CN106279070A - 环氧酮中间体的新盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及卡非佐米制备中的关键环氧酮中间体的新的稳定盐。具体地,本发明提供了卡非佐米的关键环氧酮中间体的甲磺酸盐、其制备方法及其在卡非佐米制备中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及环氧酮化合物的新盐,其是卡非佐米(Carfilzomib)制备中的关键中间体。
背景技术
卡非佐米是国际公认的(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-戊酮-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)戊酰胺的非专有名称,并具有C40H57N5O7的经验式和719.91的分子量。
已知卡非佐米可治疗性地用于患有多发性骨髓瘤的患者,并且以KyprolisTM名称在美国销售。
卡非佐米首次在EP1781688B1中描述。卡非佐米的合成方法以流程图总结于该'688专利中(参见方案1)。
方案1
(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]戊-1-酮(在下文中称为式(I)化合物)及其盐是卡非佐米制备中的关键中间体。
EP1781688B1中的方法涉及三氟乙酸盐形式的式(I)的化合物,在方案1中称为化合物E并在下文中称为TFA-(I),其根据Biorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2283-2288制备。
WO2009045497A1公开了TFA-(I)的具体晶体形式、制备所述TFA-(I)和使用该TFA-(I)制备卡非佐米的方法。WO2009045497A1的实施例21还公开了制备式(I)的环氧酮的甲酸盐,其以油形式获得并随后用于制备卡非佐米。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物的稳定盐及其制备方法和其用于制备卡非佐米的用途。
本发明的一个方面涉及式MSA-(I)的甲磺酸盐。
本发明的甲磺酸盐MSA-(I)表现出优异的溶解性和稳定性性质。具体地,本发明的甲磺酸盐MSA-(I)与文献中公开的三氟乙酸盐TFA-(I)相比更稳定。因此,本发明的甲磺酸盐在温度方面不需要任何特殊的储存条件,以使得其可以在用于制备卡非佐米之前储存较长时间。
在某些实施方式中,本发明的甲磺酸盐MSA-(I)是结晶的。
在某些实施方式中,本发明的结晶甲磺酸盐MSA-(I)示出了包含至少以下峰(2-θ,2θ)的XRPD图谱:在5.4和10.7(±0.2度)处,更优选在5.4、10.7、20.3、22.3和27.5(±0.2度)度,甚至更优选在5.4、8.2、10.7、12.3、17.2、20.3、21.4、22.3、26.8、27.5、29.6和32.9(±0.2度)处。图1示出了本文中公开的结晶甲磺酸盐MSA-(I)的X射线粉末衍射图谱。
本文中使用的术语结晶是指本发明的甲磺酸盐MSA-(I)的至少20%(重量/重量)是结晶的,优选本发明的甲磺酸盐MSA-(I)的超过50%(重量/重量)是结晶的,更优选本发明的甲磺酸盐MSA-(I)的超过70%(重量/重量)是结晶的,且甚至更优选本发明的甲磺酸盐MSA-(I)的超过90%(重量/重量)是结晶的。
本发明的另一方面提供了通过包括式(II)的化合物与甲磺酸在合适的溶剂中的反应的方法来制备本发明的甲磺酸盐MSA-(I)的方法,其中PG为合适的保护基团(参见方案2)。
方案2
在某些实施方式中,在式(II)的化合物到甲磺酸盐MSA-(I)的直接转化中使用的溶剂是选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醚、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)及其任意组合的有机溶剂。优选地,所述溶剂包含二氯甲烷、甲苯、乙腈或其任意组合。
在本发明的另一方面中,甲磺酸盐MSA-(I)通过包括如下步骤的方法制备:(a)将式(II)的化合物与合适的酸在合适的溶剂中反应以获得式(I)的化合物或其盐;和(b)将式(I)的化合物或其盐与甲磺酸在合适的溶剂中反应以得到甲磺酸盐MSA-(I),其中PG为合适的保护基团(参见方案3)。
方案3
在某些实施方式中,步骤(a)中的式(II)化合物可溶解于选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醚、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)及其任意组合的有机溶剂。优选地,式(II)的化合物溶解于二氯甲烷、甲苯或其任意组合。
在某些实施方式中,步骤(a)中的合适酸选自氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙基磺酸等。优选地,所述酸是三氟乙酸。
在优选的实施方式中,在步骤(a)中获得的式(I)化合物是盐的形式,更优选是式TFA-(I)的三氟乙酸盐形式。
在优选的实施方式中,在步骤(a)中获得的三氟乙酸盐TFA-(I)与甲磺酸在合适的溶剂中反应以得到甲磺酸盐MSA-(I)。
在某个实施方式中,盐形式的、优选三氟乙酸盐TFA-(I)形式的式(I)化合物然后用碱中和以形成式(I)的化合物,其然后与甲磺酸在合适的溶剂中反应以得到甲磺酸盐MSA-(I)。
在某些实施方式中,在步骤(b)中使用的溶剂是选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醚、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)及其任意组合的有机溶剂。优选地,在步骤(b)中使用的溶剂包含二氯甲烷、甲苯或其任意组合。
可选地,甲磺酸盐MSA-(I)可以通过包括以下步骤的方法制备:(a)将式(II)的化合物与合适的酸在合适的溶剂中反应,并用碱中和所形成的盐以形成式(I)的化合物;(b)将式(I)的化合物与草酸在合适的溶剂中反应以得到草酸盐,在下文中称为OX-(I);和(c)将草酸盐OX-(I)在合适的溶剂中转化为甲磺酸盐MSA-(I);其中PG为合适的保护基团(参见方案4)。
方案4
主要在式(II)的化合物显示出低色谱纯度(HPLC纯度低于95%)的情况中,草酸盐OX-(I)的制备和分离可以是MSA-(I)制备中的关键步骤。因此,该草酸盐OX-(I)的分离允许工艺杂质的有效纯化,以使得可以进行从异亮氨酸制备MSA-(I)的整个方法而不需要执行任何色谱纯化步骤,从而使本发明的方法适合于工业规模。
在某些实施方式中,本发明的草酸盐OX-(I)是结晶的。
在某些实施方式中,本发明的结晶草酸盐OX-(I)显示了包含至少以下峰(2θ)的XRPD图谱:在7.7和8.8(±0.2度)处,更优选在7.7、8.8、12.6、15.2、18.9和27.0(±0.2度)处,甚至更优选在7.7、8.8、12.6、14.4、15.2、15.6、18.5、18.9、19.3、20.3、23.2、23.6、24.0、25.2、26.1、27.0、27.4、28.8、31.1、31.4、34.0、34.9(±0.2度)处。图2示出了本文中公开的结晶草酸盐OX-(I)的X射线粉末衍射图谱。
本文中使用的术语结晶是指本发明的草酸盐OX-(I)的至少20%(重量/重量)是结晶的,优选本发明的草酸盐OX-(I)的超过50%(重量/重量)是结晶的,更优选本发明的草酸盐OX-(I)的超过70%(重量/重量)是结晶的,且甚至更优选本发明的草酸盐的OX-(I)超过90%(重量/重量)是结晶的。
在某些实施方式中,步骤(a)中的式(II)化合物可溶解于选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醚、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(Me THF)及其任意组合的有机溶剂。优选地,式(II)的化合物溶解于二氯甲烷、甲苯或其混合物。
在某些实施方式中,步骤(a)中的合适酸选自氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸等。优选地,所述酸是三氟乙酸。
在某些实施方式中,在步骤(b)中使用的溶剂是选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醚、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)及其任意组合的有机溶剂。优选地,在步骤(b)中使用的溶剂是二氯甲烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯或其混合物。
在某些实施方式中,在步骤(b)中得到的草酸盐OX-(I)可以通过在合适的溶剂中重结晶进一步纯化。用于草酸盐OX-(I)的重结晶的合适溶剂的非限制性实例包含二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙基醚、乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)或其任意组合。优选地,草酸盐OX-(I)可以在乙腈中重结晶。
在某些实施方式中,步骤(c)包括草酸盐OX-(I)与甲磺酸在合适的溶剂中的反应以直接得到甲磺酸盐MSA-(I)。可选地,在步骤(b)中得到的草酸盐OX-(I)首先用碱中和以形成式(I)的化合物,其随后与甲磺酸在合适的溶剂中反应以形成甲磺酸盐MSA-(I)。
在某些实施方式中,在步骤(c)中使用的溶剂是选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醚、乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)及其任意组合的有机溶剂。优选地,步骤(c)中使用的溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)、乙腈、甲苯或其混合物。
在某些实施方式中,所获得的甲磺酸盐MSA-(I)可以进一步从合适的溶剂分离。从其中可以分离MSA-(I)的溶剂的非限制性实例是二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醚、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)或其任意组合。优选地,从其中可以分离MSA-(I)的溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)、乙腈、甲苯或其混合物。
在某些实施方式中,本发明的甲磺酸盐MSA-(I)可以通过在合适的溶剂中重结晶的方法进一步纯化。对甲磺酸盐MSA-(I)的重结晶来说,合适的溶剂的非限制性实例是二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙基醚、乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(甲基THF)或其任意组合。优选地,甲磺酸盐MSA-(I)可在乙腈中重结晶。
在本发明中使用的式(II)的化合物可以根据在Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2283-2288或US20050256324中公开的合成策略来产生,其中PG为合适的保护基团。
在某个实施方式中,式(II)的化合物根据包括以下步骤的方法获得:(a)将式(VII)的化合物的活化衍生物与N,O-二甲基羟胺反应以得到式(VI)的化合物;(b)将式(VI)的化合物与2-溴代异丙烯基溴化镁反应以得到式(V)的化合物;和(c)将式(V)的化合物氧化以得到式(II)的化合物;或者,可选地,(c-i)将式(V)的化合物还原以得到式(IV)的化合物;(c-ii)将式(IV)的化合物氧化以得到式(III)的化合物;和(c-ⅲ)将式(III)的化合物氧化以得到式(II)的化合物,其中PG为合适的保护基团(参见方案5)。
方案5
在某些实施方式中,PG选自叔丁氧基羰基(Boc)、芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)、三氯乙氧基羰基(Troc)和苄氧基羰基(Cbz)。优选地,PG是叔丁氧基羰基(Boc)。
在本发明的另一个方面,甲磺酸盐MSA-(I)作为中间体用于制备卡非佐米。
在本发明的某个实施方式中,甲磺酸盐MSA-(I)进一步与式A的化合物的活化衍生物偶联以获得卡非佐米(参见方案6):
方案6
在本发明的另一个方面,草酸盐OX-(I)作为中间体用于制备卡非佐米。
实验实施例
以下实施例进一步说明本发明,但其当然不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
一般实验条件:
HPLC方法
使用Waters对称C18,5μm,4.6×250毫米柱,在30℃下进行色谱分离。
通过在4L蒸馏水中溶解1.42g Na2HPO4和1.2g NaH2PO4制备流动相A。pH为7.0-7.1。
流动相B为乙腈。
色谱法编程如下:初始0-4分钟。等度80%流动相A,4-8分钟。线性梯度至70%流动相A,8-30分钟。线性梯度至20%流动相A。30-35分钟。等度20%流动相A,35-35.1分钟。线性梯度至80%流动相A,35.1-45分钟。等度80%流动相A。
该色谱仪配备了205nm UV检测器。流速为1.0ml/分钟。
通过在10.0ml乙腈/水(50/50)中溶解约100mg样品来制备MSA-(I)和OX-(I)的测试样品。注射5μl测试样品。
X射线粉末衍射(XRPD):
在Si单晶支架上使用PANalyticalXPERT-3XRPD进行XRPD。在实验中使用的XRPD方法的细节在以下列出。
实施例1:制备式(VI)的化合物,其中PG为Boc
将1050g Boc-L-亮氨酸(式(VII)的化合物,其中PG为Boc)和7.0L二氯甲烷装入反应器中,加入936g N-甲基吗啉。搅拌混合物直至完全溶解并冷却至-20℃。加入575g氯碳酸异丁酯。将反应混合物在-20℃下搅拌30分钟。分批加入411g N,O-二甲基羟胺盐酸盐,并将该混合物加热至15-25℃。16小时后,加水直至混合物完全溶解。收集有机相,并用10%柠檬酸水溶液洗涤两次。收集有机层,随后用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。通过蒸馏除去溶剂,以产出1057g油状的式(VI)化合物,其中PG为Boc。
实施例2:制备式(V)的化合物,其中PG为Boc
将257g镁屑、0.5g碘和400ml MeTHF装入反应器,并加热至60-70℃。加入200ml预先制备的1680g 2-溴丙烯在4.06L MeTHF中的溶液。将该混合物在50℃下搅拌1小时,然后冷却至10-30℃。将上层澄清溶液转移至清洁反应器中并冷却至-10至0℃。加入根据前述实施例1制备的700g式(VI)的化合物(其中PG为Boc)在1.0LMeTHF中的溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌16小时。然后将反应混合物加入4.60kg 15%乙酸水溶液中,并将所得混合物在0-5℃下搅拌30分钟。收集有机层。将水层用1.4L庚烷洗涤两次。合并有机层,并首先用1M盐酸水溶液,然后用水和最后用氯化钠水溶液洗涤。通过蒸馏除去溶剂以产出649g油状的式(V)的化合物,其中PG为Boc。
实施例3:制备式(IV)的化合物,其中PG为Boc
将根据前述实施例2制备的649g式(V)的化合物(其中PG为Boc)和1.140kg CeCl3·7H2O在0℃下加入到26.0L乙醇中。将混合物在0-5℃下搅拌至完全溶解。加入115g NaBH4,搅拌2小时。将340g乙酸加入到反应中并搅拌30分钟。加入5.0kg水。通过减压蒸馏除去乙醇。加入5.0L乙酸乙酯和6.8kg水,收集有机层并用水和饱和NaCl水溶液洗涤。通过减压蒸馏除去溶剂。加入0.948kg乙腈,将混合物冷却至-20℃到0℃,并过滤所得悬浮液。从乙腈中重结晶粗物质以得到420g式(IV)的化合物,其中PG为Boc。
实施例4:制备式(II)的化合物,其中PG为Boc
将0.5g乙酰丙酮氧钒(vanadyl acetylacetonate)加入根据前述实施例3制备的50.0g式(IV)的化合物(其中PG为Boc)在2.0L二氯甲烷中的溶液中。加入50.0g叔丁基过氧化氢,并将所得混合物在0-5℃下搅拌1小时。加热至15℃后,将2.0g乙酰丙酮氧钒在4小时内以4份加入。将反应混合物在15-20℃下搅拌30分钟。然后,过滤所得混合物,并将过滤的溶液冷却至0℃。将1000g 10%Na2S2O3水溶液和600g 8%NaHCO3水溶液加入过滤的溶液中。收集有机层。将水层用二氯甲烷洗涤。合并有机层,并首先用水和然后用饱和NaCl水溶液洗涤。将含有式(III)的化合物(其中PG为Boc)的这种有机层在0-5℃下加入200g戴斯-马丁高碘烷在752ml二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。过滤所得悬浮液,将过滤的溶液冷却至0-5℃,并随后用8%NaHCO3水溶液、10%Na2S2O3水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。通过蒸馏除去溶剂以得到黄色油状物。将产物通过柱色谱纯化以得到29g式(II)的化合物,其中PG为Boc。
实施例5:制备MSA-(I)
将根据前述实施例4制备的2.0g式(II)的化合物(其中PG为Boc)与6.6ml甲苯在0-5℃下混合并搅拌。在0-5℃下加入4.2g三氟乙酸并在温度20-30℃下维持2小时。将混合物冷却至0-5℃,并加入0.71g甲磺酸。将混合物在0-5℃下搅拌0.5小时。通过减压蒸馏除去溶剂。在20-30℃下将6ml乙腈加入所获得的残余物,并搅拌混合物直至完全溶解。将12ml MTBE加入溶液,并将混合物在20-30℃下搅拌0.5小时。将混合物冷却至0-5℃并将温度在0-5℃维持0.5小时。过滤固体,并用MTBE洗涤以得到1.5g MSA-(I),纯度为99.5%(%面积,HPLC)。
实施例6:制备MSA-(I)
将根据前述实施例4制备的10g式(II)的化合物(其中PG为Boc)与30.1ml二氯甲烷在0-5℃下混合并搅拌。在0-5℃下加入21.0g三氟乙酸,并将温度在20-30℃维持2小时。通过减压蒸馏除去溶剂。加入100g水和117ml庚烷。收集水层并用庚烷洗涤。丢弃有机层。将200g 8%NaHCO3水溶液和30g饱和NaCl水溶液加入水层。将水层用75.19ml二氯甲烷洗涤两次。收集有机层,合并,并用饱和NaCl水溶液洗涤。加入1.77g甲磺酸。将混合物在15-25℃下搅拌30分钟。通过减压蒸馏除去溶剂。加入250ml MTBE,将混合物冷却至5-10℃。过滤固体并用乙腈洗涤以得到4.1g MSA-(I),纯度:98%(%面积,HPLC)。
从乙腈中将所获得的MSA-(I)重结晶以得到3.2g MSA-(I),纯度:99.5%(%面积,HPLC)。
实施例7:制备OX-(I)
将根据前述实施例4制备但未进行色谱纯化步骤的10g的式(II)粗化合物(其中PG为Boc)与30.1ml二氯甲烷在0-5℃下混合并搅拌。在0-5℃下加入21.0g三氟乙酸,并将温度在20-30℃下维持2小时。通过减压蒸馏除去溶剂。加入100g水和117ml庚烷。收集水层并用庚烷洗涤。丢弃有机层。将200g 8%NaHCO3水溶液和30g饱和NaCl水溶液加入水层。将水层用75.19ml二氯甲烷洗涤两次。收集有机层,合并,并用饱和NaCl水溶液洗涤。加入44.3g草酸在MTBE中的7.5%重量/重量溶液。将混合物在15-25℃下搅拌两小时。过滤固体并用MTBE洗涤以得到4.0g OX-(I),纯度:95.1%(%面积,HPLC)。
所获得的OX-(I)在乙腈中重结晶以得到3.2g OX-(I),纯度:97.3%(%面积,HPLC)。
实施例8:从OX-(I)制备MSA-(I)
将根据前述实施例7制备的3.2g OX-(I)与32.5ml乙腈混合。加入1.20g甲磺酸并将混合物在10-20℃下搅拌1小时。加入81mlMTBE并将混合物在10-20℃下搅拌1小时。过滤固体并用MTBE洗涤以得到2.78g MSA-(I),纯度:99.0%(%面积,HPLC)。
所获得的MSA-(I)在乙腈中重结晶以得到2.33g MSA-(I),纯度:99.8%(%面积,HPLC)。
实施例9:从MSA-(I)制备卡非佐米
将3.280g式A的化合物、2.012g甲磺酸盐MSA-(I)、1.775gEDC·HCl、1.152g HOBt·H2O和100ml DMF装入烧瓶中。用N2吹扫烧瓶,同时将混合物剧烈搅拌并冷却至-5℃。加入1.52ml DIPEA。
在加入完成后,将反应混合物在-5℃下搅拌1小时,并通过加入66ml饱和NaHCO3水溶液淬灭。将所获得的浆液用乙酸乙酯萃取,并将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。减压浓缩有机层以得到卡非佐米。
实施例10:MSA-(I)与TFA-(I)的稳定性比较
下表显示了与现有技术中公开的三氟乙酸盐TFA-(I)相比,本发明的甲磺酸盐MSA-(I)的不同稳定性。
在60℃下储存后的HPLC纯度(面积%)。
在60℃下储存后的外观
Claims (10)
1.式MSA-(I)的甲磺酸盐
2.根据权利要求1所述的甲磺酸盐,其中所述甲磺酸盐是结晶的。
3.根据权利要求2所述的结晶甲磺酸盐,其特征在于包含至少在5.4和10.7(±0.2度)处的峰(2θ)的XRPD图谱。
4.用于制备权利要求1所限定的甲磺酸盐的方法,其包括式(II)的化合物与甲磺酸在合适的溶剂中的反应,
其中PG为合适的保护基团。
5.用于制备权利要求1所限定的甲磺酸盐的方法,其包括:(a)将式(II)的化合物与合适的酸在合适的溶剂中反应,以获得式(I)的化合物或其盐;和(b)将式(I)的化合物或其盐与甲磺酸在合适的溶剂中反应,以得到甲磺酸盐MSA-(I),
其中PG为合适的保护基团。
6.根据权利要求5所述的方法,其中在步骤(a)中获得的式(I)的化合物是式TFA-(I)的三氟乙酸盐形式
7.用于制备权利要求1所限定的甲磺酸盐的方法,其包括:(a)将式(II)的化合物与合适的酸在合适的溶剂中反应,并用碱中和所形成的盐,以形成式(I)的化合物;(b)将式(I)的化合物与草酸在合适的溶剂中反应,以得到草酸盐OX-(I);和(c)将草酸盐OX-(I)在合适的溶剂中转化为甲磺酸盐MSA-(I);
其中PG为合适的保护基团。
8.根据权利要求4、5和7任一项的方法,其中所述保护基团PG为叔丁氧基羰基(Boc)。
9.权利要求1所限定的式MSA-(I)的甲烷磺酸盐作为中间体用于制备卡非佐米的用途。
10.式OX-(I)的草酸盐作为中间体用于制备卡非佐米的用途
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