TWI322820B - Process for the preparation of echinocandin derivatives - Google Patents
Process for the preparation of echinocandin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- TWI322820B TWI322820B TW091136168A TW91136168A TWI322820B TW I322820 B TWI322820 B TW I322820B TW 091136168 A TW091136168 A TW 091136168A TW 91136168 A TW91136168 A TW 91136168A TW I322820 B TWI322820 B TW I322820B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ministry
- cns
- national standard
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 11
- -1 Alkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 9
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 3
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 claims 2
- 101100237460 Rattus norvegicus Mgll gene Proteins 0.000 claims 2
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001570 bauxite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 Chemical class CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010009858 Echinomycin Proteins 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N quinomycin A Natural products CN1C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C2N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=3N=C4C=CC=CC4=NC=3)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C1CSC2SC AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 5
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 5
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCUCLODHJSRDGC-UHFFFAOYSA-N 1-octoxy-2-phenylbenzene Chemical group CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 XCUCLODHJSRDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-QWWZWVQMSA-N cis-4-hydroxy-D-proline Chemical compound O[C@H]1C[NH2+][C@@H](C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGAMCRVXALKJBL-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-hydroxy-1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC[C@@]1(O)C(O)=O FGAMCRVXALKJBL-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CKPXLKWANYQNBL-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)[C@@H]1CCCN1 CKPXLKWANYQNBL-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEGFNRZYLNKXAD-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 UEGFNRZYLNKXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTYJPQPILOYAI-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 XRTYJPQPILOYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CWLQUGTUXBXTLF-UHFFFAOYSA-N N-methyl-L-proline monohydrate Natural products CN1CCCC1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N N-methylproline Chemical compound CN1CCC[C@H]1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010063315 deoxymulundocandin Proteins 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HMJCMPMWWUMMHG-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylcyanamide Chemical compound C1CCCCC1N(C#N)C1CCCCC1 HMJCMPMWWUMMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1322820 A7 _-_B7___ 五、發明説明（1) 本發明係關於製備棘白菌素衍生物、其中間物之方法 '所製造之產物及其作爲抗真菌劑的用途》 先前技藝已知許多化合物具有抗真菌活性。尤其是國 際申請案W099/29716中定義之棘白菌素衍生物。 本發明之目標是提供新穎的棘白菌素衍生物之製備方 法以及取得新穎的棘白菌素鹽類。 棘白菌素可有二種表異構物的形式，稱爲同分異構物 A及同分異構物B，其分別爲在第4位置取代之R及S構型 。本發明的主題之一係在方法中取得二種同分異構物中多 數的一種，即至少超過50%(對應至藥理上活性的式⑴化合 物之同分異構物形式.A，而依據W099/29716方法之案例， 活性的同分異構物A在該方法中管柱色層分析純化之前是 少數產物。 本發明另一目標是避免用色層分析法純化中間產品並 取得結晶產物以顯著的提高產量。 因此本發明係關於製備化合物式（I)的方法： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 今 訂 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製
本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 1322820 A7 B7 五、發明説明（2) 其中R代表內含多至30個碳原子之鏈狀或分支的或環鏈， 其中可視需要內含一個或多個雜原子及一個或多個雜環族 化合物，其方法包含下列階段 a )將式（II)化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (II) 與式R-CChH之酸反應，R之定義如上，該酸係爲（若適當） 經分離或未經分離之活化形式，以取得式（III)化合物
經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 (III) b)若適當，式（III)化合物之第5位置與式Alk-OH之醇 在PPTS存在下進行烷化反應，Aik係爲內含1至4個碳原 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6 - 1322820 A7 ___B7 五、發明説明（4) 義如上，然後若適當’將該式（I)化合物以任何適當的次序 進行一個或多個下列之操作 -色層分析法純化 -結晶法純化 -與鹼反應 -鹽化作用。 本發明之較佳主題是定義如上之方法，其中式（I)、 (III)、（ΙΙΓ)或（IV)之化合物含有下列之R自由基團： —^3~O~0CeHi7 ί-----#! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
OCeH,
經濟部智砮財產局員工消費合作社印製 本發明較佳之主題是定義如上之方法，其中式（i) (III)、（ΙΙΓ)或（IV)之化合物含有下歹！i之R自由基團：
0CoH 17 製備式（II)化合物係依據國際申請案 W099/29716第 18 頁（Preparation 2，"nucleus of deoxymulundocandin”）描述 之方法。 式R-CChH之酸係依據熟悉此技藝的專業人士習知的標 本纸任尺度送用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· -8- 1322820 A7 __B7 五、發明説明（5) 準方法進行活化（Journet M. et al，Org. Chem.(1999)，64, 241 1-2417; PochlaueRP. et al.Tetrahedron 54( 1998)3489-3494; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Kunushima et al.Tetrahedron(1999)55 13 1 59- 1 3 1 70)。尤其是 使用五氟酚以取得活化的五氟酚酯，其係於以胺進行醯化 反應之前先行分離。另一方法係使用N-羥基琥珀醯亞胺（可 視需要含N-羥基苯并三唑）以取得活化的N-羥基琥珀醯亞 胺酯（可視需要含N-羥基苯并三唑），彼亦可加以分離。 取得式（III)化合物之後的醯化反應階段係在鹼存在下_、 依據熟悉此技藝的專業人士習知的方法進行，並於此後之 實施例說明。亦可在4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三畊-2-基）-4-myl-嗎福啉氯（DMTMM)存在下，不須分離出活性的酯亦不 須添加鹼，即進行醯化反應。最後之替代方案之優點是抑 制分離階段，因此可改進產量。 可用下列方法進行式（ΙΠ)化合物之脫水階段以取得式 (IV)化合物： -脫水階段係在氫鹵酸（例如MsL·存在下之HBr)的存在 下進行。在此案例中，不必須經由式（ΠΓ)中間物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. •經變通之方法，可在進行脫水階段之前將第5位置之 羥基烷基化+。例如在PPTS(嘧錠對甲苯磺酸酯）存在下與甲 醇進行甲基化作用以取得Aik代表甲基之式（ΙΙΓ)化合物。 -最後，亦可在α-乙醯氧基異丁醯基溴（AIBB)之二哼烷 存在下進行脫水反應。此後一案例中可在式（Η〗’）化合物中 進行或直接在Mgh存在下於式（ΠΙ)化合物中進行。 較佳者，於脫水反應之後’然後從DMF(二甲基甲醯 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 1322820 A7 B7 五、發明説明（7)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可用色層分析法或再結晶法得到令人滿意的純化產物 。此操作可依據一般熟悉此技藝的專業人士習知的方法進 行。當以色層分析法得到（尤其是）三氟乙酸鹽形式的產物後 ，最好用鹼去除此鹽，以取得鹼形式的式（I)化合物。 此鹽化反應可依據一般熟悉此技藝的專業人士習知的 方法進行。氯化氫或二氯化氫鹽係在鹽酸於甲醇存在下進 行製備。 特別是，本發明係關於製備化合物式（la): 經 濟 部 智 您 財 產 局 消 費 合 社 fn % 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1322820 A7 B7 五、發明説明（8) ,ΝΗ， ΗΝ，
〇〇8Η17 (la) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其包含下列步驟 a)將式（II)化合物
II； 經濟部智祛財產局員工消費合作社印- 與式C8Hl7-0-Ph-Ph-C〇2H之酸反應，該酸係爲（若適當）活化 的、經分離或未經分離的形式，以取得式（Ilia)化合物 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨〇乂 297公釐） -12 - 1322820 A7 B7 五、發明説明（9)
OCaH, (Ilia) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印"
oc8h17 b)若適當，將式（Ilia)化合物第5位置的醇在PPTS存在 下與甲醇進行烷化反應，以取得式（Ilia1)化合物 (Ilia c)將式（Ilia)或（IIIaD化合物進行脫水反應，取得式（IVa) 化合物 ’ 本纸張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X297公釐） -13- 1322820 A7 _B7__ 五、發明説明（Θ '公升之二氯甲烷。攪動15分鐘並在15分鐘內添加69.6克 Ν,Ν'·二環己基氰胺之500毫升的二氯甲烷溶液。將微黑的 米黃色懸浮液在周圍溫度下攪拌20小時。濾除二環己基尿 素並濃縮濾液。規則的添加乙醇使蒸汽溫度約爲74°C，並 蒸餾至固定容積。將反應液冷卻至周圍溫度，接著攪拌一 小時，過濾然後用乙醇淸洗。於乾燥之後，得到145.7克之 結晶形式的產物。產率爲96.5% NMR(CDCh): 8.23-7.72(AA'BB,)4H; 7.01-7.60(AA'BB' )4H; 4.02(t)2H; 1.82(quint)2H; 1.48(quint)2H; 1.32(m)8H; 0.89(t)3H。 階段2 :醯化反應 將 23.2 克式（II)化合物（依據 WO 99/297 16 Preparation 2 "nucleus of deoxymuluncandin"製備）及 14.1 克上述得到之醋 類加入60毫升DMF溶液中。在懸浮液中引入6.7毫升的二 異丙基乙胺，並在氮氣、周圍溫度下攪動24小時。在10 分鐘內中度攪動下，將均質的反應液倒至一公升的水中， 攪拌懸浮液2小時，過濾並用水淸洗固體。在真空、室溫 下乾燥固體，然後在氮氣下、於100毫升二氯甲烷中攪拌 回流2小時（40 °C )，接著在1小時內冷卻至周圍溫度，攪拌 1小時，濾除固體並用二氯甲烷漂洗三次，在真空、室溫下 乾燥。得到26.9克之預期產物，其爲米黃色固體的形式。 產率91.5 TLC: Rf :0.13 矽土板；呈色 UV.254 nm;溶析：CH2C12- 本纸張尺度適用中g國家標準（CN’S ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18 - 1322820 A7 B7 五、發明説明（
NeOH-水：86-13-1 NMR:(DMSO) 蘇胺酸：8.16(1 H)，4.85(1 Η), 4.41( 1H), 1.13 (3H); r ·羥脯胺酸 :4.42(1H), 1.92-2.28(2H), 4.44(1H), 3.8 6-3.70(2H); yS-羥基 高酪胺酸：7.36(1H)，4.23(1H), 4.20(1H), 2,53-2.46(2H)， 6.98(2H), 6.68(2H);絲胺酸：7.40(1H)，4.86(1H), 3.66- 3.60(2H), /3 -羥基 r -甲基脯胺酸：4.27(1H)，4.03(1H)， 2.38(1H)，0.99(3H)，3.25-3.93(2H)，<< 鳥胺酸 >>·· 7.98(1H)， 5.16(1H)，3. 96(1H)，8. 54(1H)，4. 44(1H)，1. 98(2H);芳基及 辛氧鏈：7·98(2Η)，7·71(2Η)，7·68(2Η)，7.02(2H)，4·00(2Η)， 1.72(2Η), 1.4K2H), 1.28(2Η), 1.25(2Η), 1.31(2Η), 1.27(2Η), 0·86(3Η)。 路徑2 :藉由經分離的HOSu之活化酯 階段1 :合成活化酯 2,5-二酮基-吡咯啶辛基氧基·聯苯-4-羧酸酯 引入9.3克之辛基氧基聯苯酸、93毫升二氯甲烷、3.8 克之N-羥基琥珀醯亞胺、6.3克之EDC並在周圍溫度下携 動3小時。加入6毫升水，攪動10分鐘，接著傾析及用45 毫升二氯甲院再萃取。有機相用水淸洗（三次，每次45毫升 )以及用硫酸鈉乾燥。在真空下乾燥之後，得到12.05克結 晶形式的預期產物。 產率：99.9% NMR: CDC 13: 8.2-7.65(AA'BB')4H; 7.6-6.97( AA，BB，）4H; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 -19- 1322820 A7 _B7__ 五、發明説明（1会 4.02(t, 2H); 2.93(broad)4H; 1.83(quint 2H); 1.45(m)2H; 1.3(m)8H; 0.9(t)3H。 階段2 :醯化反應 將上述所製備之1.43克之琥珀醯亞胺酯溶於6毫升 DMF 中。引入 2.42 克之"去氧牧定（(^(^7111111111^311(^11)核"（依 據WO 99/297 16之Preparation 2製備）以及0.66毫升之二異 丙基乙胺。溶液在周圍溫度下攪拌18小時。引入35毫升 水，並在周圍溫度下攪拌2小時。於過濾之後，將固體在 攪動下於反應容器內溶於30毫升水2小時，接著過濾並用 水漂洗。固體在真空、周圍溫度下乾燥以及得到2.75克之 米黃色固體形式的預期產物。產率爲98.2% 路徑3 :經由DMTMM直接活化加以合成 將2.8克之去氧牧定（deoxymuluncandin)(依據 W〇 99/297 1 6 之 Preparation 2 製備）溶於 8.3 毫升之 N-myl-吡咯烷酮。加入1.12克之辛基氧基聯苯酸以及0.95克之4-(4,6-0化(^丫-1.3,5-三畊-2-基）-4-11^卜嗎福啉氯（〇]^丁^11^)。在 周圍溫度下於攪動24小時之後，.在攪動下將反應液倒至 133毫升之水中。攪拌20分鐘，過濾固體並用水沖洗三次（ 三次，每次7毫升）。於4CTC、真空下乾燥之後，得到2.66 克之米黃色固體形式的預期產物4。產率爲73.5 II)第二階段：脫水（得到式（IVa)化合物） 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印" • 20- 1322820 Α7 Β7 五、發明説明（ 1-[Ν2-[4'·(辛基氧基）·[1，1'·聯苯]-4-基]羰基]·4·酮基-L-鳥胺 酸]-4-[4-(4-羥基苯基）-1^蘇胺酸]-5-1^-絲胺酸棘白菌素8 路徑1 :經由式（lira)化合物 階段1 :烷化反應 l-[(4R，5R)-4-羥基，5-moxy-N2-[[4’-(辛基氧基）[Ι,Γ聯苯]-4-基 ]羰基]-L-鳥胺酸]-4-[4-(4-羥基苯基）-L-蘇胺酸]-5-L-絲胺酸 棘白菌素Β(ΙΙΓ a) 將283克在第一階段得到之產物Ilia溶於5.67公升之 甲醇中。攪拌加入22.7克之嘧錠對·甲苯磺酸酯，在回流下 (42°C)攪動6小時，以及在周圍溫度下攪動12小時。在真 空下濃縮至二倍的殘餘體積爲止，然後添加1.2公升的水。 將懸浮液攪拌1 8小時。過濾固體並用水沖洗兩次。於真空 、周圍溫度下在烘箱中乾燥之後，得到270.5克之米黃色粉 末形式的預期產物。 產率爲94.2% NMR:(DMSO) 蘇胺酸：8_11(1H)，4.84(1H)，4·41(1Η)，1.11(3H); r 羥脯胺 酸：4·40(1Η)，1·91-2·27(2Η)，4.42(1H)，3.67·3·87(2Η);召羥 基高酪胺酸：7.32UH)，4.22UH)，4·18(1Η)，2.51-2.44(2Η)， 6·96(2Η)，6.65(2H)，9.03(1H);絲胺酸：7.36(1Η)，4.87(1Η)， 3.5 8-3.63(2Η),点羥基 r 甲基脯胺酸：4.32(1 Η), 4.05(1 Η)， 2.37(1Η)，l.〇〇(3H)，3.27-3.94(2Η)，<<鳥胺酸 >>:7.88(1Η)， 4.94(1Η)， 4.06(1Η)， 8.50(1Η), 4·43(1Η), 3·16(3Η); 1.93- 2·〇3(2Η);芳香族以及辛基氧基鏈：7.97(2Η)，7.70(2Η), 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ -21 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1322820 A7 _B7_ 五、發明説明（ 7.65(2H), 7.02(2H), 4.00(2H), 1.73(2H), 1.43(2H), 1.32(2H), 1.27-1.28(6H)，0.87(3H)。 階段2 :脫水反應 將265.3克上述得到之甲氧化產物（lira)溶於5.3公升 之二Df烷。在20分鐘內加入71.8毫升之乙醯氧基異丁醯基 溴（AIBB)。將溶液攪拌7小時。在15分鐘內加入4.1公升 飽和的碳酸氫鈉（NaHCCh)水溶液。攪動15分鐘，在真空、 溫度不超過30°C下蒸餾去除二噚烷》加入3.2升水並在周 圍溫度下攪拌15小時。過濾固體並用水沖洗兩次。在真空 下於烘箱中乾燥之後，得到251.2克之土色固體形式的預期 產物。產率爲97.5% 產物依據下述製備法進行結晶》 路徑2 :以第一階段得到的產物（Ilia)經由AIBB/Mgh/二哼 烷作用而成 將23.26克之無水碘化鎂懸浮於500毫升二曙烷並攪動 30分鐘。引入12.25毫升α -乙醯氧基異丁醯基溴（AIBB)， 並將土色懸浮液在周圍溫度下攪拌45分鐘。在1小時內添 加在第一階段得到的50克產物（Ilia)溶於400毫升二哼烷之 溶液，用25毫升二噚烷沖洗添加漏斗。懸浮液在周圍溫度 下攪拌19小時。在30分鐘內引入5克碳酸氫鈉溶於50毫 升之水溶液（加入後酸鹼度爲5-6)。進行攪動2小時，接著 在真空、內部溫度低於35°C下蒸餾至殘餘量250毫升。在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^7公釐） (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁)
-22- 經濟部智慧財產局W工消費合作社印製 1322820 A7 B7 五、發明説明（Θ 一大氣壓氮氣下，加入200毫升二甲基甲醯胺，接著在真 空下蒸餾至殘餘量250毫升，並在周圍溫度下將此溶液倒 至2.8公升水中。以DMF漂洗之後，攪動1小時。過濾固 體並用水沖洗。固體在真空、3(TC下乾燥24小時。得到46 克之預期產物，其係爲米黃色固體的形式》 產率：9 8.6 % 產物依據如下描述之方法進行結晶。 路徑3:以在第一階段得到的產物Ilia開始經由HBr-AcOH/Mgh/MEK 作用 將階段a)得到的10克產物溶於180毫升甲基乙基酮 (MEK)。引入4.65克無水的碘化鎂以及10毫升MEK。在周 圍溫度下攪動35分鐘，接著冷卻至20°C。引入3毫升 33%HBr之AcOH溶液。將懸浮液在20。。下攪拌4小時。 加入10毫升飽和的NaHCCb(碳酸氫鈉）水溶液。在20 °C下攪動1小時（溶解）。在2小時內將溶液倒至700毫升水 中’在真空、40°C下蒸餾去除MEK。進行蒸餾至殘餘量430 毫升。加入100毫升水，繼續蒸館至殘餘量430毫升。將 此操作重覆兩次。將懸浮液回溫至周圍溫度並攪拌過夜。 過濾固體並用50毫升水清洗三次。於真空、周圍溫度下乾 燥之後’得到9.3克之米黃色粉末形式的預期產物。產物依 據如下描述之方法進行結晶純化。” 產率爲94.5%未考慮溶劑 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）" -23- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1322820 A7 B7
五、發明説明（2(D 使上述（路徑1、2或3)得到之產物式（IVa)結晶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在1小時內在周圍溫度下攪動溶解10克之1-[Ν2-[4·-( 辛基氧基Ml，l’-聯苯]-4-基]羰基]_4-酮基-L-鳥胺酸]-4-[4-(4-羥基苯基）-L-蘇胺酸]-5-L-絲胺酸-棘白菌素Β(得自以上之路 徑1、2或3)於30毫升二甲基甲醯胺（DMF)。引入51毫克 之引發劑（依據路徑1、2或3得到之結晶產物）並攪動2小 時。然後在2小時內規則的引入67毫升乙腈。引入後，攪 動19小時，接著過濾並用10毫升乙腈漂洗三次。於真空 、周圍溫度下乾燥之後，得到7.10克之白色結晶形式的預 期產物。產率：71 TLC: rf = 0.28 矽膠 60F254, UV 254 nm 流動相：CHaCIWMeOH/水 86/13/1 NMR:(DMS〇） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蘇胺酸：7.94(1H), 4.50(1H)，4_25(1H)，1.18(3H);r-羥脯胺 酸：4.39(1H)，1.93-2·20(2Η)，4·40(1Η)，3.853.71(2H);冷羥 基高酪胺酸：7.53UH), 4.06(1Η)，4.25(1Η), 2.44-2.53(2Η), 6.96(2Η), 6·66(2Η)，9.06(1Η);絲胺酸：7·74(1Η)，4.96(1Η), 3.72(2Η), 羥基 r·甲基脯胺酸：4.33(1Η)，3.98(1Η)， 2·31(1Η)，0.99(3Η), 3.26·4·0(2Η)，<< 鳥胺酸 >>:8.37(1Η)， 3.84-3·64(2Η)，8·11(1Η)，4·83(1Η)，2·82-3.11(2Η);芳香族以 及辛基氧基鏈：7·91(2Η)，7.69(2Η), 7.66(2Η)，7.02(2Η)， 4·02(2Η)， 1.74(2Η)， 1.43(2Η), 1.32 -1.28 (6Η), 1.28(2Η), 0·87(3Η)。 '， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -24- 1322820 A7 B7 五、發明説明（2令 III :第三階段：還原胺化式（IVa)化合物而得到式（la)化合 物 [(2-胺醯基）胺基]-Ν2·[[4·-(辛基氧基）Π，1'-聯苯]-4-基]羰基]-L-鳥胺酸]-4-[4-(4-羥基苯基）-L-蘇胺酸]-5-L-絲胺酸棘白菌 素Β 路徑1 : 在氮氣及在周圍溫度下，將8克階段II得到之式（IVa) 產物以及2.52毫升乙烯二胺溶於80毫升之四氫呋喃（THF) 並攪拌30分鐘至1小時。在30分鐘內添加0.36克四氯化 鈦溶於80毫升THF之溶液。攪動1小時接著冷卻至ΓΟ » 添加3.2毫升冰醋酸溶於16毫升THF之溶液。在5°C下攪 動1小時，接著冷卻至以及在15分鐘內添加1.04克氰 基硼氫化鈉溶於24毫升THF之溶液。將反應液在30分鐘 內回升至5°C，在此溫度下攪拌30分鐘。 然後在攪拌下於3小時內回升至周圍溫度，接著在真 空下蒸餾至40毫升之體積，添加7.2克碳酸氫鈉溶於80毫 升水之溶液，在真空下蒸餾至殘餘量80毫升，然後添加32 毫升甲醇以及128毫升乙酸乙酯。攪拌10分鐘，接著傾析 ，水相用乙酸乙酯/甲醇之混合物再萃取，在真空下蒸餾所 有的有機相至殘餘量40毫升》引入40毫升DMF並繼續蒸 餾至殘餘量60毫升。在20分鐘內將此溶液倒至320毫升 之水中並在周圍溫度下攪拌15小時。若須要，可用稀釋的 蘇打將酸鹼度調至9-9.5,接著過濾以及用1.2克碳酸氫鈉（ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -25- 1322820 A7 _B7_ 五、發明説明（2$ 酸鹼度9-9.5)水溶液漂洗。在真空、30°C下於烘箱中乾燥固 體18小時之後，得到8.55克白色固體形式的預期粗鹼。產 率：100% 同分異構比A/B = 80/20 路徑2 : 在攪動及氮氣下將10克於階段II)得到之式（IV)產物引 入600毫升之THF。依序添加20克3埃分子篩、3.16毫升 乙烯二肢、及110.4克三苄基L-脯胺酸-硼氫化鈉。均質溶 液在周圍溫度下攪拌6小時，接、過濾去除分子篩並用 THF漂洗。濾液在真空、內部溫度低於40°C下蒸餾至乾燥 。緩慢的攪拌加入600毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液至得到 樹脂。在懸浮液中添加20克Hyflosupercel矽藻土過濾劑， 在周圍溫度下攪動1 6小時，接著過濾以及用水淸洗。將濾 餅通過100毫升甲醇五次加以溶解。將甲醇系的濾液在真 空中、不超過40°C下濃縮至乾燥。得到21.25克預期產物 路徑3 : 分離還原胺化反應之中間物（式IV’a化合物） 1·[4-[Ν，Ν’-咪唑啶]-Ν2-([4·-(辛基氧基）（1，1'-聯苯]-4-基]羰基 ]-乙-鳥胺酸]-4-[4-(4-羥基苯基）-1^蘇胺酸]-5-1^絲胺酸棘白菌 素Β 將階段II)得到之產物式（IVa)的40毫升二氯甲烷懸浮 表纸块尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *•11 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 -26- 1322820 A7 _B7_ 五、發明説明（ 液與0.32毫升乙烯二胺攪拌18小時。添加80毫升乙醚並 攪動5小時。過濾固體並用乙醚沖洗數次。在真空、周圍 溫度下於烘箱一中乾燥15小時之後，得到0.76克白色固體 形式的預期化合物•然後將此中間物依據前面的路徑1或2 進行還原反應。此經分離之化合物爲形成本發明新穎的部 份。
Yield: 73% MASS:(FAB)MH+ 1100; MNa+: 1122 NMR:蘇胺酸：8_51(1H)，4.72(1H), 4·38(1Η)，1.20(3H);r-羥 脯胺酸·· 4.37(1H)，1.90-2.22(2H)，4.42(1H)，3.883.66(2H);冷 羥基高酪胺酸：7·46(1Η)，4.17(1H)，4,17(1H)，2·46(2Η)， 6.96(2H), 6.65(2H),絲胺酸：7.47(1H)， 4.84(1H), 3,65- 3.60(2H), /3·羥基 7·-甲基脯胺酸：4.22(1H), 3.93(1H), 2.29(1H)，0·95(3Η)，3.22-3.90(2H)，<< 鳥胺酸 >>:7.45(1H), 2.72-3.51(2H)，9·55(1Η)，4.28(1H)，1.63-2.12(2H);咪唑啶： 2.63-2.94(2H); 2.783.02(2H);芳香族以及辛基氧基鏈：7.87-7·72(2Η, 2H)，7.66(2Η)，7·03(2Η)，4·02(2Η)，1·72(2Η)，1.27 1.32 1.43(4 χ 2Η)，1.29(2Η)，0·88(3Η)。 IV)5 :第四階段：用色層分析法純化先前（依據路徑i、 2或3)得到的式（la)化合物以及分離二種同分異構物A及 B(A或B分別爲在第4位置之立體異構物R或S)，1-[4·[(2-胺醯基）胺基]-N2-[[V(辛基氧基）[1，1’-聯苯]-4-基]羰基]-L-鳥 胺酸]-4-[4(4-羥基苯基）-L-蘇胺酸]-5-L-絲胺酸棘白菌素B 二·三氟基醋酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ -27- 1322820 A7 B7 五、發明説明（θ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Prochrom LC 200 管柱係以 2.S 克 merck 11763 砂土、 使用二氯甲烷（43)乙腈（50)·甲醇（7)-水（5)-三氟乙酸（1)之混 合物作流動相平衡。將24克以上（階段III,路徑1)得到之 化合物溶於126毫升由乙腈（50)·甲醇（7)-水（5)TFA(1)組成之 混合物。過濾溶液並加入86毫升之二氯甲烷。將此溶液注 射入管柱。以流速76升/小時，壓力14 bars進行溶析。在 2 80 nm下進行偵測，接著在真空、外部溫度低於40°C下蒸 餾收集的分層。得到36.75克TFA二鹽形式的固體產物。 同分異構比A/B = 99.3/0.7 V):第五階段：色層分析法純化二-三氟基醋酸鹽（除去 其他鹽類） 經濟部智慧財產局3工消費合作社印製
Prochrom LC 50 管柱係以 300 克逆相 Daisogel SP 120 n_5/1 502矽土平衡，使用水（90)-乙腈（10)-三氟乙酸（0.1)之 混合物作流動相。將以上第一道色層分析法得到的36,75克 鹽類溶於包含57.3毫升水（90)-乙腈（10)-三氟乙酸（0.1)以及 26.8毫升純乙腈之混合物。過濾溶液並將此溶液注射入管 柱。第一實例之產物用水（90)-乙腈（10)三氟乙酸（0.1)進行溶 析去除礦物鹽，然後用水（50)·乙腈（50)三氟乙酸（0.1)去除產 物。在真空、外部的溫度低於4(TC下蒸餾收集的分層。冷 凍乾燥產生的淸澈的水溶液。得到15.59克TFA二-鹽形式 的似棉的白色固體之預期產物。同分異構物比A/B = 99.4/ 0.6 二種色層分析的累計產率：53.8還原胺化之產率：28.7% 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0父297公釐） -28- 1322820 A7 B7 五、發明説明（鉍 VI):第六階段：返回鹽基 1-[4-[(2-胺醯基）胺基]-Ν2·[[4’-(辛基氧基）（1，1·-聯苯]-4-基] 羰基]-L·鳥胺酸]-4·[4·(4-羥基苯基）-L-蘇胺酸]-5-L-絲胺酸棘 白菌素Β 將以上得到之14.37克化合物（冷凍乾燥的二·三氟基醋 酸鹽形式）溶於143.7毫升水。在氮氣下攪動15分鐘以及在 周圍溫度下15分鐘內加入57.5毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液 。攪動17小時。加入430毫升乙酸乙酯/甲醇8/2之混合物 並攪動進行1 5分鐘。傾析上層之有機相，水相用288毫升 乙酸乙酯（8)-甲醇（2)之混合物再萃取。合倂有機相，小心的 傾析’以及在真空、不超過35 °C下蒸餾至乾燥。在乾燥的 .萃取物中加入143.7毫升水，將懸浮液攪拌30分鐘，接著 過濾並用水淸洗直到無氟化物爲止。在真空、4〇r下乾燥 固體之後，得到10.91克白色粉末形式的預期產物。產率： 91.6 微觀分析：（水：8.8%) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 % 理論値 實際値 C 61.020 55.3-55.1 Η 07.224 ' 7.5-7.4 Ν 11.437 10.3-10.3 F 0 未偵測到 VII):第七階段：鹽化（鹽酸） 本紙張尺度適用中家標準（CNS) M規格（2丨0><297公楚） -29- 1322820 A7 B7 五、發明説明（2a) 21H; 3.51 (m) 2H; 3.48 (m) 1H; 3.31 (m) 2H; 3.28 (m) 1H; 3.16 (m) 2H; 2.53 (dd，j = 6 and 13.5 ) 1H; 2.44 (dd，j = 7.5 and 13.5) 1H; 2.27 (m) 1H; 2.25 (m) 1H; 2.15 (m) 2H; 1.94 (m) 1H; 1.74 (m) 2H; 1.44 (m) 2H; 1.22 to 1.40 (m) 8H; 1.13 (d，j = 6) 3H; 0.99 (d，j = 6.5) 3H; 0.88 (t，j = 7) 3H。 實施例2 : 藥學組成物 製備的藥片內含 -實施例1之產物150毫克 -賦形劑s.d.fl克 詳細之賦形劑：澱粉、滑石粉、硬脂酸鎂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32-
Claims (1)
1322820
六、申請專利範圍 附件4 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第9 1 1 36 1 68號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國99年1月18日修正 1·—種製備式（I)化合物之方法 HN^\^NH2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R代表內含多至30個碳原子之直鏈或支鏈或環鏈，其 中可視需要內含一個或多個雜原子及一個或多個雜環族化 合物，該方法包含下列階段 a)將式（II)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 1 _ 1322820 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 m
(II) 聞 背 面 之 注 與式R-C〇2H之酸反應，該酸係爲（若適當）經分離的或未，經 分離的活化形式，以取得式（III)化合物 頁 寒
(III) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HO b)若適當，式（III)化合物之第5位置與式Alk-OH之醇 在PPTS存在下進行烷化反應，Aik係爲內含1至4個碳原 子之烷基自由基，以取得式（IIΓ)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 2 - 1322820 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
(III (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C)將式（III)或（in’）化合物進行脫水反應，取得式（IV)化 合物 (IV) d)將式（IV)化合物在還原劑NaBH3CN之存在下，在路 易士酸之存在下、或NaBH(OCOIT)3(其中OCOR1爲Boc-L-Pro、Bzl-L-Pro或任何其他旋光活性胺基酸及任何其他對 掌性或非對掌性羧酸）之存在下藉由乙二胺之作用進行還原 胺化反應，取得包含主要爲活性同分異構物之一的如上定 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐）_ 3 1322820 A8 B8 C8 __D8 六、申請專利範圍 義之式（I)化合物’然後’若適當，將該式⑴化合物以任何 適當的次序進行〜個或多個下列之操作 -色層分析法 _結晶 -與鹼反應 -鹽化作用。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中式（I)、（III)、 (ΙΠ')或（IV)之化合物含有下列之R自由基團： 請 先 閱 & 之 注 意 I 裝
〇c8h17
訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3.如申請專利範圍第1項之方法，其中式（I)、（III)、 (IIP)、（IV)之化合物含有下列之R自由基團： /^OC8H17 4·~種製備式（la)化合物之方法 私紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- .'Ά 1322820 Λ8 B8 C8 D8 申請專利範圍 ΗΝΤ ,ΝΗ,
OCeH, da) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其係包含下列之步驟 a)將式（II)化合物 (II) 與式C8Hl7-0-Ph-Ph-C02H之酸反應，該酸係爲（若適當）經 分離或未經分離的、活化的形式，以取得式（Ilia)化合物 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 5 - 1322820 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
〇c8h17 (Ilia) (請先閲部背面之注意事項再填寫本頁)
OCeH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)若適當，將式（Ilia)化合物之第5位置的醇在PPTS 存在下與甲醇進行烷化反應，以取得式（IIU')化合物 (Ilia，）
C)將式（Ilia)或（Ilia’）化合物進行脫水反應，取得式 (IVa)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 1322820 8888 ABCD 六、申請專利範圍
(請先閲，背面之注意事項再填寫本頁) d)將式（IVa)化合物在與TiCl4耦合之還原劑NaBH3CN 、NaBH(Boc-L-Pro)3 或 NaBH(Bzl-L-Pro)3 的存在下藉由乙 二胺之作用進行還原胺化反應以獲得如上定義之包含主要 爲活性同分異構物之一的式（la)化合物，將該式（la)化合物 進行一個或多個以下之操作 -色層分析法 -結晶 -與鹼反應 -與鹽酸進行鹽化作用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.如申請專利範圍第4項之方法，其係將式（la)化合物 連續進行下列之操作： a) 依序用矽土色層分析法、逆相色層分析法純化，使用 有機溶劑、水及三氟乙酸之混合物溶析’以取得式（la)化合 物之三氟乙酸鹽 b) 以鹼進行作用以取得鹼形式的式（la)化合物 本纸張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-7 · 1322820 經濟部智慧8Ϊ產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C)用氫氯酸之作用進行鹽化以取得對應的鹽，即式（Ia) 化合物之二氫氯化物。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該鹼係碳酸氫鈉 水溶液。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中酸 之活化反應係在五氟酚、N-羥基琥珀醯亞胺或視需要N-羥 基苯并三唑之存在下進行。 8 _如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中經 分離活化的酸之醯化反應係在二異丙基乙胺存在下進行。 9·如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中活 化反應及其後在經分離活化的酸存在下之醯化反應係在N_ 甲基吡咯烷酮以及DMTMM之存在下進行。 10.如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中 脫水反應係在AIBB及適當的Mgl2之存在下進行。 1 1 ·如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中 脫水反應係在HBr-AcOH及Mgl2之存在下進行》 12. 如申請專利範圍第1〇項之方法，其中源自脫水之產 物係以DMF/丙酮或DMF/AcOEt之混合物結晶純化。 13. 如申請專利範圍第11項之方法，其中源自脫水之產 物係以DMF/丙酮或DMF/AcOEt之混合物結晶純化。 14. 如申請專利範圍第1或4項之方法，其中該還原胺 化反應係在選自與TiCl4親合的NaBH3CN、NaBH(Boc-L-Pro)3或NaBH(BZl-L-Pr〇)3之還原劑的存在下進行。 15·—種式（Ilia')化合物 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 請 先 閲 之 注 I t 裝 訂 線 1322820 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
oc8h17 Ilia1 16·—種式（IV')化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R係如申請專利範圍第1項所定義者 17.—種式（IVi)化合物 (請先閲,背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -9- 1322820 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
其中 R 係 Ph-Ph-0-C8Hi7 基。 — I I I I I I I I I I I I 訂— — I I I I 線 (請先閱資背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-10 -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0116230A FR2833596B1 (fr) | 2001-12-14 | 2001-12-14 | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200301133A TW200301133A (en) | 2003-07-01 |
| TWI322820B true TWI322820B (en) | 2010-04-01 |
Family
ID=8870520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW091136168A TWI322820B (en) | 2001-12-14 | 2002-12-13 | Process for the preparation of echinocandin derivatives |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20070105760A1 (zh) |
| EP (1) | EP1456229B1 (zh) |
| JP (1) | JP4510461B2 (zh) |
| KR (1) | KR20040066167A (zh) |
| CN (2) | CN1326872C (zh) |
| AR (1) | AR037827A1 (zh) |
| AT (1) | ATE441662T1 (zh) |
| AU (1) | AU2002364991B9 (zh) |
| BR (1) | BR0214937A (zh) |
| CA (1) | CA2469918A1 (zh) |
| CO (1) | CO5590934A2 (zh) |
| CY (1) | CY1110694T1 (zh) |
| DE (1) | DE60233589D1 (zh) |
| DK (1) | DK1456229T3 (zh) |
| EA (1) | EA007964B1 (zh) |
| ES (1) | ES2333784T3 (zh) |
| FR (1) | FR2833596B1 (zh) |
| HK (2) | HK1071900A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0402602A3 (zh) |
| IL (1) | IL162385A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA04005484A (zh) |
| NO (1) | NO20042640L (zh) |
| NZ (1) | NZ533864A (zh) |
| PL (1) | PL371763A1 (zh) |
| PT (1) | PT1456229E (zh) |
| SI (1) | SI1456229T1 (zh) |
| TW (1) | TWI322820B (zh) |
| WO (1) | WO2003054001A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200404631B (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
| TW200826957A (en) * | 2006-10-16 | 2008-07-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Purification processes for echinocandin-type compounds |
| FR2921060B1 (fr) * | 2007-09-14 | 2012-06-15 | Novexel | Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires |
| FR2936798B1 (fr) * | 2008-10-03 | 2012-09-28 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens. |
| FR2937034B1 (fr) * | 2008-10-10 | 2012-11-23 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens |
| FR2936951B1 (fr) * | 2008-10-10 | 2010-12-03 | Novexel | Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments |
| CN101928670B (zh) | 2009-09-24 | 2012-02-22 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种抗生素的高产菌株及其制备方法和用途 |
| CN102659930B (zh) * | 2012-03-30 | 2014-04-23 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度环肽类物质的晶体及其制备方法和用途 |
| CN102627689B (zh) * | 2012-03-30 | 2014-08-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种环肽类化合物的水合物及其制备方法和用途 |
| CN102627688B (zh) * | 2012-03-30 | 2014-12-31 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度环肽化合物及其制备方法和用途 |
| EP3464319A4 (en) * | 2014-10-07 | 2020-02-26 | Alaparthi, Lakshmi Prasad | INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION OF ANIDULAFUNGIN |
| CN112646854B (zh) * | 2020-12-11 | 2022-10-11 | 浙江工业大学 | 一种棘白菌素b合成培养基及应用 |
| CN115785226A (zh) * | 2021-09-09 | 2023-03-14 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种棘白菌素药物杂质及其制备、纯化方法和应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4293484A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912H nucleus |
| US5207710A (en) * | 1988-09-29 | 1993-05-04 | Collagen Corporation | Method for improving implant fixation |
| US5552558A (en) * | 1989-05-23 | 1996-09-03 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5386009A (en) * | 1990-03-19 | 1995-01-31 | Merck & Co. Inc. | Lipopeptide derivatives |
| TW264477B (zh) * | 1992-03-19 | 1995-12-01 | Lilly Co Eli | |
| HU224350B1 (hu) * | 1993-08-09 | 2005-08-29 | Société de Conseils de Recherches et d'ApplicationScientifiques, S.A.S. Á | Gyógyhatású peptidszármazékok |
| JP3107691B2 (ja) * | 1993-12-03 | 2000-11-13 | 株式会社東芝 | 半導体記憶装置及びその製造方法 |
| ES2181790T3 (es) * | 1994-09-16 | 2003-03-01 | Merck & Co Inc | Compuestos azaciclohexapeptidicos. |
| US5646111A (en) * | 1995-04-07 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal Agents |
| US5652213A (en) * | 1995-05-26 | 1997-07-29 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| US5852213A (en) * | 1996-07-10 | 1998-12-22 | American Cyanamid Company | Mercaptoketones and mercaptoalcohols and a process for their preparation |
| US6207710B1 (en) * | 1996-11-22 | 2001-03-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis |
| UA72200C2 (uk) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція |
| FR2794747B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2004-04-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
| FR2794746B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2002-12-06 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
| US7166572B1 (en) * | 1999-07-27 | 2007-01-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Cyclohexapeptide compounds, processes for their production and their use as a pharmaceutical |
| FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
-
2001
- 2001-12-14 FR FR0116230A patent/FR2833596B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-12 KR KR10-2004-7009121A patent/KR20040066167A/ko active IP Right Grant
- 2002-12-12 AT AT02805374T patent/ATE441662T1/de active
- 2002-12-12 WO PCT/FR2002/004308 patent/WO2003054001A2/fr active Application Filing
- 2002-12-12 BR BR0214937-0A patent/BR0214937A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-12 CA CA002469918A patent/CA2469918A1/fr not_active Abandoned
- 2002-12-12 HU HU0402602A patent/HUP0402602A3/hu unknown
- 2002-12-12 NZ NZ533864A patent/NZ533864A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 CN CNB2005101156130A patent/CN1326872C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-12 MX MXPA04005484A patent/MXPA04005484A/es active IP Right Grant
- 2002-12-12 US US11/591,898 patent/US20070105760A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-12 DK DK02805374T patent/DK1456229T3/da active
- 2002-12-12 JP JP2003554717A patent/JP4510461B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-12 ES ES02805374T patent/ES2333784T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 PT PT02805374T patent/PT1456229E/pt unknown
- 2002-12-12 DE DE60233589T patent/DE60233589D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 SI SI200230861T patent/SI1456229T1/sl unknown
- 2002-12-12 EP EP02805374A patent/EP1456229B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 EA EA200400806A patent/EA007964B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 CN CN02824928A patent/CN100584859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-12 AU AU2002364991A patent/AU2002364991B9/en not_active Ceased
- 2002-12-12 PL PL02371763A patent/PL371763A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-13 AR ARP020104846A patent/AR037827A1/es active IP Right Grant
- 2002-12-13 TW TW091136168A patent/TWI322820B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 IL IL16238502A patent/IL162385A0/xx unknown
-
2004
- 2004-06-10 ZA ZA200404631A patent/ZA200404631B/en unknown
- 2004-06-11 CO CO04055277A patent/CO5590934A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-14 US US10/867,070 patent/US7148322B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-23 NO NO20042640A patent/NO20042640L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-06-08 HK HK05104783.8A patent/HK1071900A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-13 HK HK06107828A patent/HK1087720A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-01 CY CY20091101267T patent/CY1110694T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-06 US US12/830,941 patent/US20100273977A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI322820B (en) | Process for the preparation of echinocandin derivatives | |
| Tsang et al. | Hydrophobic cluster formation is necessary for dibenzofuran-based amino acids to function as. beta.-sheet nucleators | |
| AU2005274937B2 (en) | IAP binding compounds | |
| JP5850458B2 (ja) | デガレリックスの製造方法 | |
| Lowe et al. | Amino acids bearing nucleobases for the synthesis of novel peptidenucleic acids | |
| Fairweather et al. | Synthesis of the cyclic heptapeptide axinellin A | |
| WO2007069635A1 (ja) | Ｖｌａ－４阻害薬 | |
| CN110964085A (zh) | 一种卡非佐米及其衍生物的制备方法 | |
| EP2686337B1 (en) | Oligopeptides and process for preparation thereof | |
| JP2005523245A5 (zh) | ||
| JP5030781B2 (ja) | βセクレターゼ阻害剤 | |
| EA014874B1 (ru) | Соединения для ингибирования апоптоза | |
| CA2844617C (en) | Pyrrolidine-3-ylacetic acid derivative | |
| JP2022186851A (ja) | Ｎ－置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 | |
| CN111518166B (zh) | 一种拟肽类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用 | |
| WO1998049186A1 (en) | Dipeptide surrogates containing asparagine-derived tetrahydropyrimidinones | |
| AU2023204968A1 (en) | Novel isoindolinone derivative compounds as caspase inhibitors | |
| CN116496347A (zh) | 一种固相合成五肽的方法 | |
| WO2014102816A1 (en) | Process for preparation of telaprevir and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |