでこの混合物をゆっくりと冷却して結晶化を開始
させることにより、酸性濃縮物から結晶化され得る。酸/金属塩は、分けて添加
される。その部分は、等量でか、または異なる量で添加され得る。部分ずつの添
加は、結晶成長プロセスを制御するようである。代表的には、第1の部分は、第
2または第3の部分のほぼ2倍の量を含む。好ましくは、金属塩は、異なる温度
で部分ずつ添加される。例えば、金属塩の第1の部分は、約22℃と28℃との
間で添加され、第2の部分は約20℃と15℃との間で添加され、そして第3の
部分は約8℃と12℃との間で添加される。温度を28℃から約10℃に下げる
ことにより、ECBN塩の溶解性を低下させ、従ってECBN塩の結晶化を補助
するが;10℃より低く温度をさらに下げることは、ECBN塩の溶解性に有意
に影響しないようである。濃縮物に加えられる酸/金属塩の量を増大させること
は、豊富なアニオン源提供するだけでなく、ECBN塩の溶解性を低下させると
考えられる。濃縮物に添加される酸/金属塩の総量は、一般的には濃縮物の約1
4重量%と16重量%との間である。好ましくは、種結晶を結晶化プロセスの開
始を補助するために添加する。
る。出願人らは、非晶質アンモニウムシクロペプチド塩のアニオンが、代替のア
ニオン源(酸または金属塩)の存在下で容易に交換されて、結晶性塩を形成し得
るということを発見した。例えば、ECBNを含むHPLC分割部分は、溶出液
が酢酸であるので代表的にはアンモニウムアセテート塩の形態である。アニオン
交換は、結晶化の前の任意の工程で、代替のアニオン源として作用する適切な酸
/金属塩を添加することにより達成され得る。ECBNについては、好ましいア
ニオン源は、HCl/塩化ナトリウムである。
晶質塩およびアルデヒド不純物を含む溶液を、ナノ濾過プロセスを使用して濃縮
する工程;(ii)アルデヒド不純物と相互作用する誘導体化剤(好ましくは亜
硫酸水素ナトリウム)を添加する工程;(iii)pHを4.0未満に調整する
工程;(iv)酸または金属塩(好ましくはNaCl)を添加する工程;および
(v)この混合物を冷却してECBN塩の結晶化を開始させる工程、を包含する
。ECBN塩の種結晶は、必要に応じて結晶化の開始を補助するために添加され
得る。好ましくは、塩化ナトリウムは、3つの部分で添加される(第1の部分は
約22℃と28℃との間で添加され;第2の部分は約15℃と20℃との間で添
加され;そして第3の部分は約8℃と12℃との間で添加される)。さらに、第
1の部分は、好ましくは第2または第3の部分のほぼ2倍の量の塩化ナトリウム
を含む。
のアニオンを含有する酸塩(または金属塩)と適切な溶媒中でスラリー化して、
このスラリーを加熱して反応物を溶解させ、次いでこの溶液を冷却して所望の結
晶性塩を形成することにより交換され得る。
またはプロセスストリーム(process stream)からのシクロペプ
チドの容易な単離、中間体の改善された精製、改善された貯蔵寿命、ならびに最
終アシル化生成物の増加した収率)を提供する。これらの利点の各々が実現され
る程度は、特定の塩形態およびこの塩が生成されるプロセスに依存し得る。
alt)の形態、溶媒和形態および/または水和物形態など)で単離され得る。
簡単なプロトン化アンモニウム塩は、CP−NH3 +A-、(CP−NH3 +)2A-2 、および(CP−NH3 +M+)A-2のような一酸付加塩または二酸付加塩の形態
であり得、ここでCP−NH3 +は、プロトン化1級アミノ基を含むシクロペプチ
ド(例えば、ECBN)を示し、Aは、一価または二価のアニオン、そしてM+
は、一価の金属である。適切な一価のアニオンとしては、クロリド、ブロミド、
ヨーダイド、ジハイドロゲンホスフェート、ハイドロゲンスルフェート、ハイド
ロゲンオキサレート、ハイドロゲンタートレート、ベンゾエート、メタンスルホ
ネート、およびp−トルエンスルホネートが挙げられる。適切な二価のアニオン
としては、スルフェート、オキサレート、ハイドロゲンホスフェート、タートレ
ートおよびフマレートが挙げられる。適切な金属カチオンとしては、アンモニウ
ム、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびテトラアルキルアンモニウムが挙げ
られる。
。適切な二価の金属としては、カルシウムおよびマグネシウムが挙げられる。
る。溶媒和形態の例は、以下の化学式を有する形態を含む:(CP−NH3 +A-
)(H2O)a(S)b(ここでSは、有機溶媒であり、下付き文字aおよびbは
、溶媒和化学量論を表す。適切な溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびトル
エンが挙げられる。
条件に依存し得る。たとえ化学量論が同じであっても、異なる物理的および化学
的特性を有する、異なる3次元固相結晶構造が存在し得る。
ム塩が、以下に記載の手順を使用して精製され得るかまたは生成され得るという
ことが当業者に理解される。本明細書中に引用される全ての参考文献は、参考と
して本明細書中に援用される。
h Chemicals(Milwaukee,Wisconsin)から入手
可能である。以下の省略形が使用される:ACN−アセトニトリル;TFA−ト
リフルオロ酢酸;およびTRS−全関連物質(すなわち不純物)。
(0.46cm内径×15cm)を、1.0%リン酸/ACN移動相を用いて1
.5ml/分の流速で溶出した。このカラムを30℃で使用して溶出液を210
nmでモニターした。このカラムを1%ACN中で平衡化し、そしてサンプル注
入後、9分間にわたって5〜61.0%ACNの範囲の勾配を使用して、ECB
Nを溶出した。溶出後、このカラムを50%ACNで洗浄して、任意の高度に保
持される成分を溶出した。
MのOSAおよび0.2%のリン酸を含むことを除いて、上記で議論されたホス
フェート系と同様である。このカラムを10%ACNで平衡化する。サンプルを
注入した後に、ECBNの溶出を、9分間にわたる10〜28%ACNの範囲の
勾配を用いて達成する。次いで、このカラムを50%ACNで洗浄して、高度に
保持される成分を溶出する。カラム流速および検出器波長は、上記の通りにした
が、カラム温度を50℃にした。この系は、Asn−Gln−Leu−Hトリペ
プチド−アルデヒド成分を定量するために特に有用である。
m)を、アッセイのために使用した。移動相は0.1%のTFAを含み、そして
溶出を、20分間にわたって0〜10%の線形ACN勾配を使用して達成し、次
いで50%のカラム洗浄を行った。カラム流速、温度、および検出器波長は、上
記のホスフェート系と同じであった。
のECBNを含む10,000リットルの樹脂溶出液を、600ft2のMil
lipore Nanomax 50膜を備えたナノ濾過系に充填した。このナ
ノ濾過系を、600psig、15℃、および約50〜200lpmの再循環流
速で操作する。この溶液を約300リットルに1〜3時間にわたって濃縮する。
pHを濃HClで2.7と3.0との間に調整する。この系を、約1000リッ
トルの水を用いてダイアフィルトレーションする(diafiltrated)
(すなわち、全体積を大まかに300リットルに一定に保ちながら、(例えば、
膜を通る濾液の流速と同じ速度で水を加える)水で洗浄する)。洗浄の後、この
溶液を最終体積100〜150リットル(200〜300g/リットル)に濃縮
する。次いでこれを結晶化工程に直接使用する。
よび複合体化を例示する。
性ECB核濃縮(Nucleus Concentrate)溶液を特徴とする
アッセイのサンプルを秤量した。(後処理については表Iを参照のこと)。幾つ
かの場合、亜硫酸水素ナトリウムを添加し、そしてこの混合物をナトリウム亜硫
酸水素ナトリウムが溶解するまで攪拌した。全ての場合において、生じた溶液の
pHを、塩酸の希釈溶液(約10重量%)滴下することにより、3.2〜2.9
に調整した。生じたpHを調整された溶液に、計算された量の塩化ナトリウムを
添加し、そしてこの混合物を固体が溶解するまで攪拌した。生じた溶液をメカニ
カルスターラーを備えた100mlのジャケット付き結晶化器(crystal
lizer)に移した。一定の量の結晶性ECB核種結晶(690mg)を攪拌
溶液に加えた。この生じた種スラリーを25℃で約24時間攪拌した。第2の量
の塩化ナトリウムを添加した。攪拌されるスラリーの温度を17℃に調整し、そ
して内容物を約24時間攪拌した。最後に、第3の量の塩化ナトリウムを添加し
た。攪拌されるスラリーの温度を10℃に調整し、そして内容物を約24時間攪
拌した。ECB核結晶スラリーから生じた固体を、吸引濾過により単離した。こ
の結晶性湿性ケーキ生成物を、塩化ナトリウムの水溶液(約10ml、14重量
%)で洗浄し、プル乾燥(pulled dry)した。この結晶を75%相対
湿度チャンバー中で一晩乾燥させた。単離された生成物を秤量し、そして表II
中に記録されるように有効性についてアッセイした(ここで*は、不十分な乾燥
に起因して有効性が低いことを示す)。
の変換を例示する。
、4.15%TRS)を、50mlのエルレンマイヤーねじぶた式フラスコ中に
入れた。次いで酸塩の水溶液を加えた(表III、ここで1TRSは、全関連物
質(例えば、不純物)であり;そして2KFは、Karl Fisherアッセ
イである)。生じたスラリーを攪拌して固体を溶解させた。少量の種結晶を加え
、そしてフラスコを密閉した。このフラスコを−25℃に維持された回転式(o
rbital)振盪浴中に置き、そして5日間の間浸透し、この際に沈殿が形成
した。沈殿の4/5の部分を吸引濾過により単離した。単離された湿性ケーキを
二つのフラクションに分割した:(A)湿性ケーキフラクション;および(B)
半乾燥フラクション。この湿性ケーキフラクションを、密閉バイアルに保存した
。
で洗浄した。洗浄したケーキを周囲温度で乾燥し、そして15分間(ACN臭が
消散するのに十分な時間)加圧した。自由流動性(free flowing)
半乾燥湿性ケーキ粉末を密閉バイアル中に貯蔵した。
カチオンについて分析した。有効性および不純物(TRS)を、高速液体クロマ
トグラフィー(HPLC)により決定した。
結晶性物質に典型的な複屈折挙動を示した。さらに、顕微鏡写真は結晶形を提示
した。全ての単離された物質は、X線粉末回折法(XRPD)により分析された
場合に、結晶性物質の存在に一致する明確な回折パターンを示した。
(方法B)により濃縮されたECBNの品質と比較する。
ションを、部分的に蒸留装置に移した。揮発性の成分(アセトニトリル、酢酸お
よび水を含む)を、減圧蒸留により部分的に除去する。代表的な蒸留温度は40
℃と45℃との間である。濃縮物の全体積が約200Lになるまで主流を蒸留装
置に移し、蒸留を続けた。代表的な蒸留時間は、24〜36時間である。
ナノ濾過装置を通して再循環させる。再循環操作の間、アセトニトリル、水、お
よび酢酸の大部分を除去する。他の不純物(カルシウム塩およびマグネシウム塩
を含む)もまた除去される。除去された物質は、「浸透液」といわれるプロセス
ストリーム(process stream)に溶解する。残留した物質を含む
濃縮された部分は、「残分」といわれる。再循環操作を残分の体積が約500L
になるまで続ける。
よび水(2600L)をこの残分に添加する。この残分混合物をナノ濾過装置を
通して残分の体積が約200Lになるまで再循環させる。代表的なナノ濾過時間
は約9時間である。
により調製された溶液より良好な品質である。ECB核物質のHPLCクロマト
グラムは、存在する不純物の型および量が、方法Aにより調製された蒸留された
物質と比較して、方法Bにより調製されたナノ濾過された物質においてより少な
いか、または存在しないということを示した。例えば、クロマトグラムは、熱分
解に関連する不純物がナノ濾過により調製された濃縮物より、蒸留により調製さ
れた濃縮物において有意に多いということを示す。8つの蒸留濃縮物における平
均分解不純物レベルは、6.5%であった(中間=7.9%、範囲=4.82%
〜11.1%)。一方、18のナノ濾過濃縮物における平均分解不純物レベルは
、3.2%であった(中間=4.7%、範囲=0.42〜8.95%)。
は、代表的に蒸留により調製された濃縮溶液からの回収率より多い。8つの蒸留
濃縮溶液からの結晶性ECB核の平均回収率は、25.6%であった(中間25
.8%、範囲=4.0%〜47.6%)。対照的に、18のナノ濾過された濃縮
物からの結晶性ECB核の平均回収率は、60.6%(中間=51.0%、範囲
=23.3%〜78.7%)。
Claims (11)
- 【請求項1】 混合ブロスまたは部分的に精製したプロセスストリームから
エキノカンジン核塩結晶を形成する方法であって、該方法は、以下の順序の工程
: エキノカンジン核またはそのアモルファス塩、アルデヒド不純物および溶媒を
含む溶液を提供する工程; 該溶液を、ナノ濾過プロセスによって濃縮し、濃縮物を形成する工程; 該アルデヒド不純物と選択的に相互作用する誘導体化剤を添加する工程; 該濃縮物のpHを、4.0未満に調整する工程; 酸または金属塩を添加する工程;および 該濃縮物を冷却する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項2】 工程(vii)結晶化を開始させるための種結晶を添加する
工程、をさらに包含する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記エキノカンジン核が、以下の構造: 【化1】 によって表されるECBNである、請求項1に記載の方法。
- 【請求項4】 前記誘導体化剤が亜硫酸水素ナトリウムであり、前記無機酸
が塩化水素であり、そして前記アルデヒド不純物が以下の構造: 【化2】 で表される、請求項3に記載の方法。 - 【請求項5】 前記金属塩が複数の部分に分けて添加される、請求項1に記
載の方法。 - 【請求項6】 前記複数の部分が、異なる温度で添加される、請求項5に記
載の方法。 - 【請求項7】 エキノカンジンB核の塩酸塩の結晶であって、以下の工程: エキノカンジンB核またはそのアモルファス塩、アルデヒド不純物および溶媒
を含む溶液を提供する工程; 該溶液を、ナノ濾過プロセスによって濃縮し、濃縮物を形成する工程; 亜硫酸水素ナトリウムを添加する工程; 該濃縮物のpHを、4.0未満に調整する工程; 塩化金属塩を添加する工程;および 該濃縮物を冷却する工程、 により調製される、エキノカンジンB核の塩酸塩の結晶。 - 【請求項8】 前記塩化金属塩が、約22℃と28℃との間で添加される第
1の部分、約20℃と15℃との間で添加される第2の部分、および約12℃と
8℃との間で添加される第3の部分、を包含する3つの部分に分けて添加される
、請求項7に記載の塩酸塩結晶。 - 【請求項9】 前記第1の部分が、前記第2の部分または第3の部分のいず
れかの約2重量倍の塩化金属塩を含む、請求項8に記載の塩酸塩結晶。 - 【請求項10】 以下の式で表されるエキノカンジンB核の塩形態結晶、お
よびその薬学的に受容可能な溶媒和物または水和物であって: CP−NH3 +A-、(CP−NH3 +)2A-2、または(CP−NH3 +M+)A-2 ここで、CP−NH3 +は、以下の構造: 【化3】 で表され、 A-は、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ジハイドロゲンホスフェート、ハ
イドロゲンスルフェート、ハイドロゲンオキサレート、ハイドロゲンタートレー
ト、ベンゾエート、メタンスルホネート、またはp−トルエンスルホネートであ
り; M+は、アンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはテトラアルキ
ルアンモニウムであり; A-2は、スルフェート、オキサレート、ハイドロゲンホスフェート、タートレ
ートまたはフマレートである、 エキノカンジンB核の塩形態結晶、およびその薬学的に受容可能な溶媒和物また
は水和物。 - 【請求項11】 以下の式で表されるエキノカンジン核の内部塩形態結晶、
およびその薬学的に受容可能な溶媒和物または水和物であって: (CP−NH3 +A-)(M+A-)または((CP−NH3 +)2A-2)(M+2A-2 ) ここで、CP−NH3 +は、以下の構造: 【化4】 で表され、 A-は、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ジハイドロゲンホスフェート、ハ
イドロゲンスルフェート、ハイドロゲンオキサレート、ハイドロゲンタートレー
ト、ベンゾエート、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネートであり; M+は、アンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはテトラアルキ
ルアンモニウムであり; A-2は、スルフェート、オキサレート、ハイドロゲンホスフェート、タートレ
ートまたはフマレートであり; M+2は、カルシウムまたはマグネシウムである、 エキノカンジン核の内部塩形態結晶、およびその薬学的に受容可能な溶媒和物ま
たは水和物。
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