JP2001525421A - エキノカンジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗真菌剤としての使用 - Google Patents
エキノカンジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗真菌剤としての使用Info
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- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
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Abstract
Description
菌剤としての使用に関する。
形にある化合物又はその酸付加塩にある:
、ヒドロキシル基又は8個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環
状アルキル基 {このアルキル基は随意に鎖中に酸素原子を含有していてよく且つ随意にハロゲ
ン原子、OH基若しくは次式:
くは8個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、a及びbは窒素原子と一
緒になってヘテロ環を形成することもでき、このヘテロ環は随意に1個以上の追
加のヘテロ原子を含有していてもよい) の基で置換されていてもよい} を表わすか、 或いは ・R1が基:
キル基を表わし、 Raは水素原子又は8個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環 状アルキル基 {このアルキル基は随意に1個以上のハロゲン原子、1個以上のOH、COOH
若しくはCOOalk基、次式:
ル基を表わし、a’及びb’はヘテロ環を形成することもでき、このヘテロ環は
随意に1個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい) の基及び(又は)1個以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環で置換されていても
よい} を表わす〕 又は次式:
ル基を表わし、 f及びgはさらに8個までの炭素原子を有するアシル基を表わすこともでき、 同様にe及びfは環を形成することもでき、この環は随意に1個以上のヘテロ
原子を含有していてもよい) の基を表わすか のいずれかであり、 R3は水素原子又はメチル若しくはヒドロキシル基を表わし、 R4は水素原子又はヒドロキシル基を表わし、 Rは30個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状鎖 {これは随意に1個以上のヘテロ原子及び(若しくは)1個以上のヘテロ環を有
していてもよい} 又は30個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アシル基 {これは随意に1個以上のヘテロ原子及び(若しくは)1個以上のヘテロ環を有
していてもよい} を表わし、 Tは水素原子、メチル基、CH2CONH2、CH2C≡N基、(CH2)2NH2又
は(CH2)2Nalk+X-基 (ここで、Xはハロゲン原子を表わし、 alkは8個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす) を表わし、 Yは水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子又はOSO3H基若しくはこの 基の塩の1種を表わし、 Wは水素原子又はOH基を表わし、 Zは水素原子又はメチル基を表わす]。
酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸
、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、
アルカンスルホン酸(例えばメタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸)又は
アリールスルホン酸(例えばベンゼンスルホン酸若しくはp−トルエンスルホン
酸)のような有機酸と共に形成されるものを挙げることができる。
ロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、デシル、ドデシル、ビニル、ア
リル、エチニル、プロピニル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシ
ル基であるのが好ましく、 ・ハロゲンは弗素、塩素又は臭素であるのが好ましく、 ・アリール基はフェニル基であるのが好ましく、 ・ヘテロ環式基はピロリル、ピロリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル
、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、モルホリニル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリア
ゾリル、チアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル基であるのが好ましく、 ・SO3H基の塩としては、特にナトリウム、カリウム塩又はアミンの塩さえ挙 げることができる。
形成する化合物、特にR2が次式:
、 pは1〜8の範囲の整数を表わす) の基を表わす化合物(特にpが数2を表わす化合物)をもその主題とする。
る。本発明の好ましい化合物の中では、例8、9、11、13及び14の化合物
を挙げることができる。
カンス(Candida albicans)並びにその他のカンジダ属、例えばカンジダ・グラ
ブラタ(Candida glabrata)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)、カンジ
ダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・シュードトロピカリス(
Candida pseudotropicalis)、カンジダ・パラプシロシス(Candida parapsilos
is)、及びアスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、アスペ ルギルス・フラヴス(Aspergillus flavus)、クリプトコックス・ネオフォルマ
ンス(Cryptococcus neoformans)に対して特に活性である。
リプトコックス症、例えば神経髄膜、肺若しくは皮膚のクリプトコックス症、気
管支肺及び肺のアスペルギルス症並びに免疫無防備状態の侵入性アスペルギルス
症と戦うための人間及び動物の薬剤として用いることができる。 本発明の化合物はまた、先天的に又は後天的に免疫無防備状態の人々における
真菌性の病気の予防にも用いることができる。
る殺真菌剤としても用いることができる。 かくして、本発明は、抗真菌化合物としての式(I)の化合物及びそれらの酸
付加塩をもその主題とする。
薬上許容できる酸付加塩を活性成分として含有する製薬組成物をもその主題とす
る。
への局部的適用による局所経路で投与することができるが、経口投与が好ましい
。
る製薬上の形、例えば単純錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤
、軟膏、クリーム、ゲルの形であることができる。これらは、慣用の方法に従っ
て調製される。活性成分はこれら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタ
ルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂
、水性又は非水性媒質、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリ
コール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合することが
できる。
させることが意図される粉末の形にすることもできる。
に応じて変化するが、例えば例8、9、11、13又は14の化合物を成人に対
して経口投与する場合には、1日当たり50mg〜300mgの範囲であってよ
い。
は、 次式(II):
ば還元剤及び(又は)アミン官能化剤及び(又は)得られる生成物の塩を形成さ
せるための酸及び(又は)得られる様々な異性体の分離剤を作用させ、こうして
次式(I):
味を維持する) のすべての可能な異性体の形若しくはそれらの混合物及び(又は)酸付加塩の形
の目的化合物を得ることを特徴とする。
り、それら自体本発明の主題である。実験の部に与えたそれらの調製方法は、次
のように式で示すことができる。
明は、新規の化学物質としての1−[4−オキソ−N2−(12−メチル−1−
オキソテトラデシル)L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)
−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンBをその主題とする。
38813号に記載されて特許請求されている既知の物質である。
を特徴とする製造方法をもその主題とする。
物は新規物質であり、それら自体本発明の主題である。
の主題とする。
ものではない。
ソ−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン
]−5−L−セリンエキノカンジンB 1−[(4R,5R)−4,5−ジヒドロキシ−N2−(12−メチル−1−
オキソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル
)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB1gを窒素雰囲気下で
電磁式に撹拌しながらアセトニトリル25ミリリットル中に導入する。沃化トリ
メチルシリル455マイクロリットルを添加する。これを40分間55℃に加熱
する。これを3%チオ硫酸ナトリウム溶液で加水分解する。10分間撹拌した後
に、これを減圧下で乾燥させ、シリカを用いたクロマトグラフィーによって精製
する。目的物質が62%得られた。 CCM:rf=0.25(溶離剤はCH2Cl2とMeOHとH2Oとの比86: 13:1の混合物)
L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−
5−L−セリンエキノカンジンB(異性体B)のトリフルオル酢酸塩 調製例1の生成物50mgを4Å活性シリポライトの存在下でメタノール2.
5ミリリットル中に導入する。酢酸アンモニウム158mgを20℃において添
加する。得られた溶液を50℃に加熱し、NaBH3CN5.5mgを添加する 。これを3時間15分撹拌する。蒸留水1ミリリットルを添加し、この溶液を濃
縮乾固させる。得られた生成物166mgをHPLC(C18)(溶離剤はCH3 CNとH2OとTFAとの比50:50:0.02の混合物)によって精製する 。目的物質17mgが得られた。 MH+=975。
チル−1−オキソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキ
シフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB(異性体A
及びB)のトリフルオル酢酸塩 調製例1の生成物80mgを20℃において4Åシリポライトの存在下でメタ
ノール1ミリリットル、2−ジメチルアミノエチルアミン160マイクロリット
ル、メタノール中の1M塩酸溶液8ミリリットルを含有させた溶液中に導入する
。シアノ硼水素化ナトリウム35mgを導入し、20℃において20時間撹拌す
る。これを濾過し、メタノール中で洗浄し、濃縮乾固させる。得られた生成物3
25mgをHPLC(C18)(溶離剤はCH3CNとH2OとTFAとの比45:
55:0.02の混合物)によって精製する。目的物質のA異性体8.1mg及
び目的物質のB異性体9.4mgが得られた。 質量分析: MH+=1046 MNa+=1068
1−オキソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB(異性体A及びB
)のトリフルオル酢酸塩 調製例1の生成物200mg、メタノール2ミリリットル及びジアミノプロパ
ン300マイクロリットルを含有させた溶液に、メタノール中1M塩酸溶液30
cm3を0℃において添加する。これを0℃において15分間撹拌し、95%シ アノ硼水素化ナトリウム84mgを添加する。これを周囲温度において6時間撹
拌し、減圧下で乾燥させる。得られた残渣をアセトニトリル中でペーストにし、
遠心脱水し、減圧下で乾燥させる。生成物312mgをHPLC(C18)(溶離
剤はCH3CNとH2OとTFAとの比45:55:0.02の混合物)によって
精製して、異性体A15mg及び異性体B10mgが得られた。 質量分析: MH+=1032
イル)ヒドラゾノ]−N2−(12−メチル−1−オキソテトラデシル)−L−
オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−
L−セリンエキノカンジンBのトリフルオル酢酸塩 調製例1の生成物350mg、メタノール12ミリリットル及び2−ヒドラジ
ノ−2−イミダゾリン臭化水素酸塩130mgを撹拌しながら還流下に2時間保
つ。蒸発乾固させた後に、得られた生成物510mgをシリカを用いたクロマト
グラフィー(溶離剤はCH2Cl2とMeOHとH2Oとの比86:13:1の混 合物)及び続いての半分取HPLC(C18)(溶離剤はCH3CNとH2OとTF
Aとの比55:45:0.02の混合物)によって精製する。こうして目的物質
133mgが得られた。 質量分析: MH+=1056 MNa+=1078
−メチル−1−オキソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒド
ロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB及び対
応するE異性体 O−(2−ヒドロキシエチル)ヒドロキシルアミン36mg、エタノール5ミ
リリットル、ピリジン12マイクロリットル、純酢酸4マイクロリットル及び調
製例1の生成物150mgを還流下に4時間保つ。生成物205mgをシリカを
用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水との比86
:13:1の混合物)によって精製する。rf=0.2及び0.25の2種の生
成物(異性体Z及び異性体E)が単離された。 質量分析: MH+=1033 MNa+=1055
キソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)
−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB及び対応するZ異性体 調製例1の生成物200mg、エタノール8ミリリットル、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩36mgを含有させた混合物を撹拌しながら1時間還流下に保つ。これ
を乾燥させ、HPLC(C18)(溶離剤はCH3CNとH2Oとの比60:40の
混合物)によって精製する。Z異性体72mg及びE異性体60mgが得られた
。 質量分析: MH+=989 MNa+=1011
トラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−
トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB(異性体A及び異性体B)のト
リフルオル酢酸塩 前の例において得られたE+Zオキシム混合物70mg、トリフルオル酢酸1
cm3、95%シアノ硼水素化ナトリウム12mgの混合物を3時間撹拌する。 これを減圧下で乾燥させる。これをHPLC(C18)によって精製する。目的物
質が得られた。 質量分析: MH+=991 MNa+=1013
4−[[(3−ピペリジニル)オキシ]イミノ]−L−オルニチン]4−[4−
(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジ
ンBの塩酸塩工程A : R−3−(アミノオキシ)−1−ピペリジンフェニルメチルカルボキシレート
45mg及びメタノール2ミリリットルを含有させた溶液に、調製例1の生成物
146mg及び酢酸60マイクロリットルを添加する。これを周囲温度において
2時間撹拌する。これを濃縮し、シリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は
塩化メチレンとメタノールとの比98:2の混合物)によって精製する。こうし
て目的物質が得られた。 質量分析: MH+=1026 MNa+=1228
酢酸1ミリリットルを水素雰囲気下に置き、5時間激しく撹拌する。これを濾過
し、濃縮する。目的物質が65%得られた。 質量分析: MH+=1072
−オキソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB(異性体A及び異性
体B)のトリフルオル酢酸塩 エチレンジアミン375マイクロリットルの存在下でメタノール6ミリリット
ル中に調製例1の生成物300mgを含有させた溶液に、メタノール中1M塩酸
溶液63ミリリットルを添加する。15分間撹拌した後に、シアノ硼水素化ナト
リウム(NaBH3CN)126mgを添加する。この反応媒体を5時間撹拌す る。これを濾過し、乾燥させ、生成物をHPLC(C18)(溶離剤はCH3CN とH2OとTFAとの比40:60:0.02の混合物)によって精製する。こ うして目的物質が得られた。 質量分析: MH+=1018 MNa+=1040
メチル−1−オキソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロ
キシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB及び対応
するZ異性体 調製例1の生成物710mg及び無水メタノール28ミリリットルを含有させ
た溶液に、ブロム−2−エトキシアミン臭化水素酸塩402mgを添加する。こ
の混合物を55分間還流する。これを減圧下で濃縮する。得られた生成物をシリ
カを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノール
との比9:1の混合物)によって精製する。目的物質の異性体A(Rf=0.5
4)及び異性体B(Rf=0.47)が得られた。 質量分析: MH+=1095 MNa+=1117
2−メチル−1−オキソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンBのト
リフルオル酢酸塩 調製例1の生成物260mg及びn−ブタノール10ミリリットルを含有させ
た溶液に、アミノグアニジン塩酸塩162mgを添加する。この反応媒体を2時
間30分還流する。これを減圧下で濃縮する。得られた生成物を半分取HPLC
(C18)によって精製する。50/50異性体混合物の形の生成物225mgが
得られた。 質量分析: MH+=1030 MNa+=1052
2−(12−メチル−1−オキソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−
(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジ
ンBのトリフルオル酢酸塩及び対応するE異性体 ジメチルアミンのエタノール溶液32ミリリットル中に、例10の生成物80
.5mgを導入する。この反応媒体を45分間還流する。これを濃縮する。得ら
れた生成物をHPLC(C18)(溶離剤はCH3CNとH2OとTFAとの比60
:40:0.02の混合物)によって精製する。こうして目的物質が得られた。
質量分析: MH+=1060
メチル−1−オキソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロ
キシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンBのトリフ
ルオル酢酸塩及び対応するZ異性体 例10の生成物50mgをアンモニア中に導入する。これを加圧下で16時間
撹拌しながら放置して周囲温度にする。この反応媒体を再びCH3CNとH2Oと
の比45:55の混合物中に入れてHPLC(C18)によって精製する。目的物
質が得られた。 質量分析: MH+=1032
この溶液を、KH2PO4、K2HPO4緩衝液(pH6.8)870ミリリットル
中にアクチノプラネス・ウタヘンシス(Actinoplanes utahensis)「FH2264」1
20gを含有させた懸濁液中に注ぐ。この反応混合物を30℃において70時間
撹拌する。これを濾過する。菌糸体を前記燐酸塩緩衝液(pH6.8)で洗浄す
る。洗浄用液体と濾液とを一緒にする。得られた生成物をDIAION HP 20樹脂を用
いたクロマトグラフィーにかけ、得られた生成物をそのまま以下において用いる
。
チルオキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニ
チン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セ
リンエキノカンジンB(異性体A)のトリフルオル酢酸塩工程A :1−[(4R,5R)−4,5−ジヒドロキシ−N2−[[4’−(オ
クチルオキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オル
ニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−
セリンエキノカンジンB
6−ペンタフルオルフェノール632gをテトラヒドロフラン22ミリリットル
中の4’−オクチルオキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸1gに
添加し、周囲温度において22時間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残
渣をエーテル中に入れ、約35℃において撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させ、こ
れを乾燥させて、所期の化合物1.46gが得られ、これをそのまま用いた。
F16ミリリットル中に導入する。得られた溶液を5分間撹拌し、上で得られた
4’−(オクチルオキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−ペンタフルオルフ
ェニルカルボキシレート793gを添加する。 この反応混合物を撹拌しながら窒素雰囲気下に24時間保つ。これを濾過し、
濃縮する。残渣をエーテル中に入れ、粉砕し、25分間撹拌し、遠心脱水し、エ
チルエーテルで洗浄し、シリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチ
レンとメタノールと水との比86:13:1の混合物及び次いで比80:20:
1の混合物)にかける。こうして目的物質が得られた。収率73%。
]−4−イル]カルボニル]−4−オキソ−L−オルニチン]4−[4−(4−
ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB 工程Aの生成物809mg及びアセトニトリル19ミリリットルを含有させた
懸濁液に沃化トリメチルシリル311マイクロリットルを添加する。この反応混
合物を窒素雰囲気下で60℃において15分間撹拌する。この混合物を飽和チオ
硫酸ナトリウム溶液中に注ぐ。これを蒸発させ、得られた残渣をシリカを用いた
クロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水との比86:13
:1の混合物)にかける。目的物質が得られた。収率55%。
チルオキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニ
チン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セ
リンエキノカンジンB(異性体A)のトリフルオル酢酸塩 前の工程の生成物900mg、メタノール16ミリリットル及びエチレンジア
ミン250マイクロリットルを含有させた溶液に酢酸560マイクロリットルを
添加する。これを15分間撹拌し、シアノ硼水素化ナトリウム64mgを添加す
る。これを18時間撹拌する。これを濾過し、濃縮する。残渣を最少量の水中に
入れ、粉砕し、遠心脱水し、分取HPLC(溶離剤はCH3CNとH2OとTFA
との比55:45:0.2の混合物)によって精製する。目的物質が得られた。
収率26%。
.5) 2H ; 7.71 (dl, J=8.5) 2H ; 7.64 (dl, J=8.5) 2H ; 7.60 (dl, J=9) 1H ;
7.37 (dl, J=9.5) 1H ; 7.02 (dl, J=8.5) 2H ; 6.97 (dl, J=8.5) 2H ; 6.65
(dl, J=8.5) 2H ; 4.90(m) 1H ; 4.77 (m) 1H ; 4.66 (m) 1H ; 4.45 (m) 1H ;
4.42 (m) 1H ; 4.39 (m) 1H ; 4.34 (sl) 1H ; 4.26 (m) 1H ; 4.22 (m) 1H ; 4
.08 (m) 1H ; 4.01 (t, J=6.5) 2H ; 3.88 (m) 3H ; 3.70 (m) 2H ; 3.51 (m) 2
H ; 3.48 (m) 1H ; 3.31 (m) 2H ; 3.28 (m) 1H ; 3.16(m) 2H ; 2.53 (dd, J=6
及び 13.5) 1H ; 2.44 (dd, J=7.5 及び 13.5) 1H ; 2.27 (m) 1H ; 2.25 (m)
1H ; 2.15 (m) 2H ; 1.94 (m) 1H ; 1.74 (m) 2H ; 1.44 (m) 2H ; 1.22〜1.40
(m) 8H ; 1.13 (d, J=6) 3H ; 0.99 (d, J=6.5) 3H ; 0.88 (t, J=7) 3H。
4−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル]カル
ボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−ト
レオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB工程A :1−[(4R,5R)−4,5−ジヒドロキシ−N2−[[4−[4−
[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル]カルボニ
ル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオ
ニン]−5−L−セリンエキノカンジンB
ノール55mgを[4−[4−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−1−ピペ
ラジニル]フェニル]カルボン酸100mgとテトラヒドロフラン3ミリリット
ルとの混合物に添加する。この反応混合物を20℃において16時間撹拌し、濾
過し、THFで洗浄し、濃縮乾固させる。これをジエチルエーテル中に入れ、洗
浄し、濃縮する。生成物71mgが得られた。
ンドカンジン“核”70mg、DMF2.5ミリリットルを含有させた懸濁液を
4Å活性シリポライトの存在下で20℃において一晩撹拌する。これを濃縮し、
得られた生成物をエーテル中に入れ、濾過する。得られた生成物をシリカを用い
たクロマトグラフィー(溶離剤はアセトニトリルと水とトリフルオル酢酸との比
60:40:0.02の混合物)にかける。こうして目的物質30mgが得られ
た。
−ピペラジニル]フェニル]カルボニル]−4−オキソ−L−オルニチン]−4
−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキ
ノカンジンB
ル25ミリリットルの混合物を55℃に加熱する。沃化トリメチルシラン430
ミリリットルを添加する。これを45分間撹拌し、次いで30%チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液150マイクロリットルを添加する。これを20℃において40分間
撹拌し、濃縮する。この乾燥抽出物を水中に入れ、20℃において1時間撹拌し
、遠心脱水し、洗浄する。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー
(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水との比86:13:1の混合物)にか
ける。目的物質497mgが得られた。収率42%。
4−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル]カル
ボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−ト
レオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB 工程Bの生成物400mg、n−ブタノール4.8ミリリットル及びアミノグ
アニジン塩酸塩221mgを含有させた懸濁液を130℃に3時間加熱する。こ
れを濃縮し、得られた生成物705mgをシリカを用いたクロマトグラフィー(
溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比85:15の混合物)にかけ、次いで
半分取HPLC(kromasil C18)(溶離剤はアセトニトリルと水とトリフルオル
酢酸との比40:60:0.02の混合物)にかける。こうして目的物質64m
gが得られた。
8.10 (d, J=7.5) 0.66H ; 8.08 (d, J=8) 0.33H ; 7.99 (d, J=8.5) 0.66H ; 7.
74 (d, J=8.5) 1.33H ; 7.71 (d, J=8.5) 0.66H ; 7.60 (d, J=8.5) 0.66H ; 7.
50 (m) 1.33H ; 7.00 (m) 6H ; 6.86 (d, J=8.5) 2H ; 6.65 (d, J=8) 2H ; 5.0
8 (dt, J=2 及び 11.5) 0.66H ; 4.94 (m) 1H ; 4.88 (m) 0.33H ; 4.75 (dm, J
=8) 0.33H ; 4.67 (dd, J=3 及び 7.5) 0.66H ; 4.43 (m) 1H ; 4.38 (m) 1.66H
; 4.33 (m) 0.66H ; 4.26〜4.20 (大) 2.33H ; 4.12 (d, J=9) 0.66H ; 4.00〜
3.68 (大) 7.33H ; 3.90 (t, J=7) 2H ; 3.62 (d, J=12) 0.33H ; 3.43 (s幅広)
2H ; 3.30〜3.20 (m) 1H ; 3.20 (s幅広) 2H ; 2.91 (d, J=14) 0.66H ;2.86 (
m) 0.33H ; 2.76 (m) 0.33H ; 2.63 (dd, J=14 及び 12.5) 0.66H ; 2.52 (dt,
J=6 及び 13) 1H ; 2.44 (dd, J=8 及び 13) 1H ; 2.35 (m) 0.33H ; 2.25 (m)
l.66H ; l.93 (t幅広, J=13) 1H ; 1.69 (m) 2H ; 1.42〜1.30 (大) 4H ; 1.15
(d, J=6) 1.98H ; 1.10 ( , J=6) 0.99H ; 0.98 (d, J=6.5) 3H ; 0.90 (t, J=7
) 3H。
ペンチルオキシ)[1,1’:4’,1”−ter−フェニル]−4−イル]カ
ルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(ヒドロキシフェニル)−L−トレ
オニン]−5−L−セリンエキノカンジンB(異性体A及び異性体B) 調製例2に示したようにして調製したデオキシムルンドカンジン“核”から、
前記のように操作して、中間体化合物として1−[(4R,5R)−4,5−ジ
ヒドロキシ−N2−[[4”−(ペンチルオキシ)[1,1’:4’,1”−t
er−フェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(
4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジン
B及び対応する4−オキソ誘導体を得ることによって、目的物質が得られた。
8.02 (dl, J=8) 2H ; 7.82 (m) 4H ; 7.73 (dl, J=8) 2H ; 7.66 (dl, J=8) 2H
; 7.38 (dl, J=9) 1H ; 7.32 (dl, J=9) 1H ; 7.03 (dl, J=8.5) 2H ; 6.96 (d
l, J=8) 2H ; 6.66 (dl, J=8) 2H ; 5.03 (m) 1H ; 4.84 (m) 1H ; 4.67 (m) 1H
; 4.45 (m) 2H ; 4.36 (dd, J=7.5 及び 10.5) 1H ; 4.23 (m) 2H ; 4.18 (sl)
1H ; 4.04 (m) 1H ; 4.02 (t, J=6.5) 2H ; 4.00 (m) 1H ; 3.87 (dl, J=9.5)
1H ; 3.76 (m) 1H ; 3.72 (m) 2H ; 3.55 (m) 1H ; 3.44 (m) 1H ; 3.35 (m) 2H
; 3.30 (m) 1H ; 3.19 (m) 2H ; 3.12 (m) 1H ; 2.53 (m) 1H ; 2.45 (m) 1H ;
2.12 〜 2.30 (m) 3H ; 1.90 〜 2.05 (m) 2H ; 1.74 (m) 2H ; 1.30 〜 1.55
(m) 4H ; 1.20 (d, J=5.5) 3H ; 0.96 (d, J=6.5) 3H ; 0.91 (t, J=7) 3H。
91年)に報告された方法に従ってカンジダ・アルビカンスの膜を精製する。膜
蛋白22.5μgを、14C−UDPグルコース(特異的活性=0.34mCi
/ミリモル)2Mm、α−アミラーゼ50μg、ジチオトレイトール(DTT)
1Mm、EDTA1Mm、NaF100Mm、GTP−γ−S7μM、ショ糖1
M及びトリスHCL(pH7.8)50Mmの100マイクロリットルの容量の
混合物中でインキュベートする。この媒体を25℃において1時間インキュベー
トし、最終濃度が5%になるようにTCAを添加することによって反応を停止さ
せる。この反応媒体を予め湿らせたグラスファイバーフィルター上に移す。フィ
ルターを洗浄し、乾燥させ、その放射能をカウントする。
%DMSOによって媒体の調節を行なう。得られた結果から、本発明の物質、特
に例9、11及び14の物質がこの試験において良好な活性を示すことが示され
た。
、1994年)に従って酵素を調製する。採用した手順は、反応媒体中にジチオ
トレイトールを用いなかったことを除いて、カンジダ・アルビカンス酵素につい
て前記した手順と同じである。 前記の物質はこの試験において良好な活性を示した。
Claims (27)
- 【請求項1】 式(I)のすべての可能な異性体若しくはそれらの組合せの
形にある化合物又はその酸付加塩: 【化1】 [式中、R1及びR2は、 ・R1とR2とが互いに同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子
、ヒドロキシル基又は8個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環
状アルキル基 {このアルキル基は随意に鎖中に酸素原子を含有していてよく且つ随意にハロゲ
ン原子、OH基若しくは次式: 【化2】 (ここで、a及びbは互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子若し
くは8個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、a及びbは窒素原子と一
緒になってヘテロ環を形成することもでき、このヘテロ環は随意に1個以上の追
加のヘテロ原子を含有していてもよい) の基で置換されていてもよい} を表わすか、 或いは ・R1が基: 【化3】 が結合した環内炭素原子との二重結合を形成し且つR2がXRa基 〔ここで、Xは酸素原子又はNH若しくは8個までの炭素原子を有するN−アル
キル基を表わし、 Raは水素原子又は8個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環 状アルキル基 {このアルキル基は随意に1個以上のハロゲン原子、1個以上のOH、COOH
若しくはCOOalk基、次式: 【化4】 (ここで、a’及びb’は水素原子若しくは8個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表わし、a’及びb’はヘテロ環を形成することもでき、このヘテロ環は
随意に1個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい) の基及び(又は)1個以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環で置換されていても
よい} を表わす〕 又は次式: 【化5】 (ここで、d、e、f及びgは水素原子又は8個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表わし、 f及びgはさらに8個までの炭素原子を有するアシル基を表わすこともでき、 同様にe及びfは環を形成することもでき、この環は随意に1個以上のヘテロ
原子を含有していてもよい) の基を表わすか のいずれかであり、 R3は水素原子又はメチル若しくはヒドロキシル基を表わし、 R4は水素原子又はヒドロキシル基を表わし、 Rは30個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状鎖 {これは随意に1個以上のヘテロ原子及び(若しくは)1個以上のヘテロ環を有
していてもよい} 又は30個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アシル基 {これは随意に1個以上のヘテロ原子及び(若しくは)1個以上のヘテロ環を有
していてもよい} を表わし、 Tは水素原子、メチル基、CH2CONH2、CH2C≡N基、(CH2)2NH2又
は(CH2)2Nalk+X-基 (ここで、Xはハロゲン原子を表わし、 alkは8個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす) を表わし、 Yは水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子又はOSO3H基若しくはこの 基の塩の1種を表わし、 Wは水素原子又はOH基を表わし、 Zは水素原子又はメチル基を表わす]。 - 【請求項2】 Tが水素原子を表わす、請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 Wが水素原子を表わす、請求項1又は2記載の化合物。
- 【請求項4】 Zがメチル基を表わす、請求項1〜3のいずれかに記載の化
合物。 - 【請求項5】 Yが水素原子を表わす、請求項1〜4のいずれかに記載の化
合物。 - 【請求項6】 R3がメチル基を表わす、請求項1〜5のいずれかに記載の
化合物。 - 【請求項7】 R4がヒドロキシル基を表わす、請求項1〜6のいずれかに
記載の化合物。 - 【請求項8】 Rが次式: 【化6】 【化7】 【化8】 の基を表わす、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項9】 Rが次式: 【化9】 の鎖を表わす、請求項8記載の化合物。
- 【請求項10】 Rが次式: 【化10】 の鎖を表わす、請求項8記載の化合物。
- 【請求項11】 R1がNR1R2基が結合した環内炭素原子との二重結合
を形成する、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項12】 R2が次式: 【化11】 (ここで、nは1〜8の範囲の整数を表わし、 Y’は水素原子又は8個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす) の基を表わす、請求項11記載の化合物。
- 【請求項13】 nが数2を表わす、請求項12記載の化合物。
- 【請求項14】 R2が次式: 【化12】 の基を表わす、請求項8記載の化合物。
- 【請求項15】 R2が次式: 【化13】 (ここで、Y”は水素原子又は8個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし
、 pは1〜8の範囲の整数を表わす) の基を表わす、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項16】 R1が水素原子を表わす、請求項1〜10及び15のいず
れかに記載の化合物。 - 【請求項17】 pが数2を表わす、請求項15記載の化合物。
- 【請求項18】 名称が次のものである、請求項1記載の化合物: ・1−[(S)−N2−(12−メチル−1−オキソテトラデシル)4−[[(
3−ピペリジニル)オキシ]イミノ]−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒド
ロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB、 ・1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−(12−メチル−1−オ
キソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)
−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB(異性体A及び異性体B
)、 ・1−[4−[(アミノイミノメチル)ヒドラゾノ]−N2−(12−メチル−
1−オキソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB、 ・1−[4−[(2−アミノエトキシ)イミノ]−N2−(12−メチル−1−
オキソテトラデシル)−L−オルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル
)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB及び対応する異性体Z
、 ・1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4’−(オクチルオ
キシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]
4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエ
キノカンジンB(異性体A) 又はそれらの酸付加塩。 - 【請求項19】 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物の製造方法であ
って、 次式(II): 【化14】 (ここで、R、R3、R4、T、Y、W及びZは前記の意味を維持する) の化合物に次式: 【化15】 (ここで、R1及びR2は前記の意味を維持する) の基を導入することができるアミン又はアミン誘導体を作用させ、且つ所望なら
ば還元剤及び(又は)アミン官能化剤及び(又は)得られる生成物の塩を形成さ
せるための酸及び(又は)得られる様々な異性体の分離剤を作用させ、こうして
次式(I): 【化16】 (ここで、R1、R2、R3、R4、T、Y、W、R及びZはそれらの前記の意
味を維持する) の目的化合物を得て、次いで所望ならばこの式(I)の化合物に酸を作用させて
塩を形成させ、且つ所望ならば得られた様々な異性体を分離することを特徴とす
る、前記方法。 - 【請求項20】 新規の化学物質としての請求項19記載の式(II)の化合
物。 - 【請求項21】 名称が次のものである、請求項20記載の新規の化学物質
としての式(II)の化合物: ・1−[4−オキソ−N2−(12−メチル−1−オキソテトラデシル)L−オ
ルニチン]4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L
−セリンエキノカンジンB、 ・1−[N2−[[4’−(オクチルオキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4
−イル]カルボニル]−4−オキソ−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒド
ロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンB、 ・1−[N2−[[4−[4−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−1−ピペ
ラジニル]フェニル]カルボニル]4−オキソ−L−オルニチン]4−[4−(
4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジン
B。 - 【請求項22】 次式(III): 【化17】 (ここで、各置換基はそれらの前記の意味を維持する) の化合物にNH2をNHR (ここで、Rはその前記の意味を維持する) に置き換えることができる試薬を作用させて次式(IV): 【化18】 の化合物を得て、 この化合物に沃化トリメチルシリルを作用させて次式(II): 【化19】 の対応する化合物を得ることを特徴とする、請求項19記載の方法。
- 【請求項23】 新規の化学物質としての、請求項22記載の式(III)の 化合物。
- 【請求項24】 次式: 【化20】 のデオキシムルンドカンジン核の請求項23記載の新規の化学物質としての式(
III)の化合物。 - 【請求項25】 新規の化学物質としての、ムルンドカンジン及びデオキシ
ムルンドカンジン以外の請求項22記載の式(IV)の化合物。 - 【請求項26】 請求項1〜18のいずれかに記載の式(I)の化合物又は
それらの酸付加塩から成る抗真菌剤。 - 【請求項27】 請求項1〜18のいずれかに記載の少なくとも1種の式(
I)の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸付加塩を薬剤として含有する製薬
組成物。
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