JP2003504309A

JP2003504309A - エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤としての使用

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Publication number: JP2003504309A
Application number: JP2001502459A
Authority: JP
Inventors: コルビエアラン; フォヴォパトリク; ピエトルディシャンナタリー; シオローラン; ヴィカパスカル
Original assignee: アベンティスファルマソシエテアノニム
Priority date: 1999-06-09
Filing date: 2000-06-08
Publication date: 2003-02-04
Anticipated expiration: 2020-06-08
Also published as: EP1189932A1; DE60002866T2; TNSN00127A1; DE60002866D1; FR2794747B1; ATE240971T1; CA2376490A1; PE20010234A1; PT1189932E; AU5539100A; FR2794747A1; GT200000090A; EP1189932B1; JP4619592B2; UY26195A1; DK1189932T3; CO5200761A1; AR024315A1; WO2000075178A1; US7005417B1

Abstract

(57)【要約】本発明の主題、次式（Ｉ）：【化１】［ここで、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｈ、ＯＨ又は置換されていてよいアルキル基であり、或いはＲ_１はＮＲ_１Ｒ_２を有する炭素と共に二重結合を形成し及びＲ_２はＸＲａ基｛ＸはＯ、ＮＨ若しくはＮ−アルキルであり、ＲａはＨ又は置換されていてよいアルキルであり、或いはＲ_２はｅ−Ｎ＝Ｃ（−Ｎ−ｄ）−Ｎ（ｆ）−ｇであり、Ｒ_３はＨ、ＯＨ又はＣＨ_３であり、Ｒ_４はＨ又はＯＨであり、Ｒは１種以上の複素原子、１個以上の複素環を含有し得る３０個までの炭素原子を含有する鎖であり、ＴはＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２Ｃ≡Ｎ、（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_２Ｎａｌｋ^＋Ｘ⁻であり、ＹはＨ、ＯＨ、ハロゲン又はＯＳＯ_３Ｈであり、ＷはＨ又はＯＨであり、ＺはＨ又はＣＨ_３である］の化合物である。これらの化合物は、抗菌性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤
としての使用に関する。

【０００２】本発明の主題は、全ての可能な異性体の形態又はそれらの混合物の形態にある
次式（Ｉ）：

【化１８】［ここで、Ｒ₁及びＲ₂は同一であるか又は互いに異なっており、水素原子、ヒドロキシル
基、又は８個までの炭素原子を含有する線状、分岐状若しくは環状のアルキル基
（この基は酸素原子により中断されていてよく、またハロゲン原子、ＯＨ基、次
式：

【化１９】の基（ここに、ａ及びｂは同一であるか又は互いに異なっており、水素原子又は
８個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わし、またａとｂは窒素原子と共
に１個以上の追加の複素原子を含有し得る複素環を形成することができる）によ
り置換されていてもよい）を表わすか、或いはＲ₁は次式：

【化２０】の基を有する環内炭素原子と共に二重結合を形成し、及びＲ₂はＸＲａ基｛ここに、Ｘは酸素原子又はＮＨ若しくはＮ−アルキル基（こ
れは８個までの炭素原子を有する）を表わし、Ｒａは水素原子又は８個までの炭
素原子を含有する線状、分岐状若しくは環状のアルキル基（この基は１個以上の
ハロゲン原子により、１個以上のＯＨ、ＣＯ₂Ｈ若しくはＣＯ₂ａｌｋ基により、
次式：

【化２１】の基（ここに、ａ'及びｂ'は水素原子又は８個までの炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、またａ'とｂ'は窒素原子と共に１個以上の追加の複素原子を含有
し得る複素環を形成することができる）により及び（又は）１個以上の複素原子
を含有する複素環により置換されていてもよい）を表わす｝を表わすか、或いは
Ｒ₂は次式：

【化２２】（ここに、ｄ、ｅ、ｆ及びｇは水素原子又は８個までの炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、更にｆ及びｇは８個までの炭素原子を含有するアシル基を表わ
すことができ、またｅとｆは１個以上の複素原子を含有し得る環を形成すること
ができる）の基を表わし、Ｒ₃は水素原子、メチル又はヒドロキシル基を表わし、Ｒ₄は水素原子又はヒドロキシル基を表わし、Ｒは下記の基：

【化２３】

【化２４】から選択される基を表わし、Ｔは水素原子、メチル基、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｃ≡Ｎ基、（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ 、（ＣＨ₂）₂Ｎａｌｋ⁺Ｘ^-基（Ｘはハロゲン原子であり、ａｌｋは８個までの炭
素原子を含有するアルキル基である）を表わし、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基若しくはハロゲン原子又はＯＳＯ₃Ｈ基若しく
はこの基の塩類の一つを表わし、Ｗは水素原子又はＯＨ基表わし、Ｚは水素原子又はメチル基を表わす］の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の酸付加塩にある。

【０００３】酸付加塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは燐酸、
又は有機酸、例えば、ぎ酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、安息香酸
、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシ
ル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えば、メタン若しくはエタンス
ルホン酸、アリールスルホン酸、例えば、ベンゼン若しくはｐ−トルエンスルホ
ン酸により形成されたものが挙げられる。

【０００４】本発明の更に特定の主題は、Ｔが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｗが水
素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｚがメチル基を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｙ
が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｒ₃がメチル基を表わす式（Ｉ）の化合
物、Ｒ₄がヒドロキシル基を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｒが次式：

【化２５】の基又は次式：

【化２６】の基を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｒ₁が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｒ₂ が次式：（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ の基を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｒ₂が次式：

【化２７】の基、特に次式：

【化２８】の基を表わす式（Ｉ）の化合物並びにＲ₂が次式：

【化２９】を表わす式（Ｉ）の化合物にある。

【０００５】本発明の最も特定の主題は、その製造を後記の実験の部に示す式（Ｉ）の化合
物にある。

【０００６】式（Ｉ）の化合物は、有用な抗菌性を有する。それらは、特に、カンジダ・ア
ルビカンス（Candida albicans）及びその他のカンジダ属（Candida）、例えば
カンジダ・グラブラタ（Candida glabrata）、クルセイ（krusei）、トロピカリ
ス（tropicalis）、プソイドトロピカリス（pseudotropicalis）、パラプシロシ
ス（parapsilosis）、アスペルギラス・フミガタス（Aspergillus fumigatus）
、アスペルギラス・フラバス（Aspergillus flavus）、クリプトコッカス・ネオ
フォルマンス（Cryptococcus neoformans）に対して特に活性である。

【０００７】式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物における薬剤として、特に、侵襲性のカン
ジダ症、消化器、尿道、膣又は皮膚のカンジダ症、クリプトコックス症、例えば
、脳脊髄膜、肺又は皮膚のクリプトコックス症、気管支肺及び肺のアスペルギル
ス症及び免疫抑制状態における侵襲性のアスペルギルス症を排除治療するための
薬剤として使用することができる。

【０００８】また、本発明の化合物は、先天的又は後天的な免疫抑制状態における真菌性疾
病の予防に使用することができる。

【０００９】本発明の化合物は、製薬用途に限定されず、製薬の分野以外の分野における抗
菌剤としても使用することができる。

【００１０】従って、本発明の主題は、抗菌性化合物としての、式（Ｉ）の化合物並びにそ
れらの酸付加塩にある。また、本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の化合物にある。

【００１１】本発明の特定の主題は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれらの製薬
上許容できる酸付加塩の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物に
ある。

【００１２】これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的に或いは皮膚及び粘膜
上への局部適用として局部経路で投与することができるが、好ましい投与経路は
経口投与及び非経口投与である。これらの製薬組成物は、固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用さ
れているあらゆる製薬形態で、例えば無味の錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセル
、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で提供できる。これら
は、通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用
される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性
の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤
、保存剤と配合することができる。投薬量は、治療する疾病、問題の患者、投与経路及び化合物によって変わる。
それは、例えば、例１に記載の化合物については、成人の場合に経口又は非経口
投与で１日当たり５０ｍｇ〜１ｇであろう。

【００１３】また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：

【化３０】（ここで、Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｔ、Ｙ、Ｗ及びＺは前記の意味を有する）の化合物に次式：

【化３１】（ここで、Ｒ₁及びＲ₂は前記の意味を有する）の基を導入できるアミン又はアミン誘導体を作用させ、要すれば、還元剤及び（
又は）アミンの官能化用薬剤及び（又は）得られた生成物の塩を形成させるため
の酸及び（又は）得られた種々の異性体の分離用薬剤を作用させ、このようにし
て上記の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法
にある。

【００１４】使用される式（II）の化合物は、新規な物質であり、それ自体本発明の主題を
なす。

【００１５】また、本発明の主題は、次式(III) ：

【化３２】（ここで、種々の置換基はそれぞれ前記の意味を有する）の化合物にＮＨ₂をＮＨＲ（ここで、Ｒは前記の意味を有する）に置き換えるこ
とができる薬剤を作用させて次式（IV）：

【化３３】の化合物を得、この化合物に沃化トリメチルシリルを作用させて相当する式（II
）：

【化３４】の化合物を得ることを特徴とする方法にある。

【００１６】使用される式(III) 及び（IV）の化合物は、新規な物質であり、それ自体本発
明の主題をなす。

【００１７】式(III) 及び（IV）の好ましい化合物のうちでは、その製造を後記の実験の部
に示す化合物が特に挙げられる。

【００１８】以下の実施例は本発明を例示するもので、これを制限するものではない。

【００１９】製造例１：デオキシムルンドカンジンの“核” ２ｇのデオキシムルンドカンジンを２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解する。この溶液
を、アクチノプラセス・ユタヘンシス（Actinoplanes utahensis）ＦＨ２２６４
を８７０ｍｌのＫＨ₂ＰＯ₄・Ｋ₂ＨＰＯ₄緩衝液（ｐＨ：６．８）中に含有する懸
濁液中に注ぐ。反応混合物を３０℃で７０時間撹拌し続ける。ろ過をする。菌糸
体を該燐酸塩緩衝液（ｐＨ：６．８）により洗浄する。洗浄液とろ液を一緒にす
る。得られた生成物をダイアノン（ＤＩＡＮＯＮ）ＨＰ２０樹脂でクロマトグラ
フィーし、生成物を得、これはそのまま以下において使用する。

【００２０】例１：１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−［［４−［５−［４
−ペンチルオキシ）フェニル］−３−イソオキサゾリル］フェニル］カルボニル
］−Ｌ−オルニチン］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−
５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢ（異性体Ａ及び異性体Ｂ）

【００２１】工程Ａ：１−［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−［［４−［５−
［４−（ペンチルオキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］
カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ
−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢ１６．８ｇの製造例１の生成物を５５２ｍｌのＤＭＦに窒素雰囲気下に撹拌し
ながら導入する。反応媒体を５分間撹拌し、１９ｇの次式：

【化３５】のエステルを添加する。２９時間撹拌し、次いでろ過し、減圧下に濃縮する。残留物をエーテルで溶解
し、次いですり砕き、分離し、エチルエーテルで洗浄し、シリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレン／メタノール混合物（８５／１５）で溶離する。このよ
うにして、所期の生成物を得た。Ｒｆ＝０．２４。

【００２２】工程Ｂ：１−［４−オキソ−Ｎ２−［［４−［５−［４−（ペンチルオキシ）フ
ェニル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチ
ン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セ
リン−エキノカンジンＢ１６．１ｇの工程Ａの生成物を含有する懸濁液に６．１２ｍｌの沃化トリメチ
ルシリルを添加し、３７４ｍｌのアセトニトリルを添加する。次いで、反応混合
物を６０℃で１５分間加熱し、次いでチオ硫酸ナトリウム飽和溶液により加水分
解する。減圧下に乾固させた後、塩化メチレン／メタノール／水混合物（８６／
１３／１）を使用してシリカでクロマトグラフィーする。所期の生成物を得た。
Ｒｆ＝０．２３。質量スペクトルＭＨ＋＝１０８３．６Ｍｎａ＋＝１１０５．６

【００２３】工程Ｃ：１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−［［４−［５−［
４−（ペンチルオキシ）フェニル］−３−イソオキサゾリル］フェニル］カルボ
ニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレ
オニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩（異性体Ａ
及び異性体Ｂ）１２０ｍｇの上記工程の生成物、２．４ｍｌのメタノール、６０ｍｇのエチレ
ンジアミン二酢酸塩を活性４Ａシリポライトの存在下に含有する混合物に８．６
ｍｇのＮａＢＨ₃ＣＮを導入する。反応混合物を窒素雰囲気下に１８時間攪拌し
続け、次いでろ過し、濃縮する。得られた生成物をアセトニトリル／Ｈ₂Ｏ／Ｔ
ＦＡ混合物（４０−６０−０．０２％）を溶離剤として半分取ＨＰＬＣにより精
製する。１４．５ｍｇの所期の生成物を回収した。質量スペクトル１１２７＋＝ＭＨ＋１１４９＋＝Ｍｎａ＋下記の物質が回収された。異性体Ａ＝１４．５ｍｇ。異性体Ｂ＝１７．５ｍｇ。

【００２４】例２：ｔｒａｎｓ−１−［４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ２
−［［４−［５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−３−イソオキサゾリル
］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオ
ル酢酸塩（異性体Ａ及び異性体Ｂ）上記の例の工程Ｂで得た１００ｍｇの生成物、３ｍｌのメタノール、３２ｍｇ
の（１Ｒ，２Ｒ）（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンを含有する溶液に、
活性３Ａシリポライトの存在下にほぼ４０μｌの酢酸を窒素雰囲気下に撹拌しな
がら、６に近いｐＨが得られるまで、添加する。５分間撹拌し、次いで１２ｍｇ
のＮａＢＨ₃ＣＮを導入する。反応混合物を１８時間撹拌し続け、次いでろ過し
、減圧下に濃縮する。得られた生成物を半分取クロマトグラフィー（溶離剤：Ｃ
Ｈ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ−ＴＦＡ：５０−５０−０．０２％）により精製する。異性体Ａの重量＝１１ｍｇ。異性体Ｂの重量＝１４ｍｇ。質量スペクトル１１８１．５＝ＭＨ＋

【００２５】例３：ｔｒａｎｓ−１−［４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ２
−［［４−［５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−３−イソオキサゾリル
］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオ
ル酢酸塩（異性体Ａ及び異性体Ｂ）（１Ｓ，２Ｓ）（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンを使用して例２にお
けるように操作して、下記の物質を得た。異性体Ａ＝７．４ｍｇ。異性体Ｂ＝１０．８ｍｇ。質量スペクトル１１８１．５＝ＭＨ＋

【００２６】例４：１−［４−［（２（Ｓ）−アミノプロピル）−アミノ］−Ｎ２−［［４−
［５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−３−イソオキサゾリル］フェニル
］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−
Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩（
異性体Ａ及び異性体Ｂ）例１におけるように実施することにより、下記の物質を得た。異性体Ａ＝１３ｍｇ。異性体Ｂ＝１０ｍｇ。

【００２７】例５：ｔｒａｎｓ−１−［４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ２
−［［４−［３−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−ｙｌ］−フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４
−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカ
ンジンＢのトリフルオル酢酸塩

【００２８】工程Ａ：１−［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−［［４−［３−
［４−（ペンチルオキシ）フェニル］− １，２，４−オキサジアゾール−５−
イル］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキ
シフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢ例１の工程Ａにおけるように実施することにより、所期の生成物を得た。質量スペクトル１１２４＝Ｍｎａ＋

【００２９】工程Ｂ：１−［４−オキソ−Ｎ２−［［４−［３−［４−（ペンチルオキシ）フ
ェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル］カルボニル］
−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン
］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢ例１の工程Ｂにおけるように実施することにより、所期の生成物を得た。質量スペクトル１１０６．６＝Ｍｎａ＋１０９０．８＝ＭＨ＋

【００３０】工程Ｃ：ｔｒａｎｓ−１−［４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ
２−［［４−［３−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４
−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカ
ンジンＢのトリフルオル酢酸塩１５０ｍｇの工程Ｂの生成物及び５１．４ｍｇの（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジ
アミノシクロヘキサンを使用して例２におけるように操作することによって、１６５ｍｇの粗生成物を得た。これをを半分取ＨＰＬＣ（クロマシルＣカラ
ム）（溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ−ＴＦＡ：４５−５５−０．１）により精製す
る。下記の物質を得た。異性体Ａ＝１０．８ｍｇ。異性体Ｂ＝５．２ｍｇ。質量スペクトル１２０４＝ＭＮａ＋１１８２＝Ｍｎａ＋

【００３１】例６：１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−［［４−［５−［４
−（ペンチルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フ
ェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢
酸塩

【００３２】工程Ａ：１−［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−［［４−［５−
［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢ２ｇの４−［５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル］安息香酸、３０ｍｌのＤＭＦ及び３０ｍｌのジオキサンを
含有する懸濁液を２０℃で５分間撹拌し、１．５５ｍｌのトリブチルアミン及び
７．７４ｍｌのクロルぎ酸イソブチルを０±５℃で添加する。反応媒体を０±５
℃で３分間、次いで周囲温度で３時間撹拌する。製造例１のように得られた４．
５３ｇのデオキシムルンドカンジン核を導入する。２０℃で１６時間撹拌し、次
いで濃縮乾固する。残留物をエチルエーテルで溶解し、次いで分離し、エチルエ
ーテルで洗浄する。７．８ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィ
ーし、塩化メチレン−メタノール−水混合物（８６−１３−１）で溶離する。２
．５１ｇの所期の生成物を得た。

【００３３】工程Ｂ：１−［４−オキソ−Ｎ２−［［４−［５−［４−（ペンチルオキシ）フ
ェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル］カルボニル］−
Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］
−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢ例１の工程Ｂにおけるように実施することにより、所期の生成物を得た。

【００３４】工程Ｃ：１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−［［４−［５−［
４−（ペンチルオキシ）フェニル］− １，３，４−チアジアゾール−２−イル
］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢ前記工程の生成物及びエチレンジアミン二酢酸塩から出発して、例１の工程Ｃ
におけるように操作することによって、所期の生成物を得た。異性体Ａの重量＝８ｍｇ。異性体Ｂの重量＝９ｍｇ。

【００３５】例７：ｔｒａｎｓ１−［４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ２
−［［４−［５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（
４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジ
ンＢのトリフルオル酢酸塩例５の工程Ｂの生成物（５０ｍｇ）及び（１Ｓ，２Ｓ）（＋）−１，２−ジア
ミノシクロヘキサン（１５．６ｍｇ）から出発して、例１におけるように操作す
ることによって、所期の生成物を得た。異性体Ａ＝４ｍｇ。異性体Ｂ＝６．５ｍｇ。例８：ｔｒａｎｓ１−［４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ２
−［［４−［５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１，２，４−チアジア
ゾール−２−イル］−フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−
（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカン
ジンＢのトリフルオル酢酸塩（異性体Ａ及び異性体Ｂ）例５の工程Ｂの生成物（５０ｍｇ）及び（１Ｒ，２Ｒ）（−）−１，２−ジア
ミノシクロヘキサン（１５．６ｍｇ）から出発して、例１におけるように操作す
ることによって、所期の生成物を得た。異性体Ａ＝８．８ｍｇ。異性体Ｂ＝１０．６ｍｇ。

【００３６】製薬組成物の例下記の成分を含有する錠剤を調製した。例１の化合物１５０ｍｇ賦形剤１ｇとするに要する量（賦形剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）

【００３７】薬理学的研究Ａ．カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）のグルカン合成の抑止タング氏他によりAntimicrob. Agents Chemother 35, 99-103, 1991に記載さ
れた方法に従って、カンジダ・アルビカンス膜を精製する。２２．５μｇの膜蛋
白質を、２Ｍｍの¹⁴Ｃ−ＵＤＰグルコース（特異活性＝０．３４ｍＣｉ／ミリモ
ル）、５０μｇのα−アミラーゼ、１Ｍｍのジチオトレイット（ＤＴＴ）、１Ｍ
ｍのＥＤＴＡ、１００ＭｍのＮａＦ、７０μＭのＧＴＰ−γ−Ｓ、１Ｍのサッカ
ロース及び５０Ｍｍのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．８）を１００μｌの容量中に
含有する混合物中でインキュベーションする。媒質は２５℃で１時間インキュベ
ーションし、反応を５％の最終濃度でＴＣＡの添加により停止させる。反応混合
物を予め湿らせたガラス繊維フィルター上に移す。フィルターを洗浄し、乾燥し
、その放射能を計数する。陽性対照例としてムルンドカンジンを使用する。同じ量の１％ＤＭＳＯを使用
してビヒクルの対照例を実施する。得られた結果は、この試験では、本発明の化
合物、特に例１の生成物が良好な活性を示すこと示した。Ｂ．アスペルギルス・フミガタス（Aspergillus fumigatus）酵素に対する活性ベオリュー氏他の方法（Antimicrob. Agents Chenother 38, 937-944, 1994）
に従って酵素を調製する。使用した操作手順は、反応混合物にジチオトレイットを使用しなかったことを
除いて、カンジダ・アルビカンスの酵素について上記した操作手順と同一である
。この試験で、本発明の化合物は良好な活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ナタリーピエトルディシャンフランス国エフ94490 オルメソンスールマルヌ、シュマンモケブーテーユ、48 (72)発明者ローランシオフランス国エフ93140 ボンディー、アレシャルルマニェ、24 (72)発明者パスカルヴィカフランス国エフ75017 パリ、リュデエピネット、37 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA06 AA07 BA01 BA10 BA17 BA25 BA32 CA59 MA35 MA52 NA14 ZB352 4H011 AA01 BC09 DA23 DE17 DG14 4H045 AA10 AA20 AA30 BA14 EA29 FA50 GA20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】全ての可能な異性体の形態又はそれらの混合物の形態にある
次式（Ｉ）：【化１】［ここで、Ｒ₁及びＲ₂は同一であるか又は互いに異なっており、水素原子、ヒドロキシル
基、又は８個までの炭素原子を含有する線状、分岐状若しくは環状のアルキル基
（この基は酸素原子により中断されていてよく、またハロゲン原子、ＯＨ基、次
式：【化２】の基（ここに、ａ及びｂは同一であるか又は互いに異なっており、水素原子又は
８個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わし、またａとｂは窒素原子と共
に１個以上の追加の複素原子を含有し得る複素環を形成することができる）によ
り置換されていてもよい）を表わすか、或いはＲ₁は次式：【化３】の基を有する環内炭素原子と共に二重結合を形成し、及びＲ₂はＸＲａ基｛ここに、Ｘは酸素原子又はＮＨ若しくはＮ−アルキル基（こ
れは８個までの炭素原子を有する）を表わし、Ｒａは水素原子又は８個までの炭
素原子を含有する線状、分岐状若しくは環状のアルキル基（この基は１個以上の
ハロゲン原子により、１個以上のＯＨ、ＣＯ₂Ｈ若しくはＣＯ₂ａｌｋ基により、
次式：【化４】の基（ここに、ａ'及びｂ'は水素原子又は８個までの炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、またａ'とｂ'は窒素原子と共に１個以上の追加の複素原子を含有
し得る複素環を形成することができる）により及び（又は）１個以上の複素原子
を含有する複素環により置換されていてもよい）を表わす｝を表わすか、或いは
Ｒ₂は次式：【化５】（ここに、ｄ、ｅ、ｆ及びｇは水素原子又は８個までの炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、更にｆ及びｇは８個までの炭素原子を含有するアシル基を表わ
すことができ、またｅとｆは１個以上の複素原子を含有し得る環を形成すること
ができる）の基を表わし、Ｒ₃は水素原子、メチル又はヒドロキシル基を表わし、Ｒ₄は水素原子又はヒドロキシル基を表わし、Ｒは下記の基：【化６】【化７】から選択される基を表わし、Ｔは水素原子、メチル基、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＮ基、（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、
（ＣＨ₂）₂Ｎａｌｋ⁺Ｘ^-基（Ｘはハロゲン原子であり、ａｌｋは８個までの炭素
原子を含有するアルキル基である）を表わし、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基若しくはハロゲン原子又はＯＳＯ₃Ｈ基若しく
はこの基の塩類の一つを表わし、Ｗは水素原子又はＯＨ基表わし、Ｚは水素原子又はメチル基を表わす］の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の酸付加塩。
【請求項２】Ｔが水素原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】Ｗが水素原子を表わす請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化
合物。
【請求項４】Ｚがメチル基を表わす請求項１〜３のいずれかに記載の式（
Ｉ）の化合物。
【請求項５】Ｙが水素原子を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の式（
Ｉ）の化合物。
【請求項６】Ｒ₃がメチル基を表わす請求項１〜５のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物。
【請求項７】Ｒ₄がヒドロキシル基を表わす請求項１〜６のいずれかに記
載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】Ｒが次式：【化８】の基、又は次式：【化９】の基を表わす請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】Ｒ₁が水素基を表わす請求項１〜８のいずれかに記載の式（
Ｉ）の化合物。
【請求項１０】Ｒ₂が次式：（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ の基を表わす請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】Ｒ₂が次式：【化１０】の基、特に次式：【化１１】の基を表わす請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】Ｒ₂が次式：【化１２】の基を表わす請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】化合物名が、・１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−［［４−［５−［４−（
ペンチルオキシ）フェニル］−３−イソオキサゾリル］フェニル］カルボニル］
−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン
］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩、・ｔｒａｎｓ−１−［４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ２−［
［４−［５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−３−イソオキサゾリル］フ
ェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢
酸塩、・１−［４−［（２（Ｓ）−アミノプロピル）−アミノ］−Ｎ２−［［４−［５
−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−３−イソオキサゾリル］フェニル］カ
ルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−
トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩、・１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−［［４−［５−［４−（
ペンチルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニ
ル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）
−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩
、・ｔｒａｎｓ１−［４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ２−［
［４−［５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−
ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢ
のトリフルオル酢酸塩、又は・ｔｒａｎｓ１−［４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ２−［
［４−［３−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４
−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジン
Ｂのトリフルオル酢酸塩である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を製
造するにあたり、次式（II）：【化１３】（ここで、Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｔ、Ｙ、Ｗ及びＺは前記の意味を有する）の化合物に次式：【化１４】（ここで、Ｒ₁及びＲ₂は前記の意味を有する）の基を導入できるアミン又はアミン誘導体を作用させ、要すれば、還元剤及び（
又は）アミンの官能化用薬剤及び（又は）得られた生成物の塩を形成させるため
の酸及び（又は）得られた種々の異性体の分離用薬剤を作用させ、このようにし
て請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物
の製造方法。
【請求項１５】新規な化学物質としての、請求項１４に記載の式（II）の
化合物。
【請求項１６】次式(III) ：【化１５】（ここで、種々の置換基はそれぞれ前記の意味を有する）の化合物にＮＨ₂をＮＨＲ（ここで、Ｒは前記の意味を有する）に置き換えるこ
とができる薬剤を作用させて次式（IV）：【化１６】の化合物を得、この化合物に沃化トリメチルシリルを作用させて相当する式（II
）：【化１７】の化合物を得ることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】新規な化学物質としての、請求項１６に記載の式(III) の
化合物。
【請求項１８】請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並び
にそれらの酸付加塩よりなる抗菌性化合物。
【請求項１９】請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は
それらの製薬上許容できる酸付加塩の少なくとも１種を含有する製薬組成物。