JP2005523245A

JP2005523245A - エキノカンジン誘導体の製造方法

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Publication number: JP2005523245A
Application number: JP2003554717A
Authority: JP
Inventors: フィリップ・ボフェリ; アニェス・ブルイアール; コレット・コラダン; セルジュ・ドルー; ミシェル・エルテ; ディディエ・フェル; ギュイ・ルメトル; ジョゼフ・パラディーノ
Original assignee: アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 2001-12-14
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2005-08-04
Anticipated expiration: 2022-12-12
Also published as: EA007964B1; JP4510461B2; CN1326872C; CN1604908A; CY1110694T1; KR20040066167A; HK1087720A1; EA200400806A1; AR037827A1; HK1071900A1; US20050032679A1; DK1456229T3; AU2002364991A1; TWI322820B; WO2003054001A2; FR2833596A1; NZ533864A; ZA200404631B; ATE441662T1; HUP0402602A3

Abstract

本発明は化学式Ｉ
【化１】

の化合物の製造方法（ここで、Ｒは明細書中で定義されたとおりである）、及び、それらの塩、それらの中間体、二塩酸塩の医薬品としての使用、並びに、それらを含有する医薬組成物に関する。

Description

本発明の主題はエキノカンジン誘導体の製造方法、その中間体、及び得られた生成物、並びに、それらの抗真菌剤としての使用についてのものである。

先行技術において抗真菌活性を有する非常に多くの化合物が知られている。特に、国際出願WO99/29716に記載されたエキノカンジン誘導体をあげることができる。

本発明の目的は、エキノカンジン誘導体の新規な製造方法の提供と、その新規な塩を得ることにある。

エキノカンジンは、４位における置換基のＲ及びＳ配位に対応し、異性体Ａ及び異性体Ｂとよばれる２つのエピマーの形態で存在することができる。

本発明の主題のひとつは、製造の過程で、２つの異性体の一方を主成分として、すなわち少なくとも５０％以上の含量で得ることであり、このＡ型とよばれる異性体は化学式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物に対応するものであるが、これはWO99/29716による工程では異なっていて、クロマトグラフカラムによる精製前の工程で得られたこの活性異性体Ａは少量成分でしかなかった。

さらに、本発明のもう一つの目的は、クロマトグラフにより中間体生成物の精製を回避すること、及び、収量が著しく改善される結晶化生成物を得ることである。

それゆえに、本発明は、次の化学式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、

式中、Ｒは３０個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖又は環状鎖の基であり、場合によっては、１個又はそれより多いヘテロ原子及び１個又はそれより多い複素環を含むものとし、

以下の工程を含むものとする：
ａ）化学式（II）の化合物、

を式Ｒ−CO₂H（ここで、Ｒは上記で定義されたとおり）である酸との反応に付するが、この酸は場合によって、単離の又は非単離の活性型であるものとし、次の化学式（III）の化合物を得る。

ｂ）場合によっては、化学式（III）の化合物を、PPTSの存在下で、式Alk−OH（Alkは１乃至４個の炭素原子を含むアルキル基である）であるアルコールとのアルコールによる５−位置のアルキル化反応に付し、次の化学式（III'）の化合物を得る。

ｃ）化学式（III）又は（III'）の化合物を、脱水反応に付し、次の化学式（IV）の化合物を得る。

ｄ）化学式（IV）の化合物を、NaBH₃CNのような還元剤の存在下、ルイス酸又はNaBH（OCOR'₃）（ここでOCOR'は、Boc−L−Pro、Bzl−L−Pro又は他の光学活性のアミノ酸並びにその他のキラル型又は非キラル型カルボン酸を示す）の存在下で、エチレンジアミンとの反応による還元的アミノ化反応に付し、上記で定義された化学式（Ｉ）の化合物が大部分は活性型異性体として含まれる形で得る。この化学式（Ｉ）の化合物は、もし必要ならば、続いて、いかなる順序であっても良いが、下記の操作の一つまたはそれ以上にかけられる。
‐クロマトグラフィーによる精製
‐結晶化による精製
‐塩基との反応
‐塩形成反応。

好ましくは、本発明の主題は、化学式（Ｉ）、（III）、（III'）又は（IV）の化合物であって、下記の群で示されるＲ基を含むものの先に定義された製造方法である。

好ましくは、本発明の主題は、化学式（Ｉ）、（III）、（III'）又は（IV）の化合物であって、下記で示されるＲ基を含むものの先に定義された製造方法である。

化学式（II）の化合物は、国際出願WO99/29716、18頁（製造２、「デオキシムルンドカンジンの核」）に記載された方法により製造される。

化学式Ｒ−CO₂Hの酸の活性化反応は当業者に知られた標準的方法（Journet M.等、J. Org. Chem. (1999年)、64巻、2411-2417頁；Poechlauer P.等、Tetrahedron (1998年)、54巻、3489-3494頁；Kunushima等、Tetrahedoron (1999年)、55巻、13159-13170頁）により実施される。特に、ペンタフルオロフェノールがペンタフルオロフェノールの活性化エステルを得るために使用され、この物質はアミンのアシル化反応に使用する前に単離される。他の方法としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（場合によっては、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用い、同様に単離されたＮ−ヒドロキシスクシンイミド（場合によっては、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の活性型エステルが得られる。

化学式（III）の化合物を得るために、続くアシル化反応は、当業者に知られた方法に従い塩基の存在下で実施され、後に記載される実施例で例示される。このアシル化反応は、活性型エステルの単離をせずに、及び塩基の添加もなしに、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ミル−モルホリニウムクロライド（DMTMM）の存在下で操作することによっても実施可能である。この最後の選択肢は単離段階を縮小する利点を有し、その結果収率が改善される。

化学式（IV）の化合物を得るための化学式（III）の化合物の脱水工程は、以下の様に実施することができる。
- 脱水工程は、HBｒのようなハロゲン化水素酸の存在下、MgI₂の存在下で、実施される。この場合、化学式（III'）の中間体を経由する必要はない。
- 代替法として、脱水工程に進める前に、５位の水酸基をアルキル化することが望ましいかもしれない。例えば、メチル化はPPT（ピリジニウムパラトルエンスルホネート）の存在下でメタノールと反応させることで実施でき、化学式（III'）の化合物（Alkはメチル）が得られる。
- 最後に、この脱水反応は、ジオキサン中でα−アセトキシ−イソブチリルブロマイ
ド（AIBB）の存在下で実施することもできる。この後の場合は、操作は化学式（III'）の化合物上に、又は、直接に化学式（III）の化合物に、MgI₂存在下で、実施することができる。

好ましくは、脱水反応の後で得られる化合物は、続いてDMF（ジメチルホルムアミド）／MeCN（アセトニトリル）の混合物からの結晶化により精製される。次の溶媒の混合物、DMF／アセトン及びDMF／酢酸エチル、もまた使用できる。

化学式（IV）の化合物の還元的アミノ化反応による化学式（Ｉ）のエキノカンジンの製造は、文献に記載され当業者に知られた方法により実施される（文献は、Yamada K等、J.
Chem. Soc. Perkin Trans I（1983年）、265-270頁； Hutchins R.等、Org. Prep. Proc. Int.、11巻（5号）（1979年）201-246頁）。特に、エチレンジアミンが、NaBH₃CNの存在下でTiCl₄もしくは他のルイス酸との組合わせで、又は、NaBH（OCOR'₃）の存在下（ここでOCOR'は、Boc−L−Pro、Bzl−L−Pro又は他の光学活性のアミノ酸またはその他のキラル型もしくは非キラル型カルボン酸を示す）で、用いられる。

還元剤NaBH₃CNとルイス酸、特にTiCl₄との組合わせは選択性を決める不可欠の要素であり、その結果、異性体Ａ及び異性体Ｂの混合物であって、その中で活性型異性体Ａが主成分として存在している混合物を得る。一般に、異性体Ａの割合は７０％以上であり、特に好ましくは８０％から８５％の割合のものが得られる。状況は、上記の他の試薬の場合についても同様である。

特に、化学式（Ia）の化合物は、この段階では、異性体Ａ／異性体Ｂの比が80〜85％／20〜15％のものが得られるが、WO97/29716に記載された方法では異性体Ａが少量成分または等量成分（ラセミ化合物のＡ及びＢの混合物）である混合物しか得られない。

還元的アミノ化反応中に、もし必要ならば、還元の前に反応中間体を分離することができ、これもまた本発明の主題である。これは、化学式（IV'）又は（IV'a）のイミダゾリジンであり、ここでＲは−Ph−Ph−Ｏ−C₈H₁₇基である。

得られた生成物又は生成物群はクロマトグラフ法又は再結晶法により精製することが望ましい。この操作は、当業者の慣用法より実施される。得られた生成物が、クロマトグラフィーの後、特にトリフルオロ酢酸塩の形態で得られた時は、この塩を塩基との反応で除去することが望ましく、化学式（Ｉ）の化合物が塩基の形態で得られる。

塩形成反応は当業者の慣用法で実施される。塩酸塩又は二塩酸塩の製造は、メタノールに溶解した塩酸の存在下で行なわれる。

さらに特別には、本発明の主題は、化学式（Ia）の化合物の製造方法である。

この製法は次の工程を含む。
ａ）化学式IIの化合物、

を、化学式がC₈H₁₇−Ｏ−Ph−Ph−CO₂Hである酸と反応させるが、この酸は、必要ならば、活性型の単離された又は単離されていない型のもので、化学式（IIIa）の化合物を得る。

ｂ）もし必要ならば、化学式（IIIa）の化合物は、PPTSの存在下でメタノールとの反応により５位でアルコールによるアルキル化反応に付され、化学式（IIIa'）の化合物を得る。

ｃ）化学式（IIIa）又は（IIIa'）の化合物は、脱水反応に付され、化学式IVaの化合物を得る。

ｄ）化学式（IVa）の化合物は、NaBH₃CNと組合わされたTiCl₄、NaH(Boc−L−pro)₃、又はNaH(Bzl−L−pro)₃のような還元剤の存在下に、エチレンジアミンとの反応による還元的アミノ化反応に付され、上記で定義された化学式（Ia）の化合物で、その大部分が活性型異性体であるものを得る。この化学式（Ia）の化合物は、適切な順序で、以下の操作の一つ以上に付される。
‐クロマトグラフィーによる精製
‐結晶化による精製
‐塩基との反応
‐塩酸との反応による塩形成反応。

化学式（Ia）の化合物は二つのエピマー（４位の非対称炭素における）の混合物として得られ、これらは異性体Ａ又は異性体Ｂとよばれる。上記に定義された工程で得られた化学式（Ｉ）の化合物は、異性体Ａ／異性体Ｂの比が約70〜85％／30〜15％である混合物として得ることができる。

精製／結晶化及び塩形成反応の工程は、還元的アミノ化反応の後に行われ、化学式（Ia）の化合物の活性型異性体Ａを選択的に得ることができる。

好ましくは、化学式（Ia）の化合物は、シリカ上でのクロマトグラフィーとそれに続く逆相クロマトグラフィーにより、有機溶媒、水及びトリフルオロ酢酸の混合物を用いて精製され、化学式（Ia）の化合物のトリフルオロ酢酸塩が得られる。この塩は、続いて、塩基との反応（例えば、重炭酸ナトリウム水溶液との反応）にかけられ、化学式（Ia）の化合物が塩基の形で得られる。ついで、得られた塩基は塩酸との反応により塩にされ、化学式（Ia）の化合物の対応する塩、即ち、二塩酸塩が得られる。

それゆえ、さらに特別な本発明の主題は、先に定義した製造方法であって、化学式（Ia）の化合物が連続して下記の操作に付されることを特徴とする方法である：
ａ）シリカのクロマトグラフとそれに続く逆相クロマトグラフにより、有機溶媒、水及びトリフルオロ酢酸の混合物を用いて精製し、化学式（Ia）の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得る、
ｂ）塩基との反応、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液との反応で塩基の形の、化学式（Ia）の化合物を得る、
ｃ）塩酸との反応により塩形成され、化学式（Ia）の化合物の対応する塩、即ち、二塩酸塩を得る。

それゆえに、さらに特別な本発明の主題は、先に定義した製造方法であって、酸の活性化反応がペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、又は、場合によっては、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われることを特徴とする方法である。

それゆえに、さらに特別な本発明の主題は、先に定義した製造方法であって、単離された活性型酸の存在下でのアシル化反応が、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われることを特徴とする方法である。

それゆえに、さらに特別な本発明の主題は、先に定義した製造方法であって、単離された活性型酸の存在下で活性化反応につづくアシル化反応が、Ｎ−メチルピロリドン及びDMTTMの存在下で行われることを特徴とする方法である。

それゆえに、さらに特別な本発明の主題は、先に定義した製造方法であって、脱水反応が、AIBB及び、もし必要ならば、MgI₂の存在下で行われることを特徴とする方法である。

それゆえに、さらに特別な本発明の主題は、先に定義した製造方法であって、その中で、脱水反応が、HBr−AcOH及びMgI₂の存在下で行われることを特徴とする方法である。

それゆえに、さらに特別な本発明の主題は、先に定義した製造方法であって、脱水反応で得られた生成物が、ジメチルホルムアミド（DMF）／アセトニトリル、DMF／アセトン、又は、DMF／酢酸エチルの混合液からの結晶化により精製されることを特徴とする方法である。

それゆえに、さらに特別な本発明の主題は、先に定義した製造方法であって、還元的アミノ化反応が、TiCl₄、NaH(Boc−L−pro)₃、及びNaH(Bzl−L−pro)₃と組み合わせたNaBH₃CNから選ばれる還元剤の存在下で行われることを特徴とする方法である。

それゆえに、本発明の主題は、また、1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩であって、４Ｓもしくは４Ｒ型、又は、これら二つの立体異性体の混合物についてのものである。

先に記載された製造方法により、化学式（Ｉ）又は（Ia）の化合物の異性体Aを、クロマトグラフィーによる異性体の分離前に、主たる成分として得ることができる。

したがって、本発明の主題は、また、先に定義された製造方法で得られた、活性型異性体Aの形態での1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩についてのものである。

本発明の主題は、また、医薬品特に抗真菌剤としての、1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩であって、４Ｓもしくは４Ｒ型、又は、これら二つの立体異性体の混合物についてものである。

最後に、本発明の主題は、1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩であって、４Ｓもしくは４Ｒ型、又は、これら二つの立体異性体の混合物、及び、医薬として受容可能な賦形剤を含む医薬組成物についてものである。

1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢは、WO99/29716では塩基又はトリフルオロ酢酸塩として製造されていた（実施例14）。この二塩酸塩は、安定性及び水への溶解性が向上しているという利点を有する。さらに、この二塩酸塩は好ましい医薬として受容可能な塩であり、本発明の主題をなすものである。

実施例１
1−[4−[(2−アミノイル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩
Ｉ：第一段階：化学式（IIa）の化合物のアシル化と、化学式（III）の化合物の取得
1−[(4R,5R)−4,5−ジヒドロキシ−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢ
合成経路１：単離したペンタフルオロフェノールの活性化エステルによって
工程１：活性化エステルの製造
ペンタフルオロフェニル4'−オクチルオキシ−ビフェニル−4−カルボキシレート
4−オクチルオキシビフェニル−4−カルボン酸100ｇ及びペンタフルオロフェノール62ｇをジクロロメタン１Ｌ中に導入した。15分間攪拌し、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド69.6ｇをジクロロメタン500mlに溶解した溶液を15分かけて加えた。この暗茶色の懸濁液を室温で20時間攪拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液を濃縮した。規則的にエタノールを加えて蒸発温度の74℃まで上げ、一定の容量になるまで蒸留した。反応液は室温まで冷却し、さらに１時間攪拌し、濾過し、ついで、エタノールで洗浄した。乾燥後、目的の生成物145.7gが、結晶として得られた。
収率：96.5％。
NMR (CDCl₃)：8.23-7.72 (AA'BB') 4H；7.01-7.60 (AA'BB') 4H：4.02 (t) 2H；1.82 (クイント) 2H；1.48 (クイント) 2H；1.32 (m) 8H；0.89 (t) 3H。

工程２：アシル化
化学式（II）の化合物（WO99/29716の製造２に従って製造された「デオキシムルンカンジンの核」）23.2ｇ及び上記で得られたエステル14.1ｇをDMF 60mlに導入した。ジイソプロピルエチルアミン6.7mlをその懸濁液に加え、室温で窒素雰囲気下に24時間攪拌した。均一になった反応液を水１Ｌに緩和な攪拌をしながら10分かけて加え、この懸濁液を２時間攪拌し、濾過し、固形物を水で洗浄した。固形物を室温で真空乾燥させ、塩化メチレン100ml中で、攪拌しながら窒素下２時間（40℃）還流し、つづいて１時間かけて室温まで冷却し、１時間攪拌し、濾過し固形物を塩化メチレンで三回すすぎ洗し、室温で真空乾燥した。目的の生成物26.9ｇが明茶色の固形物として得られた。
収率：91.5％。
TLC：Rf：0.13シリカプレート；展開 UV 254 nm；
溶離溶媒：CH₂Cl₂−MeOH−水：86−13−1
NMR：（DMSO）
トレオニン：8.16(1H)、4.85(1H)、4.41(1H)、1.13(3H)；γヒドロキシプロリン：4.42(1
H)、1.92-2.28(2H)、4.44(1H)、3.86-3.70(2H)；βヒドロキシホモチロシン7.36(1H)、4.23(1H)、4.20(1H)、2.53-2.46(2H)、6.98(2H)、6.68(2H)；セリン：7.40(1H)、4.86(1H)、3.66-3.60(2H)、βヒドロキシγメチルプロリン：4.27(1H)、4.03(1H)、2.38(1H)、0.99(3H)、3.25-3.93(2H)、≪オルニチン≫：7.98(1H)、5.16(1H)、3.96(1H)、8.54(1H)、4.44(1H)、1.98(2H)；芳香族性及びオクチルオキシ鎖：7.98(2H)、7.71(2H)、7.68(2H)、7.02(2H)、4.00(2H)、1.72(2H)、1.41(2H)、1.28(2H)、1.25(2H)、1.31(2H)、1.27(2H)、0.86(3H)。

合成経路２：単離されたHOSuの活性化エステルによる
工程１：活性型エステルの製造
2,5−ジオキソ−ピロリジン4'−オクチルオキシ−ビフェニル−4−カルボキシレート
オクチルオキシビフェニル酸9.3ｇ、ジクロロメタン93ml、N−ヒドロキシスクシンイミド3.8ｇ、EDC 6.3ｇを混合し、室温で３時間攪拌を行った。水６mlを加え、10分間攪拌し、上澄みを注いで移し、ジクロロメタン45mlで再抽出した。有機相を水で洗浄し（３回45ml）ついで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空乾燥の後、目的の生成物12.05ｇが結晶の形で得られた。収率：99.9％。
NMR：CDCl₃：8.2-7.65 (AA'BB') 4H；7.6-6.97 (AA'BB') 4H：4.02 (t, 2H)；2.93（ブロード）4H；1.83 (クイント、2H)；1.45 (m) 2H；1.3 (m) 8H；0.9 (t) 3H。

工程２：アシル化
上記で製造したスクシンイミドエステル1.43ｇをDMF ６mlに溶解した。ついで、「デオキシムルンカンジンの核」（WO99/29716の製造２に従って製造された）2.42ｇとジイソプロピルエチルアミン0.66mlを加え、室温で18時間攪拌した。水35mlを加え、室温で２時間攪拌した。濾過した後、固形物を水30ml中に、反応容器中で２時間攪拌しながら回収し、濾過し、水で洗浄した。固形物を室温で真空乾燥し、目的の生成物2.75ｇが明茶色の固形物として得られた。
収率：98.2％。

合成経路３：DMTMMを用いた直接活性化による合成
デオキシムルンカンジン（WO99/29716の製造２に従って製造された）をＮ−ミルピロリドン8.3mlに溶解した。ついで、オクチルオキシビフェニル酸1.12ｇ及び4−(4,6−ジモキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ミル−モルホリニウムクロライド（DMTMM）0.95ｇを加えた。室温で24時間攪拌した後、反応液を攪拌しながら水133ml中に注ぎいれた。20分間攪拌を続け、固形物を濾取し、水で三回洗浄した（３回７ml）。40℃で真空乾燥の後、目的の生成物４ 2.66ｇが明茶色の固形物の形状で得られた。
収率：73.5％。

II：第二段階：脱水反応（化学式（IVa）の化合物の取得）
1−[N2−[4'−(オクチルオキシ)−[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−4−オキソ−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢ
合成経路１：化学式（III'a）の化合物を経由する
工程１：アルキル化
1−[(4R,5R)−4−ヒドロキシ,5−モキシ−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢ（III'a）
第一段階で得られた生成物（III'a） 283ｇをメタノール5.67Ｌに溶解した。ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを、攪拌しながら一度に加え、還流下（42℃）で６時間ついで室温で12時間、攪拌を続けた。残留物の容量の二倍量まで減圧濃縮を行い、ついで、水1.2Ｌを加えた。この懸濁液を18時間攪拌した。固形物を濾取し、水で２回洗浄した。
室温、真空下オーブンで乾燥した後、目的の生成物270.5ｇが明茶色の粉末として得られた。
収率：94.2％。
NMR：（DMSO）
トレオニン：8.11(1H)、4.84(1H)、4.41(1H)、1.11(3H)；γヒドロキシプロリン：4.40(1H)、1.91-2.27(2H)、4.42(1H)、3.67-3.87(2H)；βヒドロキシホモチロシン7.32(1H)、4.22(1H)、4.18(1H)、2.51-2.44(2H)、6.96(2H)、6.65(2H)、9.03(1H)；セリン：7.36(1H)、4.87(1H)、3.58-3.63(2H)、βヒドロキシγメチルプロリン：4.32(1H)、4.05(1H)、2.37(1H)、1.00(3H)、3.27-3.94(2H)、≪オルニチン≫：7.88(1H)、4.94(1H)、4.06(1H)、8.50(1H)、4.43(1H)、3.16(3H)；1.93-2.03(2H)；芳香族性及びオクチルオキシ鎖：7.97(2H)、7.70(2H)、7.65(2H)、7.02(2H)、4.00(2H)、1.73(2H)、1.43(2H)、1.32(2H)、1.27-1.28(6H)、0.87(3H)。

工程２：脱水反応
上記で得られたメトキシル化生成物(III'a) 265.3ｇをジオキサン5.3Ｌに溶解した。これに、α−アセトキシイソブチリルブロマイド（AIBB）71.8mlを20分かけて加えた。反応液を７時間攪拌した。飽和した重炭酸ナトリウム（NaHCO₃）の飽和水溶液4.1Ｌを15分かけて加えた。攪拌を15分間続け、ジオキサンを、30℃を超えない温度で、減圧蒸留した。水3.2Ｌを加え、室温で15時間攪拌を行った。固形物を濾取し、水で２回洗浄した。真空下オーブンで乾燥した後、目的の生成物251.2ｇが黄土色の固形物として得られた。
収率：97.5％。
この生成物は、下記の製造方法に従って結晶化した。

合成経路２：AIBB／MgI ₂ ／ジオキサンの反応により、段階ａで得られた生成物（IIIa）からの出発
ヨー化マグネシウム無水物23.26ｇをジオキサン500mlに懸濁し、30分間攪拌を行った。α−アセトキシイソブチリルブロマイド（AIBB）を加え、黄土色の懸濁液を室温で45分間攪拌した。第一段階で得られた生成物（IIIa） 50ｇをジオキサン400mlに溶解した溶液を１時間かけて加えて、追加の漏斗をジオキサン25mlで洗浄した。この懸濁液を室温で19時間攪拌した。重炭酸ナトリウム５ｇを水50mlに溶解した溶液を30分かけて加えた（反応終了時のpHは５〜６）。攪拌を２時間行い、つづいて250mlの残留液量まで、35℃より低い内部温度で、減圧蒸留した。窒素の気体圧を復活させ、ジメチルホルムアミド200mlを加え、ついで250mlの残留液量まで減圧蒸留し、この溶液を室温で水2.8Ｌに注ぎいれた。DMFで洗浄した後、攪拌を１時間行った。固形物を濾取し、水で洗浄した。固形物は30℃で減圧下、24時間乾燥させた。目的の生成物46ｇが黄土色の固形物の形で得られた。
収率：98.6％。
この生成物は、下記の製造方法に従って結晶化した。

合成経路３：HBr−AcOH／MｇI ₂ ／MEKの反応により、第一段階で得られた生成物（IIIa）からの出発
第一段階で得られた生成物10ｇをメチルエチルケトン（MEK）180mlに溶解した。ついで、ヨー化マグネシウム無水物4.65ｇ及びMEK 10mlを加えた。室温で、35分間攪拌を行った後、20℃まで冷却した。ついで、HBｒの33％酢酸溶液を３ml加えた。この懸濁液を20℃で４時間攪拌した。ついで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液10mlを加えた。攪拌を20℃で１時間行った（溶解）。この溶液を、２時間かけて水700mlに注ぎいれ、40℃でMEKを減圧蒸留した。蒸留は残留容量が430mlになるまで行われた。水100mlを加え、蒸留を残留容量が430mlになるまで続けた。この操作は二回繰り返えした。懸濁液を室温に戻し、ついで終夜攪拌を続けた。固形物を濾取し、水50mlで三回洗浄した。室温で減圧下乾燥させた後、目的の生成物9.3ｇが黄土色の粉末の形で得られた。
この生成物は、下記の製造方法に従って結晶化することで精製した。
収率：94.5％、溶媒は考慮せず。

上記（合成経路１、２又は３）で得られた化学式（IVa）の生成物の結晶化
1−[N2−[4'−(オクチルオキシ)−[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−4−オキソ−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢ（合成経路１、２又は３で得られた）10ｇを１時間かけて、室温で攪拌しながらジメチルホルムアミド（DMF）30mlに溶解した。開始剤（initiator）(合成経路１、２又は３で得られた生成物の結晶) 51mgを加えて、攪拌を２時間行った。添加の後、攪拌は19時間続けられ、ついで濾取し、アセトニトリル10mlで三回洗浄した。室温で減圧下乾燥させた後、目的の生成物7.10ｇが白色結晶として得られた。
収率：71％。
TLC：rf＝0.28
シリカゲル 60F₂₅₄、UV 254nm
移動相：CH₂Cl₂／MeOH／水 86／13／１
NMR：（DMSO）
トレオニン：7.94(1H)、4.50(1H)、4.25(1H)、1.18(3H)；γヒドロキシプロリン：4.39(1H)、1.93-2.20(2H)、4.40(1H)、3.85-3.71(2H)；βヒドロキシホモチロシン7.53(1H)、4.06(1H)、4.25(1H)、2.44-2.53(2H)、6.96(2H)、6.66(2H)、9.06(1H)；セリン：7.74(1H)、4.96(1H)、3.72(2H)、βヒドロキシγメチルプロリン：4.33(1H)、3.98(1H)、2.31(1H)、0.99(3H)、3.26-4.0(2H)、≪オルニチン≫：8.37(1H)、3.84-3.64(2H)、8.11(1H)、4.83(1H)、2.82-3.11(2H)；芳香族性及びオクチルオキシ鎖：7.91(2H)、7.69(2H)、7.66(2H)、7.02(2H)、4.02(2H)、1.74(2H)、1.43(2H)、1.32-1.28(6H)、1.28(2H)、0.87(3H)。

III：第三段階：化学式（IVa）の化合物の還元的アミノ化反応、及び、化学式（Ia）の化合物の製造
1−[4−[(2−アミノイル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢ
合成経路１：
第二段階で得られた化学式（IVa）の化合物８ｇ及びエチレンジアミン2.52mlをテトラヒドロフラン（THF）80mlに、30分間から１時間、室温で攪拌しながら、窒素下、溶解した。ついで、チタニウムテトラクロライド0.36ｇをTHF 80mlに溶解した溶液を30分かけて加えた。攪拌は１時間行い、ついで、５℃まで冷却した。氷酢酸3.2mlをTHF 16mlに溶解した溶液を加えた。５℃で１時間攪拌した後、０℃まで冷却し、シアノホウ化水素ナトリウム1.04ｇをTHF 24mlに溶解した溶液を15分間かけて加えた。ついで、３時間攪拌しながら放置して室温まで戻し、さらに減圧蒸留により液量を40mlまで減量し、重炭酸ナトリウム7.2ｇを水80mlに溶解した溶液を加え、再度、減圧蒸留により80mlまで減量し、ついで、メタノール32ml及び酢酸エチル128mlを加えた。攪拌を10分間行い、上澄みを注いで移し、さらに酢酸エチル／メタノール混合液で水相から再抽出し、全ての有機相を減圧蒸留により40mlまで減量させた。DMF 40mlを加え、60mlまでさらに蒸留を続けた。この溶液を水320mlに20分かけて注ぎいれ、室温で15時間攪拌した。必要な場合は、希釈した水酸化ナトリウム溶液でpHを９〜9.5に調節し、ついで、濾取し、重炭酸ナトリウム1.2ｇ含む水溶液（pH９〜9.5）で洗浄した。30℃で減圧下、オーブンでこの固形物を18時間乾燥した後、目的の粗製塩基8.55ｇが、白色固形物として得られた。
収率：100％。
異性体比Ａ／Ｂ＝80／20

合成経路２：
第二段階で得られた化学式（IV）の生成物10ｇを攪拌しながら窒素雰囲気下でTHF 600mlに導入した。３Å分子篩20ｇ二つづいてエチレンジアミン3.16ml、最後にトリ−ベンジ
ル−L−プロリン−ホウ化水素ナトリウム110.4ｇを加えた。均一な溶液を室温で６時間攪拌し、分子篩を濾別し、THFで洗浄した。濾液を、内部温度を40℃未満にして減圧蒸留により乾燥した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液600mlを、攪拌しながらゆっくり得られた樹脂上に加えた。Hyflosupercel Kieselguhr濾過剤20ｇを懸濁液に加え、室温で16時間攪拌を行い、ついで濾取し、水で洗浄した。固形物（Cake）をメタノール100mlに四回通すことにより溶解させた。メタノール性濾液を減圧下で、40℃を超えないように濃縮乾燥した。目的の生成物21.25ｇが得られた。

合成経路３：
還元的アミノ化反応の中間体の単離（化学式（IV'a）の化合物）
1−[4−[N,N'−イミダゾリジン]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢ
第二段階で得られた化学式（IVa）の生成物のジクロロメタン40ml及びエチレンジアミン0.32mlの懸濁液を18時間攪拌した。ジエチルエーテル80mlを加え、さらに５時間攪拌を行った。固形物を濾取しジエチルエーテルで数回洗浄した。室温で減圧下、15時間オーブンで乾燥させた後、予定していた化合物0.76ｇが白色固形物として得られた。この中間体はついで上記合成経路１又は２による還元反応にかけられた。この単離された化合物は新規であり本発明の部分を構成する。
収率：73％。
MASS：（FAB）MH⁺ 1100； MNa⁺：1122
NMR：トレオニン：8.51(1H)、4.72(1H)、4.38(1H)、1.20(3H)；γヒドロキシプロリン：4.37(1H)、1.90-2.22(2H)、4.42(1H)、3.88-3.66(2H)；βヒドロキシホモチロシン7.46(1H)、4.17(1H)、4.17(1H)、2.46(2H)、6.96(2H)、6.65(2H)、セリン：7.47(1H)、4.84(1H)、3.65-3.60(2H)、βヒドロキシγメチルプロリン：4.22(1H)、3.93(1H)、2.29(1H)、0.95(3H)、3.22-3.90(2H)、≪オルニチン≫：7.45(1H)、2.72-3.51(2H)、9.55(1H)、4.28(1H)、1.63-2.12(2H)；イミダゾリジン：2.63-2.94(2H)、3.02(2H)；芳香族性及びオクチルオキシ鎖：7.87-7.72(2H,2H)、7.66(2H)、7.03(2H)、4.02(2H)、1.72(2H)、1.27 1.32 1.43(4x2H)、1.29(2H)、0.88(3H)。

IV)：第四段階：上記（合成経路１、２又は３）で得られた化学式Iaの化合物のクロマトグラフィーによる精製、並びに、二つの異性体Ａ及びＢ（Ａ又はＢは４位の立体異性体Ｒ又はＳに対応している）の分離
1−[4−[(2−アミノイル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢのジトリフルオロ酢酸塩
Prochrom LC 200カラムにMerck 11763 シリカ2.5ｇを詰め、メチレンクロライド(43)−アセトニトリル(50)−メタノール(７)−水(５)−トリフルオロ酢酸(１）の混合液を移動相として前処理した。上記（第三段階、反応経路１）で得られた化合物24ｇをアセトニトリル(50)−メタノール(７)−水(５)−トリフルオロ酢酸(１）の混合液126mlに溶解した。この溶液を濾過し、メチレンクロライド86mlを加えた。この溶液をカラムに注入した。溶出は76Ｌ／時で、14バールの圧力で行われた。検出は280nmで行われ、集めた画分を、外部温度が40℃未満で減圧下、蒸留した。生成物36.75ｇは固形のTFAの二塩の形態で得られた。
異性体比Ａ／Ｂ＝99.3／0.7

Ｖ)：第五段階：二トリフルオロ酢酸塩のクロマトグラフによる精製（他の塩の除去）
Prochrom LC 50カラムに逆相Daisogel SP 120 n^o5／1502シリカ300ｇを詰め、水(90)−アセトニトリル(10)−トリフルオロ酢酸(0.1)の混合液を移動相として用い、前処理した。上記の最初のクロマトグラフィーで得られた塩36.75ｇを水(90)−アセトニトリル(10)−トリフルオロ酢酸(0.1) 57.3ml及び純アセトニトリル26.8mlの混合液に溶解した。この溶液を濾過し、カラムに注入した。最初、水(90)−アセトニトリル(10)−トリフルオロ酢酸(0.1)で溶出を行って、無機塩を除き、ついで、水(50)−アセトニトリル(50)−トリフルオロ酢酸(0.1)で、生成物を溶出した。集めた画分を、外部温度が40℃未満で減圧下、蒸留した。得られた透明な水溶液を凍結乾燥した。目的の生成物15.59ｇは綿状白色固形のTFAの二塩の形態で得られた。
異性体比Ａ／Ｂ＝99.4／0.6
二つのクロマトグラフフィーの累積収率：53.8％。
アミノ還元の収率：28.7％。

VI)：第六段階：塩基への変換
1−[4−[(2−アミノイル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニ
ン]−5−L−セリンエキノカンジンＢ
上記で、凍結乾燥され二トリフルオロ酢酸塩として得られた化合物14.37ｇを水143.7mlに溶解した。攪拌を窒素下で15分間行い、ついで、室温で重炭酸ナトリウムの飽和水溶液57.5mlを15分かけて加えた。攪拌はさらに17時間行った。酢酸エチル／メタノール(８／２)混合液430mlを加え、攪拌を15分間行った。上層の有機相を移し、水相を、酢酸エチル／メタノール(８／２)混合液288mlで再抽出した。有機相を合わせて、注意深く上澄みを移し取り、減圧下35℃を越えない温度で蒸留乾燥させた。ついで、水143.7mlを乾燥抽出物に加え、懸濁液を30分間攪拌し、濾取し、もはやフッ化物がなくなるまで水で洗浄した。40℃で減圧下固形物を乾燥した後、目的の生成物10.91ｇが白色粉末として得られた。
収率：91.6％。
ミクロ分析：（水：8.8％）
％理論値実測値
C 61.020 55.3−55.1
H 07.224 7.5−7.4
N 11.437 10.3−10.3
F 0 検出せず

VII)：第七段階：塩形成反応（塩酸）
1−[4−[(2−アミノイル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩
先の段階で得られた化合物10.53ｇを室温で攪拌しながら30分かけてメタノールに溶解し、ついで、濾取し、メタノール31.6mlで２回洗浄した。36％塩酸2.1mlを、室温で窒素下、攪拌しながら加えた。攪拌は30分間行い、減圧下35℃を越えない温度で蒸留乾燥させた。乾燥抽出物をジイソプロピルオキシド105.3mlで取り上げ、得られた懸濁液を２時間攪拌し、ついで、濾取し、ジイソプロピルオキシド21.1mlで二回洗浄した。固形物を、40℃で減圧下、オーブンで乾燥した後、目的の生成物10.52ｇが白色粉末として得られた。
収率：93.7％。
ミクロ分析：（水5.75％）
％理論値実測値
C 57.2 54.3
H 6.95 7.4
N 10.73 9.8
Cl 6.03 5.95
F 0 検出せず

VIII)：第八段階：塩酸塩の結晶化
1−[4−[(2−アミノイル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩
第七段階で得られた化合物2.75ｇをアセトニトリル235.4ml及び脱塩水14.8mlに、加熱し（77.4℃）還流しながら、溶解した。攪拌を、77℃で15分間行い、ついで、反応液を45分かけて50℃まで冷却した。結晶化開始は結晶化化合物41.25mgを用いて行われ、ついで規則的に20℃まで30分かけて冷却し、ついで２時間15分間攪拌し、結晶を成長させた。懸濁液を、残留容量55mlまで、温度を５℃から20℃まで上げながら、減圧下濃縮した。窒素の正常の気圧に回復させ、20分かけて０℃まで冷却し、０℃で17時間攪拌し、窒素環境下で濾取し、アセトニトリル11mlで洗浄した。結晶化固形物を40℃で減圧下、オーブンで24時間乾燥した後、目的の生成物2.29ｇが白色結晶固形物として得られた。
収率：83.3％。
HPLC：Rt＝5.8（異性体Ａ）；Rt＝7.1（異性体Ｂ）
Kromasil C18, 15 cm, 4.6 mm, ５μm
移動相：アセトニトリル−水−TFA 50／50／0.1
210 nm、35℃、１ml／分。
NMR：CDCl₃
9.07(m) 1H; 8.48 (d, j=8) 1H; 8.00 (d, j=8) 2H; 7.96 (d, j=8.5) 2H; 7.71 (d, j=8.5) 2H; 7.64 (d, j=8.5) 2H; 7.60 (d, j=9) 1H; 7.73 (d, j=9.5) 1H; 7.02 (d, j=8.5) 2H; 6.97 (d, j=8.5) 2H; 6.65 (d, j=8.5) 2H; 4.90 (m) 1H; 4.77 (m) 1H; 4.66 (m) 1H; 4.45 (m) 1H; 4.42 (m) 1H; 4.39 (m) 1H; 4.34 (s) 1H; 4.26 (m) 1H; 4.22 (m) 1H; 4.08 (m) 1H; 4.01 (t, j=6.5) 2H; 3.88 (m) 3H; 3.70 (m) 21H; 3.51 (m) 2H; 3.48 (m) 1H; 3.31 (m) 2H; 3.28 (m) 1H; 3.16 (m) 2H; 2.53 (dd, j=6 及び13.5) 1H; 2.44 (dd, j=7.5及び13.5) 1H; 2.27 (m) 1H; 2.25 (m) 1H; 2.15 (m) 2H; 1.94 (m) 1H; 1.74 (m) 2H; 1.44 (m) 2H; 1.22 から1.40 (m) 8H; 1.13 (d, j=6) 3H; 0.99 (d, j=6.5) 3H; 0.88 (t, j=7) 3H。

実施例２：医薬組成物
錠剤は以下のものを含んで製造される、
− 実施例１の生成物 150mg
− 添加物必要な量比で（s.q.r）１ｇ
添加物の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム

Claims

式（Ｉ）

（式中、Ｒは３０個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖又は環状鎖の基であり、場合によって１個又はそれより多いヘテロ原子及び１個又はそれより多い複素環を含む）の化合物の製造方法であって、
以下の工程、
ａ）式（II）

の化合物を式Ｒ−CO₂Hである酸との反応に付すが、この酸は場合によって、単離の又は非単離の活性型であるものとし、次の式（III）

の化合物を得る、
ｂ）場合によって、式（III）の化合物を、PPTSの存在下で、式Alk−OH（Alkは１乃至４個の炭素原子を含むアルキル基である）のアルコールによる５−位置のアルキル化反応に付し、次の式（III'）

の化合物を得る、
ｃ）式（III）又は（III'）の化合物を、脱水反応に付し、式（IV）

の化合物を得る、
ｄ）式（IV）の化合物を、NaBH₃CNのような還元剤の存在下、ルイス酸又はNaBH（OCOR'₃）（ここでOCOR'は、Boc−Ｌ−Pro、Bzl−Ｌ−Pro又は他の光学活性のアミノ酸並びにその他のキラル型又は非キラル型カルボン酸を示す）の存在下で、エチレンジアミンとの反応による還元的アミノ化反応に付し、上記で定義された式（Ｉ）の化合物が大部分は活性型異性体として含まれる形で得るものとし、この式（Ｉ）の化合物は、必要ならば、いずれかの適当な順序で、下記の操作：
‐クロマトグラフィー
‐結晶化
‐塩基との反応
‐塩形成反応
の一つまたはそれ以上にかける、
を含む、上記の製造方法。
式（Ｉ）、（III）、（III'）又は（IV）の化合物が、下記の基

で示されるＲ基を含む、請求項１に記載された製造方法。
式（Ｉ）、（III）、（III'）又は（IV）の化合物が、下記の基

で示されるＲ基を含む、請求項１に記載された製造方法。
次の式（Ia）

の化合物の製造方法であって、
以下の工程
ａ）式（II）

の化合物を、式C₈H₁₇−Ｏ−Ph−Ph−CO₂Hである酸と反応させるが、この酸は、必要ならば、活性型の単離された又は単離されていない型であり、式（IIIa）

の化合物を得る、
ｂ）もし必要ならば、式（IIIa）の化合物は、PPTSの存在下でメタノールとの反応により５位でアルコールによるアルキル化反応に付され、式（IIIa'）

の化合物を得る、
ｃ）式（IIIa）又は（IIIa'）の化合物は、脱水反応に付され、式（IVa）

の化合物を得る、
ｄ）式（IVa）の化合物は、NaBH₃CNと組合わされたTiCl₄、NaH(Boc−Ｌ−pro)₃、又はNaH(Bzl−Ｌ−pro)₃のような還元剤の存在下、エチレンジアミンとの反応による還元的アミノ化反応に付され、上記で定義された式（Ia）の化合物で、その大部分が活性型異性体であるものを得るものとし、この式（Ia）の化合物は、次の操作：
‐クロマトグラフィー
‐結晶化
‐塩基との反応
‐塩酸との反応による塩形成反応
の一つまたはそれ以上に付す、
を含む、上記の製造方法。
式（Ia）の化合物が引き続いて下記の操作：
ａ）シリカ上のクロマトグラフィーとそれに続く逆相クロマトグラフにより、有機溶媒、水及びトリフルオロ酢酸の混合物を用いて精製し、式（Ia）の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得る、
ｂ）塩基との反応、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液との反応に付し、式（Ia）の化合物を塩基の形態で得る、
ｃ）塩酸との反応により塩形成され、式（Ia）の化合物の対応する塩、即ち、二塩酸塩を得る、
に付されることを特徴とする請求項４の方法。
酸の活性化反応がペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、又は、場合によっては、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
単離された活性型酸の存在下でのアシル化反応が、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
活性化反応と、次いで、非単離の活性型酸の存在下のアシル化反応が、Ｎ−メチルピロリドン及びDMTTMの存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
脱水反応が、AIBB及び、もし必要ならば、MgI₂の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
脱水反応が、HBr−AcOHの存在及びMgI₂の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
脱水反応で得られた生成物が、DMF／アセトン、又は、DMF／酢酸エチルの混合液から結晶化により精製されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の製造方法。
還元的アミノ化反応が、NaBH₃CNと組合わされた、TiCl₄、NaH(Boc−Ｌ−pro)₃、及びNaH(Bzl−L−pro)₃から選ばれる還元剤の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
請求項１〜４及び６〜８のいずれかの式（II）の化合物のアシル化反応による、式（III）又は（IIIa）の化合物の製造方法。
請求項１〜４及び９〜１１のいずれかの式（III）、（III'）、（IIIa）又は（III'a）の化合物の脱水反応による、式（IV）又は（IVa）の化合物の製造方法。
請求項１〜４及び１２のいずれかの式（IV）又は（IVa）の化合物の還元的アミノ化反応による、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物の製造方法。
４Ｓもしくは４Ｒ型、又は、これら二つの立体異性体の混合物である1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩。
請求項１〜１５のいずれかの製造方法により得ることができる、活性型異性体Ａの形態の1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩。
医薬としての、請求項１６または１７の、1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩。
抗真菌剤としての、請求項１６または１７の、1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩。
請求項１６または１７の、1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩、及び、医薬として受容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
中間体化合物としての請求項１又は６の式（III'）もしくは（IIIa'）の化合物。
Ｒが請求項１又は２に定義されたものである式（IV'）の化合物、又は、ＲがPh
−Ph−ＯC₈H₁₇基を表わす場合の式（IV'a）の化合物である中間体化合物。