KR20040066167A - 에키노칸딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

에키노칸딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20040066167A
KR20040066167A KR10-2004-7009121A KR20047009121A KR20040066167A KR 20040066167 A KR20040066167 A KR 20040066167A KR 20047009121 A KR20047009121 A KR 20047009121A KR 20040066167 A KR20040066167 A KR 20040066167A
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브루이야르아녜스
콜라당콜레트
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엘테르미쉘
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르메트르기
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아방티 파르마 소시에테 아노님
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법, 이의 중간체, 의약으로서의 디하이드로클로라이드의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 발명의 상세한 설명란에서 정의한 바와 같다.

Description

에키노칸딘 유도체의 제조방법{Method for preparing echinocandin derivatives}
본 발명은 에키노칸딘 유도체의 제조방법, 중간체와 수득된 생성물 및 항진균 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
항진균 활성을 갖는 다수의 화합물은 종래 기술에 공지되어 있다. 특히, 국제 공개공보 제WO 99/29716호에 정의된 바와 같은 에키노칸딘 유도체를 언급할 수 있다.
본 발명의 목적은 에키노칸딘 유도체의 신규한 제조방법을 제공하고 신규한 이의 염을 수득하는 것이다.
에키노칸딘은, 위치 4에서 치환체의 R 및 S 배열에 상응하는 이성체 A 및 이성체 B로 불리우는 2개의 에피머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 한 가지 대상은 공정 도중에 2개의 이성체 중의 한 가지 이성체 대부분, 즉 50%를 초과하는 이성체(화학식 I의 약리학적 활성 화합물에 상응하는 형태 A로 불리우는 이성체)를 수득하는 것으로, 국제 공개공보 제WO 99/29716호에 따르는 방법의 경우에는 크로마토그래피 컬럼으로 정제하기 전에 공정 도중에 수득한 활성 이성체 A가 소량 존재한다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 크로마토그래피에 의한 중간체 생성물의 정제를 피하고 수율을 현저히 개선시키는 결정화된 생성물을 수득하는 것이다.
따라서, 본 발명은, 화학식 II의 화합물에 화학식 R-CO2H의 산(여기서, 산은, 경우에 따라, 분리되거나 분리되지 않은 활성 형태로 존재한다)을 작용시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계(a),
화학식 III의 화합물에, 경우에 따라, PPTS의 존재하에 화학식 Alk-OH의 알콜(여기서, Alk는 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼이다)을 작용시켜 위치 5에서 알콜을 알킬화 반응시켜 화학식 III'의 화합물을 수득하는 단계(b),
화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물을 탈수화 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계(c) 및
화학식 IV의 화합물에, NaBH3CN과 같은 환원제 및 루이스 산 또는 NaBH(OCOR'3)(여기서, OCOR'는 기타 키랄성 또는 비키랄성 카복실산 뿐만 아니라 Boc-L-Pro, Bzl-L-Pro 또는 기타 광학 활성 아미노산이다)의 존재하에 에틸렌 디아민을 작용시켜 환원 아민화 반응시켜, 주로 활성 이성체 중의 하나를 포함하는 위에 정의한 화학식 I의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라 및 임의의 적합한 순서로, 화학식 I의 화합물에 크로마토그래피에 의한 정제, 결정화에 의한 정제, 염기의 작용 또는 염화 작업 중의 하나 이상을 수행하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I, III 및 IV에서,
R은 하나 이상의 헤테로 원자 및 하나 이상의 헤테로사이클을 임의로 함유하는 탄소수 30 이하의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 쇄이다.
바람직하게는, 본 발명은, 화학식 I, 화학식 III, 화학식 III' 또는 화학식 IV의 화합물에서, R이,또는
그룹인, 위에 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은, 화학식 I, 화학식 III, 화학식 III' 또는 화학식 IV의 화합물에서, R이그룹인, 위에 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
화학식 II의 화합물은 국제 공개공보 제WO 99/29716호[참조: page 18, Preparation 2, "nucleus of deoxymulundocandin]에 기재된 방법에 따라 제조한다.
화학식 R-CO2H의 산의 활성화는 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 표준 방법[참조: Journet M. et al, J. Org. Chem. (1999), 64, 2411-2417; Pochlauer P. et al. Tetrahedron 54(1998) 3489-3494; Kunushima et al. Tetrahedron (1999) 55, 13159-13170]에 따라 수행한다. 특히, 펜타플루오로페놀을 사용하여 펜타플루오로페놀의 활성화 에스테르를 수득하고, 이를 분리한 다음, 아민의 아실화 반응에 사용한다. 또 다른 방법은 N-하이드록시석신아미드(임의로 N-하이드록시벤조트리아졸)을 사용하여 N-하이드록시석신이미드(임의로 N-하이드록시벤조트리아졸)의 활성화 에스테르를 수득하고, 이를 또한 분리하는 것이다.
화학식 III의 화합물을 수득하기 위한 아실화 단계는 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법에 따라 염기의 존재하에 수행되며, 이후에 기재된실시예에 설명되어 있다. 또한, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-밀-모르폴리늄 클로라이드(DMTMM)의 존재하에 실시함으로써, 활성화 에스테르를 분리하지 않고 염기를 첨가하지 않으면서, 아실화를 수행할 수 있다. 이러한 마지막 변형법은 분리 단계를 억제하는 잇점이 있으며, 따라서 수율을 개선시킨다.
화학식 IV의 화합물을 수득하기 위한 화학식 III의 화합물의 탈수화 단계는 다음 방식으로 수행할 수 있다:
- 탈수화 단계는 MgI2의 존재하에 HBr 등의 하이드로할로겐화 산의 존재하에 수행된다. 이 경우, 화학식 III'의 중간체를 경유할 필요는 없다.
- 변형 방식에 의해, 탈수화 단계로 진행시키기 전에 위치 5에서 하이드록실 그룹을 알킬화시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 메틸화를 PPTS(피리디늄 파라톨루엔 설포네이트)의 존재하에 메탄올로 실시하여 Alk가 메틸인 화학식 III'의 화합물을 수득할 수 있다.
- 마지막으로, 이러한 탈수화 반응은 또한 디옥산 중의 알파-아세톡시 이소부티릴 브로마이드(AIBB)의 존재하에 수행할 수 있다. 이러한 경우, 작업은 화학식 III'의 화합물로 수행하거나, MgI2의 존재하에 화학식 III의 화합물로 직접 수행할 수 있다.
바람직하게는, 탈수화 반응 후에 수득한 화합물은 DMF(디메틸포름아미드)/MeCN(아세토니트릴)의 혼합물로부터 결정화에 의해 정제한다. 다음 용매: DMF/아세톤 및 DMF/AcOEt(에틸 아세테이트)의 혼합물도 또한 사용할 수 있다.
화학식 I의 에키노칸딘을 수득하기 위한 화학식 IV의 화합물의 환원 아민화 반응은 문헌에 기재되어 있고 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 방법[참조: Yamada K. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1983) 265-270; Hutchins R. et al., Org. Prep. Proc. Int. 11(5)(1979) 201-246]에 따라 수행한다. 특히, 에틸렌디아민은 TiCl4또는 임의의 기타 루이스 산과의 커플링에 의해 NaBH3CN의 존재하에 또는 NaBH(OCOR'3)(여기서, OCOR'는 임의의 기타 키랄성 또는 비키랄성 카복실산 뿐만 아니라 Boc-L-Pro, Bzl-L-Pro 또는 기타 광학 활성 아미노산이다)의 존재하에 사용된다.
환원제 NaBH3CN과 루이스 산, 특히 TiCl4와의 커플링은 선택성, 및 따라서 활성 이성체 A가 주로 존재하는 이성체 A와 이성체 B의 혼합물을 수득하기 위한 필수 요소이다. 일반적으로, 70%를 초과하는, 특히 80 내지 85%로 이루어진 이성체 A의 비율이 수득된다. 이러한 상황은 위에 언급된 다른 시약과 유사하다.
특히, 화학식 Ia의 화합물의 경우, 이러한 단계에서 이성체 A/이성체 B의 비율은 각각 80 내지 85%/20 내지 15%인데 반해, 국제 공개공보 제WO 97/29716호에 기재된 공정은 이성체 A가 소량 또는 동등량으로 존재하는 혼합물(라세미체 A 및 B 혼합물)을 유도한다.
환원 아민화 단계 동안, 환원 전의 반응 중간체는, 경우에 따라, 분리할 수 있고, 따라서 본 발명의 대상이다. 이는 화학식 IV'의 이미다졸리딘 또는 화학식IVa'의 이미다졸리딘(여기서, R은 -Ph-Ph-O-C8H17그룹이다)이다:
크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 수득한 생성물 또는 생성물들을 정제하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 작업은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 유용한 방법에 따라 수행한다. 수득된 생성물이 특히 크로마토그래피 후에 트리플루오로아세트산 염 형태로 존재하는 경우, 염기의 작용으로 이러한 염을 제거하여 화학식 I의 화합물을 염기 형태로 수득하는 것이 바람직하다.
염화 반응은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 유용한 방법에 따라 수행한다. 하이드로클로라이드 또는 디-하이드로클로라이드의 제조는 메탄올 중의 염산의 존재하에 수행한다.
매우 특히, 본 발명은, 화학식 II의 화합물에 화학식 C8H17-O-Ph-Ph-CO2H의 산(여기서, 산은, 경우에 따라, 분리되거나 분리되지 않은 활성 형태로 존재한다)을 작용시켜 화학식 IIIa의 화합물을 수득하는 단계(a),
화학식 IIIa의 화합물에, 경우에 따라, PPTS의 존재하에 메탄올을 작용시켜 위치 5에서 알콜을 알킬화 반응시켜 화학식 IIIa'의 화합물을 수득하는 단계(b),
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIa'의 화합물을 탈수화 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 수득하는 단계(c) 및
화학식 IVa의 화합물에, TiCl4, NaH(Boc-L-pro)3또는 NaH(Bzl-L-Pro)3과 커플링된 NaBH3CN과 같은 환원제의 존재하에 에틸렌 디아민을 작용시켜 환원 아민화 반응시켜, 주로 활성 이성체 중의 하나를 포함하는 위에 정의한 화학식 Ia의 화합물을 수득한 다음, 화학식 Ia의 화합물에 크로마토그래피, 결정화, 염기의 작용 또는 염산의 작용에 의한 염화 작업 중의 하나 이상을 적절한 순서로 수행하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 II
화학식 Ia의 화합물은 이성체 A 또는 이성체 B로 불리우는 2개의 에피머(위치 4에 비대칭 탄소)의 혼합물 형태로 발견할 수 있다. 위에 정의한 공정에 따라 수득한 화학식 I의 화합물은 약 70 내지 85%/30 내지 15%의 이성체 A/이성체 B의 혼합물을 수득하게 한다.
환원 아민화 반응 후에 수행되는 정제/결정화 및 염화 단계는 화학식 Ia의 화합물의 활성 에피머 A를 선택적으로 수득하게 한다.
바람직하게는, 화학식 Ia의 화합물을 실리카 상의 크로마토그래피, 및 이어서 유기 용매, 물 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화학식 Ia의 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 수득한다. 이어서, 이러한 염에 염기, 예를 들면, 중탄산나트륨 수용액을 작용시켜 화학식 Ia의 화합물을 염기 형태로 수득한다. 이어서, 수득된 염기를 염산의 작용으로 염화시켜 화학식 Ia의 화합물의 상응하는 염, 즉 디하이드로클로라이드를 수득한다.
따라서, 본 발명의 매우 특정한 대상은, 화학식 I의 화합물을
실리카 상에서 크로마토그래피시키고, 이어서 유기 용매, 물 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 사용하여 역상 크로마토그래피시켜 정제함으로써 화학식 Ia의 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 수득하는 단계(a),
염기, 예를 들면, 중탄산나트륨 수용액을 작용시켜 화학식 Ia의 화합물을 염기 형태로 수득하는 단계(b) 및
염산을 작용시켜 염화시킴으로써 화학식 Ia의 화합물의 상응하는 염, 즉 디하이드로클로라이드를 수득하는 단계(c)를 연속적으로 수행함을 특징으로 하는, 위에서 정의한 바와 같은 방법이다.
따라서, 본 발명의 매우 특정한 대상은, 산의 활성화 반응이 펜타플루오로페놀, N-하이드록시석신이미드 또는 임의로 N-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 위에서 정의한 바와 같은 방법이다.
따라서, 본 발명의 매우 특정한 대상은, 분리된 활성화 산의 존재하의 아실화 반응이 디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 위에서 정의한 바와 같은 방법이다.
따라서, 본 발명의 매우 특정한 대상은, 분리되지 않은 활성화 산의 존재하의 활성화 반응 및 이어서 아실화 반응이 N-메틸 피롤리돈 및 DMTMM의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 위에서 정의한 바와 같은 방법이다.
따라서, 본 발명의 매우 특정한 대상은, 탈수화 반응이 AIBB 및 경우에 따라MgI2의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 위에서 정의한 바와 같은 방법이다.
따라서, 본 발명의 매우 특정한 대상은, 탈수화 반응이 HBr-AcOH 및 MgI2의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 위에서 정의한 바와 같은 방법이다.
따라서, 본 발명의 매우 특정한 대상은, 탈수화로부터 수득한 생성물이 디메틸포름아미드(DMF)/아세토니트릴, DMF/아세톤 또는 DMF/AcOEt 혼합물로부터 결정화에 의해 정제됨을 특징으로 하는, 위에서 정의한 바와 같은 방법이다.
따라서, 본 발명의 매우 특정한 대상은, 환원 아민화 반응이 TiCl4과 커플링된 NaBH3CN, NaH(Boc-L-pro)3및 NaH(Bzl-L-Pro)3으로부터 선택된 환원제의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 위에서 정의한 바와 같은 방법이다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한, 4S 또는 4R 형태 또는 2개의 입체이성체의 혼합물 형태인 1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드이다.
위에서 기재된 방법은, 크로마토그래피에 의한 이성체의 분리 전에 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 이성체 A를 주로 수득할 수 있게 한다.
따라서, 본 발명의 대상은, 위에 기재된 방법으로 수득한 활성 이성체 A 형태인 1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드이다.
본 발명의 대상은 또한, 4S 또는 4R 형태 또는 2개의 입체이성체의 혼합물 형태인, 의약 및 특히 항진균 의약으로서의 1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드이다.
마지막으로, 본 발명의 대상은, 4S 또는 4R 형태 또는 2개의 입체이성체의 혼합물 형태인 1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 함유하는 약제 학적 조성물이다.
1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B는 염기 또는 트리플루오로아세트산 염의 형태로 국제 공개공보 제WO 99/29716호에서 제조된다(실시예 14). 디하이드로클로라이드는 수중 안정성과 수중 용해도가 우수하다는 잇점이 있다. 더욱이, 디하이드로클로라이드는 본 발명의 대상인 약제학적으로 허용되는 바람직한 염이다.
실시예 1
1-[4-[(2-아미노일)아미노]-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드
I) 제1 단계: 화학식 IIa의 화합물의 아실화 및 화학식 III의 화합물의 수득
1-[(4R,5R)-4,5-디하이드록시-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B
경로 1: 분리된 펜타플루오로페놀의 활성화 에스테르에 의해
단계 1: 활성화 에스테르의 제조
펜타플루오로페닐 4'-옥틸옥시-비페닐-4-카복실레이트
4-옥틸옥시비페닐-4'-카복실산 100g 및 펜타플루오로페놀 62g을 디클로로메탄 1L에 도입한다. 15분 동안 진탕시키고, 디클로로메탄 500ml 중의 N,N'-디사이클로헥실카보디디이미드 69.6g 용액을 15분에 걸쳐 첨가한다. 어두운 베이지색 현탁액을 주위 온도에서 20시간 동안 진탕시킨다. 디사이클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 농축시킨다. 74℃ 이하의 증기 온도에서 에탄올을 규칙적으로 첨가하여 일정한 용적으로의 증류를 수행한다. 반응 매질을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 1시간 동안 진탕시키고, 여과하여 에탄올로 세척한다. 건조시킨 후, 목적 생성물 145.7g을 결정 형태로 수득한다.
수율 96.5%
NMR (CDCl3) : 8.23-7.72 (AA'BB') 4H ; 7.01-7.60 (AA'BB') 4H ; 4.02 (t) 2H ; 1.82 (오중선) 2H ; 1.48 (오중선) 2H ; 1.32 (m) 8H ; 0.89 (t) 3H.
단계 2: 아실화
화학식 II의 화합물(국제 공개공보 제WO 99/29716호의 제조예 2에 따라 제조한 "데옥시물룬칸딘의 핵") 23.2g 및 위에서 수득한 에스테르 14.1g을 DMF 60ml에 도입한다. 디이소프로필에틸아민 6.7ml를 현탁액에 도입하고, 24시간 동안 질소 대기하에 주위 온도에서 진탕시킨다. 균질한 반응 매질을 적당한 진탕을 수행하면서 10분에 걸쳐 물 1L에 쏟아 붓고, 현탁액을 2시간 동안 진탕시키고, 여과하고, 고체를 물로 세척한다. 고체를 진공하에 실온에서 건조시킨 다음, 2시간(40℃) 동안 진탕시키면서 메틸렌 클로라이드 100ml에서 질소하에 환류시키고, 1시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시킨 다음, 1시간 동안 진탕시키고, 고체를 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고, 진공하에 실온에서 건조시킨다. 예상된 생성물 26.9g을 베이지색 고체 형태로 수득한다.
수율 91.5%
TLC: Rf: 0.13 실리카 플레이트; UV 254nm에서 현상;
용출제: CH2Cl2-MeOH-물: 86-13-1
NMR : (DMSO)
트레오닌 : 8.16 (1H), 4.85 (1H), 4.41 (1H), 1.13 (3H) ; γ하이드록시프롤린 : 4.42 (1H), 1.92-2.28 (2H), 4.44 (1H), 3.86-3.70 (2H) ; β하이드록시 호모 티로신 7.36 (1H), 4.23 (1H), 4.20 (1H), 2.53-2.46 (2H), 6.98 (2H), 6.68 (2H); 세린 : 7.40 (1H), 4.86 (1H), 3.66-3.60 (2H), β하이드록시 γ메틸 프롤린 : 4.27 (1H), 4.03 (1H), 2.38 (1H), 0.99 (3H), 3.25-3.93 (2H), 오르니틴 : 7.98(1H), 5.16 (1H), 3.96 (1H), 8.54 (1H), 4.44 (1H), 1.98 (2H), 방향족 및 옥틸옥시 쇄 : 7.98 (2H), 7.71 (2H), 7.68 (2H), 7.02 (2H), 4.00 (2H), 1.72 (2H), 1.41 (2H), 1.28 (2H), 1.25 (2H), 1.31 (2H), 1.27 (2H), 0.86 (3H).
경로 2: 분리된 HOSu의 활성화 에스테르에 의해
단계 1: 활성화 에스테르의 합성
옥틸옥시비페닐산 9.3g, 디클로로메탄 93ml, N-하이드록시석신이미드 3.8g, EDC 6.3g을 도입하고, 주위 온도에서 3시간 동안 진탕시킨다. 물 6ml를 첨가하고, 10분 동안 진탕시킨 다음, 경사분리하여 디클로로메탄 45ml로 재추출한다. 유기 상을 물(45ml로 3회)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 진공하에 건조시킨 후, 예상된 생성물 12.05g을 결정 형태로 수득한다.
수율: 99.9%
NMR : CDCl3: 8.2-7.65 (AA'BB') 4H ; 7.6-6.97 (AA'BB') 4H ; 4.02 (t, 2H) ; 2.93 (브로드) 4H ; 1.83 (오중선 2H) ; 1.45 (m) 2H ; 1.3 (m) 8H ; 0.9 (t) 3H.
단계 2: 아실화
위에서 제조한 석신이미드 에스테르 1.43g을 DMF 6ml에 용해시킨다. "데옥시물룬칸딘의 핵"(국제 공개공보 제WO 99/29716호의 제조예 2에 따라 제조함) 2.42g 및 디이소프로필에틸아민 0.66ml를 도입한다. 용액을 18시간 동안 주위 온도에서 진탕시킨다. 물 35ml를 도입하고, 2시간 동안 주위 온도에서 진탕시킨다. 여과한 후, 고체를 반응 용기에서 2시간 동안 진탕하에 물 30ml에 용해시킨 다음, 여과하여 물로 세정한다. 고체를 진공하에 주위 온도에서 건조시키고, 예상된 생성물 2.75g을 베이지색 고체 형태로 수득한다.
수율 98.2%
경로 3: DMTMM으로 직접 활성화에 의한 합성
데옥시물룬칸딘(국제 공개공보 제WO 99/29716호의 제조예 2에 따라 제조함) 2.8g을 N-밀피롤리돈 8.3ml에 용해시킨다. 옥틸옥시비페닐산 1.12g 및 4-(4,6-디목시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-밀-모르폴리늄 클로라이드(DMTMM) 0.95g을 첨가한다. 24시간 동안 주위 온도에서 진탕시킨 후, 반응 매질을 진탕하에 물 133ml에 쏟아 붓는다. 진탕을 20분 동안 수행하고, 고체를 여과하여 물로 3회(7ml로 3회) 세정한다. 진공하에 40℃에서 건조시킨 후, 예상된 생성물(4) 2.66g을 베이지색 고체 형태로 수득한다.
수율 73.5%
II) 제2 단계: 탈수화(화학식 IVa의 화합물의 수득)
1-[N2-[4'-(옥틸옥시)-[1,1']-비페닐]-4-일]카보닐]-4-옥소-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린-에키노칸딘 B
경로 1: 화학식 III'a의 화합물에 의해
단계 1: 알킬화
1-[(4R,5R)-4-하이드록시, 5-목시-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B(III'a)
제1 단계에서 수득한 생성물(IIIa) 283g을 메탄올 5.67L에 용해시킨다. 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트 22.7g을 진탕시키면서 한번에 첨가하고, 진탕을 6시간 동안 환류(42℃)하에 및 12시간 동안 주위 온도에서 수행한다. 진공하에 2개의 잔사 용적으로 농축시킨 다음, 물 1.2L를 첨가한다. 현탁액을 18시간 동안 진탕시킨다. 고체를 여과하고, 물로 2회 세정한다. 오븐에서 진공하에 주위 온도에서 건조시킨 후, 예상된 생성물 270.5g을 베이지색 분말 형태로 수득한다.
수율 94.2%
NMR: (DMSO)
트레오닌: 8.11 (1H), 4.84 (1H), 4.41 (1H), 1.11 (3H); γ하이드록시프롤린: 4.40 (1H), 1.91-2.27 (2H), 4.42 (1H), 3.67-3.87 (2H); β하이드록시 호모 티로신: 7.32 (1H), 4.22 (1H), 4.18 (1H), 2.51-2.44 (2H), 6.96 (2H), 6.65 (2H), 9.03 (1H); 세린: 7.36 (1H), 4.87 (1H), 3.58-3.63 (2H), β하이드록시 γ메틸 프롤린: 4.32 (1H), 4.05 (1H), 2.37 (1H), 1.00 (3H), 3.27-3.94 (2H), 오르니틴: 7.88 (1H), 4.94 (1H), 4.06 (1H), 8.50 (1H), 4.43 (1H), 3.16 (3H); 1.93-2.03 (2H); 방향족 및 옥틸옥시 쇄: 7.97 (2H), 7.70 (2H), 7.65 (2H), 7.02 (2H), 4.00 (2H), 1.73 (2H), 1.43 (2H), 1.32 (2H), 1.27-1.28 (6H), 0.87 (3H).
단계 2: 탈수화
위에서 수득한 메톡실화 생성물(III'a) 265.3g을 디옥산 5.3L에 용해시킨다. α-아세톡시이소부티릴 브로마이드(AIBB) 71.8ml를 20분에 걸쳐 첨가한다. 매질을 7시간 동안 진탕시킨다. 중탄산나트륨(NaHCO3) 포화 수용액 4.1L를 15분에 걸쳐 첨가한다. 15분 동안 진탕시키고, 디옥산을 진공하에 30℃를 초과하지 않는 온도에서 증류시킨다. 물 3.2L를 첨가하고, 15시간 동안 주위 온도에서 진탕시킨다. 고체를 여과하고, 물로 2회 세정한다. 오븐에서 진공하에 건조시킨 후, 예상된 생성물 251.2g을 황토색 고체 형태로 수득한다.
수율 97.5%
이 생성물은 다음에 기재된 제조방법에 따라 결정화한다.
경로 2: AIBB/MgI 2 /디옥산의 작용으로 단계 a에서 수득한 생성물(IIIa)로부터 출발
무수 요오드화망간 23.26g을 디옥산 500ml에 현탁시키고, 30분 동안 진탕시킨다. α-아세톡시이소부티릴 브로마이드(AIBB) 12.25ml를 도입하고, 황토색 현탁액을 주위 온도에서 45분 동안 진탕시킨다. 제1 단계에서 수득하여 디옥산 400ml에 용해시킨 생성물(IIIa) 50g의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 부가 깔때기를 디옥산 25ml로 세정한다. 현탁액을 19시간 동안 주위 온도에서 진탕시킨다. 물 50ml에 용해시킨 중탄산나트륨 5g의 용액을 30분에 걸쳐 도입한다(첨가 말기에 pH5 내지 6). 2시간 동안 진탕시킨 다음, 진공하에 35℃ 미만의 내부 온도에서 250ml의 잔사 용적으로 증류시킨다. 질소 대기압을 재설정하고, 디메틸포름아미드 200ml를 첨가한 다음, 진공하에 250ml의 잔사 용적으로 증류시키고, 이 용액을 주위 온도에서 물 2.8L에 쏟아 붓는다. DMF로 세정한 후, 1시간 동안 진탕시킨다. 고체를 여과하고, 물로 세정한다. 고체를 진공하에 30℃에서 24시간 동안 건조시킨다. 예상된 생성물 46g을 베이지색 고체 형태로 수득한다.
수율: 98.6%
이어서, 당해 생성물을 다음에 기재된 방법에 따라 결정화한다.
경로 3: HBr-AcOH/MgI 2 /MEK의 작용으로 제1 단계에서 수득한 생성물(IIIa)로부터 출발
단계 a)에서 수득한 생성물 10g을 메틸에틸 케톤(MEK) 180ml에 용해시킨다. 무수 요오드화마그네슘 4.65g 및 MEK 10ml를 도입한다. 35분 동안 주위 온도에서 진탕시킨 다음, 20℃로 냉각시킨다. AcOH 중의 HBr 33% 용액 3ml를 도입한다. 현탁액을 4시간 동안 20℃에서 진탕시킨다. NaHCO3(중탄산나트륨) 포화 수용액 10ml를 첨가한다. 1시간 동안 20℃에서 진탕시킨다(분해). MEK를 진공하에 40℃에서 증류시키면서, 용액을 2시간에 걸쳐 물 700ml에 쏟아 붓는다. 430ml의 잔사 용적으로 증류시킨다. 물 100ml를 첨가하고, 430ml의 잔사 용적으로 계속 증류시킨다. 작업은 2회 반복한다. 현탁액을 주위 온도로 조정하고, 밤새 진탕시킨다. 고체를여과하고, 물 50ml로 3회 세척한다. 진공하에 주위 온도에서 건조시킨 후, 예상된 생성물 9.3g을 베이지색 분말 형태로 수득한다. 생성물을 다음에 기재된 방법에 따라 결정화시켜 정제한다.
수율 94.5%(용매는 고려하지 않음).
상기(경로 1, 2 또는 3)에서 수득한 화학식 IVa의 생성물의 결정화
1-[N2-[4'-(옥틸옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-4-옥소-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린-에키노칸딘 B(위의 경로 1, 2 또는 3에서 수득) 10g을 1시간에 걸쳐 진탕하에 주위 온도에서 디메틸포름아미드(DMF) 30ml에 용해시킨다. 개시제(경로 1, 2 또는 3에 따라 수득한 생성물의 결정) 51mg을 도입하고, 2시간 동안 진탕시킨다. 이어서, 아세토니트릴 67ml를 2시간에 걸쳐 규칙적으로 도입한다. 도입 말기에, 19시간 동안 진탕시킨 다음, 여과하여 아세토니트릴 10ml로 3회 세정한다. 진공하에 주위 온도에서 건조시킨 후, 에상된 생성물 7.10g을 백색 결정 형태로 수득한다.
수율: 71%
TLC: rf = 0.28
실리카겔 60F254, UV 254nm
이동 상: CH2Cl2/MeOH/물 86/13/1
NMR: (DMSO)
트레오닌: 7.94 (1H), 4.50 (1H), 4.25 (1H), 1.18 (3H) ; γ하이드록시프롤린: 4.39 (1H), 1.93-2.20 (2H), 4.40 (1H), 3.85-3.71 (2H) ; β하이드록시 호모 티로신: 7.53 (1H), 4.06 (1H), 4.25 (1H), 2.44-2.53 (2H), 6.96 (2H), 6.66 (2H), 9.06(1H); 세린 : 7.74 (1H), 4.96 (1H), 3.72 (2H), β하이드록시 γ메틸 프롤린 : 4.33 (1H), 3.98 (1H), 2.31 (1H), 0.99 (3H), 3.26-4.0 (2H), 오르니틴 : 8.37 (1H), 3.84-3.64 (2H), 8.11 (1H), 4.83 (1H), 2.82-3.11 (2H) ; 방향족 및 옥틸옥시 쇄 : 7.91 (2H), 7.69 (2H), 7.66 (2H), 7.02 (2H), 4.02 (2H), 1.74 (2H), 1.43 (2H), 1.32-1.28 (6H), 1.28, (2H), 0.87 (3H).
III. 제3 단계: 화학식 IVa의 화합물의 환원 아민화 및 화학식 Ia의 화합물의 수득
1-[4-[(2-아미노일)아미노]-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B
경로 1:
단계 II에 따라 수득한 화학식 IVa의 생성물 8g 및 에틸렌 디아민 2.52ml를 30분 내지 1시간 동안 질소하에 주위 온도에서 진탕시키면서 테트라하이드로푸란(THF) 80ml에 용해시킨다. THF 80ml에 용해시킨 삼염화티탄 0.36g의 용액을 30분에 걸쳐 첨가한다. 1시간 동안 진탕시킨 다음, 5℃로 냉각시킨다. THF 16ml에 용해시킨 빙초산 3.2ml를 첨가한다. 1시간 동안 5℃에서 진탕시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, THF 24ml에 용해시킨 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.04g의 용액을 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 매질을 30분에 걸쳐 5℃로 상승시키고, 30분 동안 당해 온도에서 진탕시킨다. 이어서, 3시간 동안 진탕시키면서 주위 온도로 상승시킨 다음, 진공하에 용적 40ml로 증류시키고, 물 80ml에 용해시킨 중탄산나트륨 7.2g의 용액을 첨가하고, 진공하에 80ml의 잔사 용적으로 증류시킨 다음, 메탄올 32ml 및 에틸 아세테이트 128ml를 첨가한다. 10분 동안 진탕시킨 다음, 경사분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트/메탄올의 혼합물로 재추출하고, 모든 유기 상을 진공하에 40ml의 잔사 용적으로 증류시킨다. DMF 40ml를 도입하고, 60ml의 잔사 용적으로 계속 증류시킨다. 이러한 용액을 20분에 걸쳐 물 320ml에 쏟아 붓고, 15시간 동안 주위 온도에서 진탕시킨다. 경우에 따라, 희석 소다를 사용하여 pH를 9 내지 9.5로 조정한 다음, 여과하고, 중탄산나트륨(pH 9 내지 9.5) 1.2g의 수용액으로 세정한다. 고체를 오븐에서 진공하에 30℃에서 18시간 동안 건조시킨 후, 예상된 조 염기 8.55g을 백색 고체 형태로 수득한다.
수율: 100%
이성체 비율 A/B = 80/20
경로 2:
단계(II)에서 수득한 화학식 IV의 생성물 10g을 진탕 및 질소 대기하에 THF 600ml에 도입한다. 3Å 분자체 20g, 이어서 에틸렌 디아민 3.16ml 및 마지막으로 나트륨 트리-벤질-L-프롤린-보로하이드라이드 110.4g을 첨가한다. 균질한 용액을 주위 온도에서 6시간 동안 진탕시킨 다음, 분자체를 여과하고, THF로 세정한다. 여액을 진공하에 40℃ 미만의 내부 온도에서 증류 건조시킨다. 중탄산나트륨의 포화 수용액 600ml를 진탕시키면서 수득된 수지에 서서히 첨가한다. 하이플로수퍼셀키에젤귀르(Hyflosupercel Kieselguhr) 여과제 20g을 현탁액에 첨가하고, 주위 온도에서 16시간 동안 진탕시킨 다음, 여과하여 물로 세척한다. 케이크를 메탄올 100ml에 4회 통과시켜 용해시킨다. 메탄올계 여액을 진공하에 40℃ 이하에서 농축 건조시킨다. 예상된 생성물 21.25g을 수득한다.
경로 3
환원 아민화 반응의 중간체(화학식 IV'a의 화합물)의 분리
1-[4-[N,N'-이미다졸리딘]-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B
디클로로메탄 40ml 및 에틸렌 디아민 0.32ml 중의 단계(II)에서 수득한 화학식 IVa의 생성물의 현탁액을 18시간 동안 진탕시킨다. 디에틸 에테르 80ml를 첨가하고, 5시간 동안 진탕시킨다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 수회 세정한다. 오븐에서 진공하에 15시간 동안 주위 온도에서 건조시킨 후, 예상된 화합물 076g을 백색 고체 형태로 수득한다. 이어서, 이러한 중간체를 선행 경로 1 또는 2에 따라 환원 반응 작용으로 처리한다. 이러한 분리된 화합물은 신규한 화합물이고, 본 발명의 일부를 형성한다.
수율: 73%
질량: (FAB) MH+1100; MNa+: 1122
NMR: 트레오닌: 8.51 (lH), 4.72 (1H), 4.38 (1H), 1.20 (3H) γ하이드록시프롤린: 4.37 (1H), 1.90-2.22 (2H), 4.42 (1H), 3.88-3.66 (2H); β하이드록시 호모 티로신: 7.46 (1H), 4.17 (1H), 4.17 (1H), 2.46 (2H), 6.96 (2H), 6.65 (2H), 세린: 7.47 (1H), 4.84 (1H), 3.65-3.60 (2H), β하이드록시 γ메틸 프롤린: 4.22 (1H), 3.93 (1H), 2.29 (1H), 0.95 (3H), 3.22-3.90 (2H), 오르니틴: 7.45 (1H), 2.72-3.51 (2H), 9.55 (1H), 4.28 (1H), 1.63-2.12 (2H), 이미다졸리딘: 2.63-2.94 (2H); 2.78-3.02 (2H); 방향족 및 옥틸옥시 쇄: 7.87-7.72 (2H, 2H), 7.66 (2H), 7.03 (2H), 4.02 (2H), 1.72 (2H), 1.27, 1.32, 1.43 (4×2H), 1.29 (2H), 0.88 (3H).
IV) 제4 단계: 앞서 (경로 1, 2 또는 3에 따라) 수득한 화학식 Ia의 화합물의 크로마토그래피에 의한 정제 및 2개의 이성체 A 및 B(A 또는 B는 위치 4에서 입체이성체 R 또는 S에 상응함)의 분리
1-[4-[(2-아미노일)아미노]-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디-트리플루오로아세테이트
프로크롬 LC 200 컬럼을 이동 상으로서 메틸렌 클로라이드(43)-아세토니트릴(50)-메탄올(7)-물(5)-트리플루오로아세트산(1) 혼합물을 사용하여 머크 11763 실리카 2.5g으로 조정한다. 상기(단계 III, 경로 1)에서 수득한 화합물 24g을 아세토니트릴(50)-메탄올(7)-물(5)-TFA(1)로 이루어진 혼합물 126ml에 용해시킨다. 용액을 여과하고, 메틸렌 클로라이드 86ml를 첨가한다.이러한 용액을 컬럼에 주입한다. 76L/h의 유속 및 14bar의 압력에서 용출시킨다. 280nm에서 검출한 다음, 수집된 분획을 진공하에 40℃ 미만의 외부 온도에서 증류시킨다. 생성물 36.75g을 TFA의 고체 디-염 형태로 수득한다.
이성체 비율 A/B = 99.3/0.7
V) 제5 단계: 디-트리플루오로아세테이트의 크로마토그래피에 의한 정제(다른 염의 제거)
프로크롬 LC 50 컬럼을 이동 상으로서 물(90)-아세토니트릴(10)-트리플루오로아세트산(0.1) 혼합물을 사용하여 역상 다이소겔(Daisogel) SP 120n°5/1502 실리카 300g으로 조정한다. 제1 크로마토그래피에서 상기 수득한 염 36.75g을 물(90)-아세토니트릴(10)-트리플루오로아세트산(0.1) 57.3ml 및 순수한 아세토니트릴 26.8ml를 포함하는 혼합물에 용해시킨다. 용액을 여과하고, 이 용액을 컬럼에 주입한다. 먼저 물(90)-아세토니트릴(10)-트리플루오로아세트산(0.1)로 용출시켜 무기 염을 제거한 다음, 물(50)-아세토니트릴(50)-트리플루오로아세트산(0.1)로 용출시켜 생성물을 제거한다. 수집된 분획을 진공하에 40℃ 미만의 외부 온도에서 증류시킨다. 생성된 투명한 수용액을 동결건조시킨다. 예상된 생성물 15.59g을 TFA의 부드러운 백색 고체 디-염 형태로 수득한다.
이성체 비율 A/B = 99.4/0.6
2개의 크로마토그래피의 누적 수율: 53.8%
아미노 환원의 수율: 28.7%
VI) 제6 단계: 염기로의 전환
1-[4-[(2-아미노일)아미노]-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B
동결건조된 디-트리플루오로아세테이트 염 형태로 위에서 수득한 화합물 14.37g을 물 143.7ml에 용해시킨다. 15분 동안 질소하에 진탕시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 57.5ml를 15분에 걸쳐 주위 온도에서 첨가한다. 17시간 동안 진탕시킨다. 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(8:2) 430ml를 첨가하고, 15분 동안 진탕시킨다. 상부 유기 상을 경사분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(8)-메탄올(2) 혼합물 288ml로 재추출한다. 유기 상을 합하고, 주의깊게 경사분리하고, 35℃를 초과하지 않도록 하여 진공하에 증류 건조시킨다. 물 143.7ml를 건조 추출물에 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 진탕시킨 다음, 여과하여 플루오라이드가 더 이상 존재하지 않을 때까지 물로 세척한다. 고체를 진공하에 40℃에서 건조시킨 후, 예상된 생성물 10.91g을 백색 분말 형태로 수득한다.
수율: 91.6%
미량분석: (물: 8.8%)
% 이론치 실측치
C 61.020 55.3-55.1
H 07.224 7.5-7.4
N 11.437 10.3-10.3
F 0 검출 불능
VII) 제7 단계: 염화(염산)
1-[4-[(2-아미노일)아미노]-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드
선행 단계에서 수득한 화합물 10.53g을 주위 온도에서 30분 동안 교반하면서 메탄올 263ml에 용해시킨 다음, 여과하여 메탄올 31.6ml로 2회 세정한다. 36% 염산 2.1ml를 질소하에 주위 온도에서 진탕하면서 첨가한다. 30분 동안 진탕한 다음, 35℃를 초과하지 않도록 하여 진공하에 증류 건조시킨다. 건조 추출물을 디이소프로필 옥사이드 105.3ml에 용해시킨다. 수득된 현탁액을 2시간 동안 진탕시킨 다음, 여과하여 디이소프로필 옥사이드 21.1ml로 2회 세척한다. 고체를 오븐에서 진공하에 40℃에서 건조시킨 후, 예상된 생성물 10.52g을 백색 분말 형태로 수득한다.
수율: 93.7%
미량분석: (물 5.75%)
% 이론치 실측치
C 57.2 54.3
H 6.95 7.4
N 10.73 9.8
Cl 6.03 5.95
F 0 검출 불능
VIII: 제8 단계: 염산 염의 결정화
1-[4-[(2-아미노일)아미노]-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드
단계 VII에 따라 수득한 화합물 2.75g을 환류(77.4℃)하에 가열하면서 아세토니트릴 235.4ml 및 탈염수 14.8ml의 혼합물에 용해시킨다. 15분 동안 77℃에서 진탕시킨 다음, 반응 매질을 45분에 걸쳐 +50℃로 냉각시킨다. 결정화 화합물 41.25mg을 도입한 다음, 30분에 걸쳐 20℃로 규칙적으로 냉각시키고, 2시간 15분 동안 진탕시켜 결정화를 전개한다. 현탁액을, 온도를 5℃에서 20℃로 상승시키면서 진공하에 55ml의 잔사 용적으로 농축시킨다. 질소 상압을 재설정한 다음, 20분에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 17시간 동안 진탕시키고, 질소 압력하에 여과하여 아세토니트릴 11ml로 세정한다. 결정화 고체를 오븐에서 진공하에 40℃에서 24시간 동안 건조시킨 후, 예상된 생성물 2.29g을 백색 결정질 고체 형태로 수득한다.
수율 83.3%
HPLC: Rt = 5.8 (이성체 A); Rt = 7.1 (이성체 B)
크로마실 C18, 15cm, 4.6mm, 5㎛
이동 상: 아세토니트릴-물-TFA 50/50/0.1
210nm, 35℃, 1ml/mn
NMR: CDCl3
9.07 (m) 1H; 8.48 (d, j=8) 1H; 8.00 (d, j=8) 2H; 7.96 (d, j=8.5) 2H; 7.71 (d, j=8.5) 2H; 7.64 (d, j=8.5) 2H; 7.60 (d, j=9) 1H; 7.37 (d, j=9.5) 1H;7.02 (d, j=8.5) 2H; 6.97 (d, j=8.5) 2H; 6.65 (d, j=8.5) 2H; 4.90 (m) 1H; 4.77 (m) 1H; 4.66 (m) 1H; 4.45 (m) 1H; 4.42 (m) 1H; 4.39 (m) 1H; 4.34 (s) 1H; 4.26 (m) 1H; 4.22 (m) 1H; 4.08 (m) 1H; 4.01 (t, j=6.5) 2H; 3.88 (m) 3H; 3.70 (m) 21H; 3.51 (m) 2H; 3.48 (m) 1H; 3.31 (m) 2H; 3.28 (m) 1H; 3.16 (m) 2H; 2.53 (dd, j=6 및 13.5) 1H; 2.44 (dd, j=7.5 및 13.5) 1H; 2.27 (m) 1H; 2.25 (m) 1H; 2.15 (m) 2H; 1.94 (m) 1H; 1.74 (m) 2H; 1.44 (m) 2H; 1.22 내지 40 (m) 8H; 1.13 (d, j=6) 3H; 0.99 (d, j=6.5) 3H; 0.88 (t, j=7) 3H.
실시예 2: 약제학적 조성물
실시예 1의 생성물 150mg 및 부형제(s.q.f.) 1g을 함유하는 정제를 제조한다.
부형제 상세: 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트.

Claims (22)

  1. 화학식 II의 화합물에 화학식 R-CO2H의 산(여기서, 산은, 경우에 따라, 분리되거나 분리되지 않은 활성 형태로 존재한다)을 작용시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계(a),
    화학식 III의 화합물에, 경우에 따라, PPTS의 존재하에 화학식 Alk-OH의 알콜(여기서, Alk는 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼이다)을 작용시켜 위치 5에서 알콜을 알킬화 반응시켜 화학식 III'의 화합물을 수득하는 단계(b),
    화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물을 탈수화 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계(c) 및
    화학식 IV의 화합물에, NaBH3CN과 같은 환원제 및 루이스 산 또는 NaBH(OCOR'3)(여기서, OCOR'는 기타 키랄성 또는 비키랄성 카복실산 뿐만 아니라 Boc-L-Pro, Bzl-L-Pro 또는 기타 광학 활성 아미노산이다)의 존재하에 에틸렌 디아민을 작용시켜 환원 아민화 반응시켜, 주로 활성 이성체 중의 하나를 포함하는 위에 정의한 화학식 I의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라 및 임의의 적합한 순서로, 화학식 I의 화합물에 크로마토그래피, 결정화, 염기의 작용 또는 염화 작업 중의 하나 이상을 수행하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 III'
    화학식 IV
    위의 화학식 I, III 및 IV에서,
    R은 하나 이상의 헤테로 원자 및 하나 이상의 헤테로사이클을 임의로 함유하는 탄소수 30 이하의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 쇄이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I, 화학식 III, 화학식 III' 또는 화학식 IV의 화합물에서, R이,또는
    그룹인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I, 화학식 III, 화학식 III' 또는 화학식 IV의 화합물에서, R이그룹인 방법.
  4. 화학식 II의 화합물에 화학식 C8H17-O-Ph-Ph-CO2H의 산(여기서, 산은, 경우에 따라, 분리되거나 분리되지 않은 활성 형태로 존재한다)을 작용시켜 화학식 IIIa의 화합물을 수득하는 단계(a),
    화학식 IIIa의 화합물에, 경우에 따라, PPTS의 존재하에 메탄올을 작용시켜 위치 5에서 알콜을 알킬화 반응시켜 화학식 IIIa'의 화합물을 수득하는 단계(b),
    화학식 IIIa 또는 화학식 IIIa'의 화합물을 탈수화 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 수득하는 단계(c) 및
    화학식 IVa의 화합물에, TiCl4, NaH(Boc-L-pro)3또는 NaH(Bzl-L-Pro)3과 커플링된 NaBH3CN과 같은 환원제의 존재하에 에틸렌 디아민을 작용시켜 환원 아민화 반응시켜, 주로 활성 이성체 중의 하나를 포함하는 위에 정의한 화학식 Ia의 화합물을 수득한 다음, 화학식 Ia의 화합물에 크로마토그래피, 결정화, 염기의 작용 또는 염산의 작용에 의한 염화 작업 중의 하나 이상을 수행하는 단계(d)를 포함하는,화학식 Ia의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ia
    화학식 II
    화학식 IIIa
    화학식 IIIa'
    화학식 IVa
  5. 제4항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물을,
    실리카 상에서 크로마토그래피시키고, 이어서 유기 용매, 물 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 사용하여 역상 크로마토그래피시켜 정제함으로써 화학식 Ia의 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 수득하는 단계(a),
    염기, 예를 들면, 중탄산나트륨 수용액을 작용시켜 화학식 Ia의 화합물을 염기 형태로 수득하는 단계(b) 및
    염산을 작용시켜 염화시킴으로써 화학식 Ia의 화합물의 상응하는 염, 즉 디하이드로클로라이드를 수득하는 단계(c)를 연속적으로 수행함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 산의 활성화 반응이 펜타플루오로페놀, N-하이드록시석신이미드 또는 임의로 N-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 분리된 활성화 산의 존재하에서의 아실화 반응이 디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 분리되지 않은 활성화 산의 존재하에서의 활성화 반응 및, 이어서, 아실화 반응이 N-메틸 피롤리돈 및 DMTMM의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 탈수화 반응이 AIBB 및, 경우에 따라, MgI2의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 탈수화 반응이 HBr-AcOH 및 MgI2의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 탈수화로부터 수득한 생성물이 DMF/아세톤 또는 DMF/AcOEt 혼합물로부터 결정화에 의해 정제됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 환원 아민화 반응이 TiCl4과 커플링된 NaBH3CN, NaH(Boc-L-pro)3및 NaH(Bzl-L-Pro)3으로부터 선택된 환원제의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에서 정의한 화학식 II의 화합물을 아실화 반응시켜 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법.
  14. 제1항 내지 제4항 및 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에서 정의한 화학식 III, 화학식 III', 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIa'의 화합물을 탈수화 반응시켜 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물을 제조하는 방법.
  15. 제1항 내지 제4항 및 제12항 중의 어느 한 항에서 정의한 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물을 환원 아민화 반응시켜 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법.
  16. 4S 또는 4R 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태인 1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드.
  17. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항의 방법에 의해 수득할 수 있는 활성 이성체 A 형태인 1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드.
  18. 의약으로서의, 제16항 또는 제17항에서 정의한 1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드.
  19. 항진균 의약으로서의, 제16항 또는 제17항에서 정의한 1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드.
  20. 제16항 또는 제17항에서 정의한 1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-하이드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 디하이드로클로라이드 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 함유하는 약제학적 조성물.
  21. 중간체 화합물로서의 제1항 및 제6항에 정의한 화학식 III' 또는 화학식 IIIa'의 화합물.
  22. 중간체 화합물로서의 화학식 IV'의 화합물 또는 화학식 IVa'의 화합물.
    화학식 IV'
    화학식 IVa'
    상기 화학식 IV' 및 IVa'에서,
    R은 화학식 IV'에서는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고, 화학식 IVa'에서는 Ph-Ph-OC8H17이다.
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