CN106456613B - 制备环缩肽的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了制备式(1)和式(2)的化合物的方法,其中X、Y、Z、R1‑R7、L和n在本文中定义。还描述了可用于制备式(1)和式(2)的化合物的中间体。
Description
发明背景
本发明涉及取代的环缩肽的制备,并且涉及可用于其制备的中间体。根据本文的描述制备的环缩肽在WO/2011/150283中公开,通过引用方式将其全部内容并入本文。
本发明制备的环缩肽是已知的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,如在U.S.20130203681中所公开的;所述环缩肽还已知可用于治疗HDAC调节异常介导的疾病,如癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、变态反应性疾病以及中枢神经系统疾病。
发明概述
本发明的一个方面涉及制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中:
X、Y和Z独立地为碳或氮,或者可选地,Y为键(direct bond),且X和Z独立地为碳、氮、氧或硫;
R1和R2独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R1和R2一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9和-C(O)NR8R9;
R3和R4独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R3和R4一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9和-C(O)NR8R9;
R5和R6独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R5和R6一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9和-C(O)NR8R9;
R7独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9和-C(O)NR8R9;
R8和R9独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R8和R9一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11和-C(O)NR10R11;
R10和R11独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R10和R11一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基;
L为Cl或SR12;
R12独立地选自H、三苯基甲基、C(O)R13、CO2R13、C(O)NR13R14、C(O)CR13R14NR13R14、氨基酸、P(O)(OR15)2和SR16;
R13和R14独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基和杂芳基,或者R13和R14一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR10R11和-NR10C(O)R11,其中R10和R11如上所定义;
R15为叔丁基或-(CH2)2Si(CH3)3;
R16为C1-C10烷基或C3-C7环烷基;
n为2或3,
该方法包括:
通过使醇(VI-A)与受保护的氨基酸(VII)反应将醇(VI-A)转化为氨基甲酸酯(VIII-A)
其中TDx为手性辅基,
其中R5、R6和R18如上所定义,
其中R18选自-CH2CH2Si(CH3)3、(9H-芴-9-基)甲基和叔丁基;且n、R5、R6和TDx如上所定义;随后
使氨基甲酸酯(VIII-A)与杂环化合物(IX)反应以提供化合物(X-A)
其中R19选自-CH2CH2Si(CH3)3、(9H-芴-9-基)甲基和叔丁基;且n、X、Y和Z如上所定义,
其中n、R1、R2、R5、R6、R7、R18、R19、X、Y和Z如上所定义,随后
选择性去除化合物(X-A)的氨基甲酸酯保护基以提供胺(XVII-A)
其中n、R1、R2、R5、R6、R7、R19、X、Y和Z如上所定义,随后
使化合物(XVII-A)与受保护的氨基酸(VII-A)反应以提供酰胺(XVIII-A)
其中R3、R4和R18如上所定义;
其中n、R1至R7、R18、R19、X、Y和Z如上所定义,随后
将酰胺(XVIII-A)去保护生成化合物(XIX-A)
其中n、R1至R7、X、Y和Z如上所定义,随后
关环生成化合物(XX-A)
其中n、R1至R7、X、Y和Z如上所定义,随后
使(XX-A)与R12-SH反应以提供式(1)的化合物。
在本发明的一个方面中,为噻唑或唑。
在本发明的一个方面中,R5为H且R6选自H、异丙基和甲基。
在本发明的一个方面中,R5为H且R6为异丙基。
在本发明的一个方面中,R12为C(O)C7烷基。
在本发明的一个方面中,R12为C(O)(CH2)6CH3。
在本发明的一个方面中,R3和R4为甲基。
在本发明的一个方面中,式(1)的化合物为
在本发明的一个方面中,式(1)的化合物为
在本发明的一个方面中,R12为C(O)CR13R14NR13R14。
本发明的一个方面涉及制备式(2)的化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中:
X、Y和Z独立地为碳或氮,或者可选地,Y为键,且X和Z独立地为碳、氮、氧或硫;
R1和R2独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R1和R2一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9和-C(O)NR8R9;
R3选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R3和R4一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9和-C(O)NR8R9;
R5和R6独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R5和R6一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9和-C(O)NR8R9;
R7独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9和-C(O)NR8R9;
R8和R9独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R8和R9一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11和-C(O)NR10R11;
R10和R11独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R10和R11一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基;且
R13选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基和杂芳基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR10R11和-NR10C(O)R11,其中R10和R11如上所定义,该方法包括:
使氨基甲酸酯(VIII)与杂环化合物(XXVI)反应以提供化合物(XXVII)
其中R18选自-CH2CH2Si(CH3)3、(9H-芴-9-基)甲基和叔丁基;TDx为手性辅基;且R5和R6如上所定义,
其中R1、R2、R3、R7、X、Y和Z如上所定义,
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R18、X、Y和Z如上所定义,随后
去除化合物(XXVII)的氨基甲酸酯保护基以提供胺(XXVIII)
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、X、Y和Z如上所定义,随后
关环以提供酰胺(XXIX)
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、X、Y和Z如上所定义,随后
使(XXIX)与R13-SH(XXI)反应以提供式(2)的化合物
其中R13如上所定义的。
在制备式(2)的化合物的发明的一个方面中,为噻唑。
在制备式(2)的化合物的发明的一个方面中,R5为H且R6为异丙基。
在制备式(2)的化合物的发明的一个方面中,R13为-(CH2)6CH3。
在制备式(2)的化合物的发明的一个方面中,R1和R2为H。
在制备式(2)的化合物的发明的一个方面中,式(2)的化合物为
附图简述
图1描述了拉格唑拉(largazole)和拉格唑拉的几个类似物的化学结构。
发明详述
“部分”或“基团”是由结构式、化学名称或结构指定的任何类型的分子排列。在某些实施方案的上下文中,缀合物(conjugate)被说成包含一个或多个部分或化学基团。这意味着该部分的结构式在某些位置被取代以进行连接并成为缀合物分子排列的一部分。虽然各部分可被直接共价连接,但并不意味两个或多个部分必须彼此直接连接。联接基团、交联基团或连接基团是指通过可连接各部分的共价键(诸如但不限于一个或多个酰胺基团)连接各部分的任何分子排列。此外,虽然缀合物可为未取代的,但缀合物可具有多个连接至连接基团和/或连接至各部分的另外的取代基。
“聚合物”或“聚合物基团”是指由重复的连接部分构成的化学物种或基团。在某些实施方案中,优选地,重复部分的数量为三个或更多个或大于10个。连接部分的结构可相同,或者可具有不同的部分结构。“单体聚合物”或“均聚物”为含有相同的重复、不对称亚基的聚合物。“共聚物”为衍生自两种或更多种类型的单体物种(即,两种或更多种不同的化学不对称亚基)的聚合物。“嵌段共聚物”为包含两种或更多种通过共价键连接的聚合物亚基物种的聚合物。
如本文使用的,术语“取代的”是指用取代基替换分子排列的至少一个氢原子。在氧代取代基(“=O”)的情况下,两个氢原子被替换。当取代时,下面的一个或多个基团为“取代基”。取代基包括但不限于卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环烷基以及-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaNRb、-NRaC(=O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2Ra和-S(=O)ORa。此外,上述取代基可进一步被一个或多个上述取代基取代,使得该取代基包含取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂环或取代的杂环烷基。在这种情景中,Ra和Rb可相同或不同,并且独立地为氢、烷基、卤代烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
如本文使用的,术语“未取代的”是指不包含额外的与该化合物连接的取代基的任何化合物。未取代的化合物是指不含额外取代基的化合物的化学组成,例如该化合物不包含保护基。例如,未取代的脯氨酸为脯氨酸氨基酸,虽然脯氨酸的氨基可被认为是被烷基二取代。
如本文使用的,术语“烷基”是指任何包含1至10个碳原子的直链或支链、非环或环状、不饱和或饱和的脂肪族烃,而术语“低级烷基”具有与烷基相同的含义,但包含1至6个碳原子。术语“高级烷基”具有与烷基相同的含义,但包含7至10个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等;而饱和支链烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。可通过连接与同一原子键合的两个烷基或者通过连接各自与相邻原子键合的两个烷基获得环烷基。代表性的饱和环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等;而不饱和环烷基包括但不限于环戊烯基和环己烯基等。环烷基在本文中还被称为“同素环”。不饱和烷基包含至少一个在相邻碳原子之间的双键或三键(分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性的直链和支链烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等;而代表性的直链和支链炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
如本文使用的,术语“芳基”是指任何芳香族碳环部分,如但不限于苯基或萘基。
如本文使用的,术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指有至少一个烷基氢原子被芳基部分替换的任何烷基,如但不限于苄基、-(CH2)2-苯基、-(CH2)3-苯基、-CH(苯基)2等。
如本文使用的,术语“卤素”是指任何氟、氯、溴或碘部分。
如本文使用的,术语“卤代烷基”是指有至少一个氢原子被卤素替换的任何烷基,如三氟甲基等。
如本文使用的,术语“杂芳基”是指5至10元并且具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子和至少1个碳原子的任何芳香族杂环,包括但不限于单环和二环环体系。代表性的杂芳基包括但不限于呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、唑基、异唑基、苯并唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基或喹唑啉基。
如本文使用的,术语“杂芳基烷基”是指有至少一个烷基氢原子被杂芳基部分替换的任何烷基,如-CH吡啶基、-CH2嘧啶基等。
如本文使用的,术语“杂环”是指任何4至7元单环、或7至10元二环的杂环,其是饱和、不饱和或芳香族的并且其包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子,其中氮和硫杂原子可任选地被氧化,并且氮杂原子可任选地被季铵化,包括其中任何上述杂环与苯环稠合的二环。该杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。杂环可包括上文定义的那些杂芳基所例示的杂芳基。因此,除了上文列出的杂芳基之外,杂环还可包括但不限于吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
如本文使用的,术语“杂环烷基”是指有至少一个烷基氢原子被杂环替换的任何烷基,如-CH2-吗啉基等。
如本文使用的,术语“同素环”或“环烷基”是指包含3-7个碳原子的任何饱和或不饱和的(但不是芳香族的)碳环,如但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环己烯等。
如本文使用的,术语“烷基氨基”是指通过氮桥连接的至少一个烷基部分(例如,-N-烷基或-N-(烷基)-N-),包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。
如本文使用的,术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧桥连接的任何烷基部分(例如,-O-烷基),如但不限于甲氧基、乙氧基等。
如本文使用的,术语“烷硫基”是指通过硫桥连接的任何烷基部分(例如,-S-烷基),如但不限于甲硫基、乙硫基等。
术语“烯基”是指其中具有一个或多个双键的无支链或支链烃链。烯基的双键可为非共轭的或者与另一个不饱和基团共轭。合适的烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可为未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。
术语“炔基”是指其中具有一个或多个三键的无支链或支链烃链。炔基的三键可为非共轭的或者与另一个不饱和基团共轭。合适的炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基-和4-丁基-2己炔基。炔基可为未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。
如本文使用的,术语“盐”是指与本文包含的指定化合物复合的任何盐,诸如药学上可接受的盐。这类盐的实例包括但不限于与无机酸(例如,盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐,和与有机酸形成的盐,有机酸诸如但不限于乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。盐化合物也可作为本领域技术人员已知的药学上可接受的季铵盐施用,其具体包括式-NR,R’,R”+Z-的季铵盐,其中每个R、R’、R”独立地为氢、烷基或苄基,且Z为抗衡离子,包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、烷氧离子、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(诸如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、肉桂酸根、扁桃酸根和二苯基乙酸根)。盐化合物也可作为具有取代的或未取代的部分式的药学上可接受的吡啶阳离子盐施用:其中Z为抗衡离子,包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、烷氧离子、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(诸如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、肉桂酸根、扁桃酸根和二苯基乙酸根)。
如本文使用的,术语“前药”是指化合物的衍生物,其在生物学条件(体外或体内)下可水解、氧化或以其他方式反应以提供本发明的化合物。前药可只在生物学条件下进行一些反应之后才变得有活性,但它们在其未反应形式下可具有活性。本文包括的前药的实例包括但不限于本发明的化合物的类似物或衍生物,和/或当可以形成盐时它们的盐,但特别是结合硫醇部分的锌的衍生物。前药部分的实例包括取代的和未取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级-烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰基氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄基酯)、杂芳基酯(烟酸酯)、取代的(例如具有甲基、卤素或甲氧基取代基)芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级-烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。天然存在的氨基酸酯或它们的对映异构体、二肽酯、磷酸酯、甲氧基磷酸酯、二硫化物和二硫化物二聚体。前药及其用途是本领域公知的(参见例如,Berge et al.,Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.66,1-19(1977))。通常,可采用公知方法制备前药,例如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(Manfred E.Wolff ed.(1995))和(Rautio,Nat.Rev.DrugDiscov.7,255-270(2008))中描述的那些方法。
如本文使用的,“反应性基团”是指亲核体、亲电体或自由基活性基团,即在自由基的存在下反应的基团。亲核体为通过提供两个成键电子与其反应配偶体(亲电体)形成化学键的部分。亲电体接受这些电子。亲核体可参与亲核取代,借此亲核体被元素的全部或部分正电荷所吸引并置换它所键合的基团。可选地,亲核体可参与羰基的取代。羧酸常通过生成琥珀酰酯并使这些酯与氨基烷基反应以形成酰胺而变成亲电性的。其他常见的亲核基团包括硫醇烷基、羟基烷基、伯胺和仲胺,以及诸如烯醇和烷基金属复合物的碳亲核体。使用反应性基团连接蛋白、低聚糖和细胞的其他优选方法在(Lemieux和Bertozzi(1998))中公开,其通过引用方式并入本文。在另一个优选的方法中,有人提供了用于Staudinger连接的反应性基团,即包含叠氮化物的部分和炔基反应性基团形成三唑的“点击化学”。还可使用碳亲核体烯醇化物与亲电性羰基的Michael加成,或者亲核性伯胺或仲胺与醛或酮的Schiff碱形成反应。其他生物缀合方法在(Hang and Bertozzi,J.Am.Chem.Soc.123,1242-1243(2001))和(Kiick et al.(2002))中提供,通过引用方式将这两篇文献的全部内容并入。
在下列方案中例示了用于制备本发明的化合物诸如由式(1)和式(2)表示的那些化合物的本发明的方法。除非另外说明,变量R1-R21、X、Y、Z、M、TDx和n如上所定义。具体地,下面的方案和讨论描述了由式I至式XXIX表示的化合物的制备。
方案1的步骤1中描述的反应涉及化合物I和化合物II之间的钌卡宾-催化的烯烃交叉复分解反应以制备化合物III,该反应是在与Voigtritter,K.et al.,J.Org.Chem.76,4697-4702(2011)描述的条件类似的条件下实施的。
方案1
具体地,当化合物I与化合物II(烯丙基醇,其中R20为H且R21为CH2OH,或者R20和R21都是CH2OH)在溶剂中在一定温度范围下在存在钌卡宾催化剂并结合碘化亚铜(I)的情况下反应时,获得化合物III((E)-5-氯戊-2-烯-1-醇),并将其直接用于下一步,其中所述钌卡宾催化剂诸如但不限于苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯钌(Grubbs第一代催化剂)、(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(Grubbs第二代催化剂)、(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌(Hoveyda-Grubbs催化剂)或1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II)(詹氏催化剂1B),该催化剂的量为约0.1mol%至约5mol%,优选为约0.5mol%,碘化亚铜(I)的量为约1mol%至约20mol%,优选为约6mol%,所述溶剂诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二异丁基醚、四氢呋喃或甲苯,优选为二氯甲烷,所述温度范围为约0℃至约100℃,优选为室温(约25℃)。
如在方案1的步骤2中描述的,通过用氧化剂在溶剂中在一定温度范围下处理将化合物III((E)-5-氯戊-2-烯-1-醇)氧化成相应的醛化合物IV((E)-5-氯戊-2-烯醛),所述氧化剂诸如但不限于氧化锰(IV)、锰酸钡、1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(Dess-Martin过碘烷)或催化量的四丁基过钌酸铵(TPAP)结合化学计量的诸如但不限于高碘酸钠的氧化剂,或(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(TEMPO)结合化学计量诸如但不限于次氯酸钠或氧化锰(IV)的氧化剂,优选氧化锰(IV),所述溶剂诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯,优选为二氯乙烷,所述温度范围为约0℃至约100℃,优选为室温(约25℃)。在过滤(诸如通过CeliteTM垫)和溶剂蒸发之后,由此获得的产物不经纯化直接用于下一步。通过快速柱层析纯化获得分析纯的化合物IV样品。
方案2
在如方案2中描述的制备化合物IV的可选且优选的方法中,使化合物I与化合物II(其中R20为氢或低级烷基且R21为CHO,优选地,其中R20为CH3(巴豆醛))在一定温度下在存在钌卡宾催化剂并结合碘化亚铜(I)的情况下反应,所述钌卡宾催化剂诸如但不限于苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯钌(Grubbs第一代催化剂)、(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(Grubbs第二代催化剂)、(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌(Hoveyda-Grubbs催化剂)或1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II)(詹氏催化剂1B),优选为(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(Grubbs第二代催化剂),该催化剂的量为约0.1mol%至约5mol%,优选为约0.5mol%,碘化亚铜(I)的量为约1mol%至约20mol%,优选为约6mol%,所述温度为约0℃至约100℃,优选为约40℃。反应完成后,将反应混合物冷却并过滤,并且通过在减压和加热(诸如但不限于约30℃)下蒸馏去除挥发性组分,该挥发性组分通常包括未反应的4-氯-1-戊烯、未反应的巴豆醛和二氯甲烷。在去除大部分挥发性组分之后,将剩余的产物(通常含有少量的起始原料)重构(通常在诸如但不限于二氯甲烷的溶剂中),然后在减压和加热(诸如但不限于约30℃)下再次浓缩,产生作为化合物IV的(E)-5-氯戊-2-烯醛,将其直接用于下一步。通过快速柱层析纯化获得分析纯的化合物IV的样品。
本文描述的使用钌卡宾-催化的烯烃交叉复分解反应合成化合物III表现出了明显优于传统的更平常的合成路线的优点,传统的合成路线涉及使用诸如(二烷氧基磷酰基)乙酸酯(“Horner-Wadsworth-Emmonds”试剂)或2-(三苯基亚正膦基)乙醛的有机磷试剂,其需要额外的合成步骤并且还可生成包括铝和磷氧化物的废物流。例如,在本合成中,废物流包括相对挥发性的未反应的起始原料(诸如4-氯-2-戊烯和巴豆醛)和可从产物中蒸馏和再利用的溶剂、可回收和再利用的催化量的钌物种、可被滤出和再利用的氧化锰、以及丙烯气体。
下面表1例示了方案1中描述的制备化合物III(由化合物2c表示)或化合物IV(由化合物2a表示)的反应中的转化率随选择的化合物II(由化合物1表示,其中R1、R2和R3具有在1a、1b和1c的每一个中示出的值)、溶剂、温度、添加剂、催化剂、催化剂负载量和时间如何变化。
表1
DCM=二氯甲烷
THF=四氢呋喃
MTBE=甲基叔丁基醚
DIE=二乙醚
方案3中描述的合成反应涉及在化合物IV的醛和化合物V的噻唑烷硫酮之间的不对称羟醛缩合反应(Nagao-Aldol反应),并且其实施条件与Ren,Q.et al.,Synlett 2008,No.15,2379-2383中描述的那些条件类似。
方案3
Nagao-Aldol反应特别可用于制备立体化学富集的β-羟基羰基化合物,其在具有手性辅基的羰基的α碳上不含有除氢以外的取代基。此外,与更传统的“Evans”手性唑烷酮手性辅助剂不同,噻唑烷硫酮辅助剂用于活化它们所连接的羰基使其向被胺化合物特别是伯胺的亲核加成进行以直接产生相应的酰胺而不需要额外的活化。具体地,用Lewis酸、碱和化合物IV的醛处理方案3的乙酰化手性辅助剂V(其中TDx包括但不限于(R)-4-异丙基噻唑烷-2-硫酮、(R)-4-苄基噻唑烷-2-硫酮、(R)-4-苯基噻唑烷-2-硫酮或(R)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮)以产生具有高度非对映选择性的化合物VI。化合物IV在5-位被氯基团取代,该基团充当离去基团用于通过涉及硫代S-酸的盐的亲核置换反应引入硫酯基团,如在方案XIII和IX中描述的。Nagao-Aldol反应之前已被用于合成与方案3的化合物VI有关的中间体,其反过来用于合成天然产物拉格唑拉。(Taori,K.et al,J.Am.Chem.Soc.,(2008),130,1806;Leusch,H.et al.,Nat.Prod.Rep.,(2012),29,449)。在大多数报道的合成中,以其三苯基甲基衍生物形式保护的硫醇用于最终提供并入天然产物拉格唑拉及其合成类似物中的硫酯基团。(Ying,Y.et al.,J.Am.Chem.Soc.(2008),130,8457;Bowers,A.et al.,J.Am.Chem.Soc.,(2008),130,11221;Xiao,Q.et al.,Journal of Asian NaturalProducts Research,(2010),12:11,940;Benelkebir,H.et al.,Bioorg.Med.Chem.(2011),19,3650;Bhansali,P.et al.,J.Med.Chem.(2011),54,7453)。除了将硫醇掩盖成三苯基甲基硫醚之外,还报道了使用三烷基甲硅烷基醚。(Ren,Q.et al.,Synlett(2008),No.15,2379-2383)。在这种情况下,该保护基与计划的化学过程不相容,其必需在合成后期将保护基改换为二硫化物基团。在其他报道中,在最后一步中使用烯烃交叉复分解反应引入必需的硫酯基团。(Nasveschuk,C.G.et al.,J.,Org.Lett.(2008),10,3595;Seiser,T.et al.,Angew.Chem.Int.Ed.(2008),47,6483;Souto,J.A.et al.,J.Med.Chem.(2010),53,4654)。在这些公开的实例中,针对这种转化所描述的化学产率都很低,并且催化剂负载量都很高。因此,这种特殊的键构建对于大规模合成并不是有吸引力的选择。
本发明证实了使用氯原子作为三苯基甲基硫代基团的低分子量“原子经济性”替代物来通过方案3的化合物VI制备与拉格唑拉有关的缩肽衍生物,化合物VI是通过化合物IV和V之间的Nagao-Aldol反应制备的。为了制备羟醛缩合产物化合物VI,将包含手性噻唑烷二酮的N-酰化的手性辅助剂化合物V(优选(R)-1-(4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮或(R)-1-(4-异丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮)用路易斯酸(诸如但不限于卤化钛(IV),优选四氯化钛)在非质子溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯,优选二氯甲烷)中在约-78℃至约0℃、优选约-5℃下处理约30分钟的时间,随后用叔胺碱(诸如但不限于三乙胺、(-)-金雀花碱或二异丙基乙基胺,优选二异丙基乙基胺)在搅拌下在约-78℃至约0℃、优选约-40℃的温度下处理约2小时,此时将生成的溶液冷却至约-90℃至约-40℃,优选-78℃,并加入化合物IV的醛在非质子溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯,优选二氯甲烷)中的溶液。
表2
方案4描述了化合物X的合成。在步骤1中,用受保护的氨基酸衍生物将化合物VI的仲羟基酰化,其中保护基为例如叔丁氧基羰基(Boc)、(9H-芴-9-基)甲氧基羰基(Fmoc)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基,优选叔丁氧基羰基。
方案4
方案4的步骤1描述了化合物VI和化合物VII之间的酯形成以产生化合物VIII,其中化合物VII的R18包括但不限于-CH2CH2Si(CH3)3、(9H-芴-9-基)甲基(Fmoc)或叔丁基(Boc),优选叔丁基,并且该反应使用活化剂(诸如但不限于1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、羰基二咪唑(CDI)、2,4,6-三氯苯甲酰氯,优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)),以及约5mol%至约30mol%、优选约10mol%的氨基吡啶催化剂(诸如但不限于二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶,优选4-二甲基氨基吡啶),在溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮,优选二氯甲烷)中,在约0℃至约40℃的温度下、优选在室温(约25℃)下实施。
方案4的步骤2为酰胺形成反应,其中如前所述,化合物VIII的手性噻唑烷硫酮基团用于活化它所连接的羰基向被伯胺的亲核置换进行。在该反应中,化合物IX为5或6元杂环部分,其在杂环中包含至少一个氮,并具有适当保护成为酯并且与该氮原子连接于同一碳上的羧酸基团以及与氮所连接的另一个碳原子相连的取代或未取代的甲基氨基基团。因此,各个基团酯以及取代或未取代的甲基氨基处于杂环中氮原子的邻位,并且彼此处于间位。化合物IX的5-或6-元杂环部分包括但不限于吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、唑、噻唑、二唑或噻二唑。在示例性的实施方案中,该部分为噻唑或2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯。该反应通常通过如下步骤实施:将方案4的化合物VIII溶解于非质子溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮,优选二氯甲烷)中,随后加入化合物VI并在约0℃至约40℃的温度下、优选在室温(约25℃)下搅拌约1小时至约48小时,优选约24小时。
方案5
方案5描述了化合物X的可选且更优选的合成。在方案5的步骤1中,将化合物VI的Nagao-Aldol产物溶于非质子溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮,优选二氯甲烷)中,用化合物IX(其中R19为例如叔丁基或CH2CH2Si(CH3)3,优选叔丁基)处理,并在约0℃至约40℃的温度下、优选在室温(约25℃)下搅拌约1小时至约48小时,优选约24小时。加入水,分离有机层,水层用二氯甲烷萃取一次。合并有机层,用盐水洗涤并在真空下浓缩。用乙酸乙酯研磨提供化合物XI,产率为70-80%。通过柱层析纯化母液提供另外的化合物XI以及回收的手性辅助剂,该手性辅助剂可再用于合成如表2所示的化合物V。
在方案5的步骤2中,用化合物VII的受保护的氨基酸衍生物将化合物XI的仲羟基基团酰化以提供化合物X,其中保护基例如为叔丁氧基羰基(Boc)、(9H-芴-9-基)甲氧基羰基(Fmoc)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基,优选叔丁氧基羰基。该反应使用活化剂(诸如但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI),优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)),在具有约5mol%至约30mol%、优选约10mol%的氨基吡啶催化剂(诸如但不限于二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶,优选4-二甲基氨基吡啶)的溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮,优选二氯甲烷)中,在约0℃至约40℃的温度下、优选在室温(约25℃)下实施。将水加入至反应混合物,分离有机层并用水洗涤一次。将有机层干燥并浓缩以产生化合物X,其未经进一步纯化即使用。
方案6
方案6描述了化合物XV的杂环氨基酸衍生物的制备,其例示了方案4和5的化合物IX。将化合物XII和化合物XIII合并在溶剂(诸如但不限于1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)或1,4-二氧六环,优选1,2-二甲氧基乙烷(DME))中,并在约-40℃至约25℃、优选约-10℃的温度下加入碱,诸如但不限于碳酸氢钠或碳酸氢钾,优选碳酸氢钾。在搅拌约10min至约24小时、优选约1小时之后,在约-40℃至约25℃、优选约-20℃的温度下加入三氟乙酸酐和碱(诸如但不限于吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,3,5-三甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶,优选2,6-二甲基吡啶)在溶剂(诸如但不限于1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)或1,4-二氧六环,优选1,2-二甲氧基乙烷)中的溶液。在搅拌约10min至约24小时、优选约2小时之后,将混合物倒入水中,随后萃取处理提供固体形式的化合物XIV。
在制备方案6的化合物XV的一个可选且优选的方法中,将方案6的化合物XII与方 案6的化合物XIII合并在溶剂(诸如但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮,优选异丙醇)中,在存在或不存在碱(诸如但不限于氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液或碳酸钙,优选氢氧化钠水溶液)的情况下在约0℃至约100℃、优选约25℃的温度下搅拌约1小时至约72小时、优选约24小时的时间。用水稀释反应,并在随后的萃取处理之后获得化合物XIV。
方案7a描述了在具有R19的酯基团的存在下,选择性去除化合物XVI的具有R18的氨基甲酸酯保护基以提供化合物XVII。
方案7a
因此,化合物XVI的具有R18的氨基甲酸酯保护基和具有R19的酯基团就它们的结构或反应性而言为正交保护基。化合物XVI的R18包括但不限于-CH2CH2Si(CH3)3、(9H-芴-9-基)甲基(Fmoc)或叔丁基(Boc)。化合物XVI的R19包括但不限于-CH2CH2Si(CH3)3或叔丁基(Boc)。当化合物XVI的R18为-CH2CH2Si(CH3)2时,方案7a的步骤1通过在溶剂(诸如但不限于四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜,优选四氢呋喃)中,在约0℃至约65℃的温度下,优选在室温(约25℃)下,用氟化物源(诸如但不限于氟化钾、氟化铯、四丁基氟化铵或四氟硼酸锂,优选四丁基氟化铵)处理化合物XVI进行实施。
当化合物XVI的R18为(9H-芴-9-基)甲基(Fmoc)时,方案7a的步骤1通过在溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺,优选二氯甲烷)中,在约-20℃至约40℃的温度下,优选在室温(约25℃)下,用胺碱(诸如但不限于吗啉、哌啶、哌嗪、1,4-双(3-氨基丙基哌嗪、二环己基胺、二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡咯烷、环己基胺、乙醇胺、二乙胺、三乙胺、氨、三丁胺或三亚乙基二胺,优选哌啶)处理化合物XVI进行实施。
当化合物XVI的R18为叔丁基(Boc)时,方案7a的步骤1通过在约0℃至约40℃的温度下,优选在室温(约25℃)下,用溶于有机溶剂(举例来说,如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、THF、DME、MTBE或二氧六环)中的酸(举例来说,如三氟乙酸或HCl)处理化合物XVI进行实施。优选地,化合物XVI的R18为叔丁基,则步骤1优选用HCl的二氧六环溶液更优选在室温(约25℃)下进行实施。将反应混合物倒入冷却的约pH 8-9的饱和碳酸氢钠溶液中,生成的混合物用乙酸乙酯萃取两次,用盐水萃取一次,干燥,并浓缩至干,提供化合物XVII,产率为约95%,其未经进一步纯化直接用于下一步。
在方案7a的步骤2中,通过在溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮,优选二氯甲烷)中,在约-20℃至约60℃的温度下,优选在室温(约25℃)下,用化合物VII和活化剂(诸如但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI),优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI))自身或者在添加剂(诸如但不限于羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基,7-氮杂苯并三唑,优选羟基苯并三唑(HOBt))的存在下处理将化合物XVII转化为化合物XVIII。
在方案7a的步骤3中,通过同时水解化合物XVIII的分别具有R18和R19的氨基甲酸酯基团和酯基团来产生化合物XIX。因此,例如当R18和R19都是-CH2CH2Si(CH3)3时,步骤3通过在约0℃至约40℃的温度下,优选在室温(约25℃)下,在溶剂(诸如但不限于四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜,优选四氢呋喃)中用例如氟化钾、氟化铯、四丁基氟化铵、四氟硼酸锂或三氟乙酸、优选四丁基氟化铵处理化合物XVIII进行实施。
可选地且优选地,当R18和R19都是叔丁基时,方案7a的步骤3通过在约0℃至约40℃的温度下,优选在室温(约25℃)下,在溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯,优选二氯甲烷)中用酸(诸如但不限于三氟乙酸或HCl,优选三氟乙酸)处理化合物XVIII进行实施。
方案7b描述了同时去除化合物XVI上的具有R18的氨基甲酸酯保护基和具有R19的酯基团以提供化合物XVII-A。优选地,当R18和R19都是叔丁基时,方案7b的步骤1通过在约0℃至约40℃的温度下,优选在室温(约25℃)下,在溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯,优选二氯甲烷)中用酸(诸如但不限于三氟乙酸或HCl,优选三氟乙酸)处理化合物XVI进行实施。
方案7b
在方案7b的步骤2中,通过在溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮,优选二氯甲烷)中,在约-20℃至约60℃的温度下,优选在室温(约25℃)下,用化合物VII和活化剂(诸如但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI),优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI))自身或者在添加剂(诸如但不限于羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基,7-氮杂苯并三唑,优选羟基苯并三唑(HOBt))的存在下处理将化合物XVII-A转化为化合物XVIII-A。
在方案7b的步骤3中,通过水解化合物XVIII-A上的具有R18的氨基甲酸酯和酯基团来产生化合物XIX。因此,例如当R18是叔丁基时,方案7b的步骤3通过在约0℃至约40℃的温度下、优选在室温(约25℃)下,在溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯,优选二氯甲烷)中,用酸(诸如但不限于三氟乙酸或HCl,优选三氟乙酸)处理化合物XVIII-A进行实施。
方案8
方案8的步骤1是大环内酰胺化反应,借此化合物XIX的氨基基团被化合物XIX中的羧酸基团以分子内方式酰化以提供化合物XX。步骤1通过在约0℃至约40℃的温度下,优选在室温(约25℃)下,在浓度相对于化合物XIX为约5体积至约50体积、优选10体积的溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮,优选比例为约20:1至约1:1、优选约10:1的二氯甲烷和二甲基甲酰胺的组合)中,用活化剂(诸如但不限于N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐)(HBTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、DCC、DIC、EDCI、BDDC、BOP、PyBOP、BOMP、AOP、PyAOP、PyDOP、PyNOP、PyFOP、PyNFOP、NOP、NSBt、N-NSBt、N-HBTU、N-HATU或(HAPyU),优选N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU))自身或者在或在存在添加剂(诸如但不限于(HOSuc)、(HODhbt)、(HOt)、(HOCt)、(Oxama)、(6-CF3-HOBt)、(6-NO2-HOBt)、羟基-1,2,3-三唑、羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt),优选羟基苯并三唑(HOBt))的情况下处理化合物XIX进行实施。
在方案8的步骤2中,将化合物XX转化为化合物XXII。该反应通过用硫代酸酯(thioate)亲核体处理化合物XX进行实施,硫代酸酯亲核体通过在约-10℃至约100℃、优选约60℃的温度下,在溶剂(诸如但不限于丙酮、乙腈、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、水、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜,优选乙腈)中用碱(诸如但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯,优选碳酸钾)处理化合物XXI进行制备。在不存在碘化钠或碘化钾的情况下或者以约5mol%至约300mol%、优选约100mol%的量存在碘化钠或碘化钾的情况下,优选在存在碘化钾的情况下,硫代酸酯中间体或通过自身形成然后加入至反应混合物,或在原位形成,优选在原位形成。
方案9
在方案9的步骤1中,将化合物XX转化为化合物XXIV。该反应通过用硫代酸酯亲核体处理化合物XX进行实施,硫代酸酯亲核体通过在约-10℃至约100℃、优选约60℃的温度下,在溶剂(诸如但不限于丙酮、乙腈、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、水、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜,优选乙腈)中,用碱(诸如但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯,优选碳酸钾)处理化合物XXIII进行制备。在不存在或以约5mol%至约300mol%、优选约100mol%的量存在碘化钠或碘化钾的情况下,优选在存在碘化钾的情况下,硫代酸酯中间体或通过自身形成然后加入至反应混合物,或在原位形成,优选在原位形成。
在方案9的步骤2中,将化合物XXIV转化为化合物XXV。该反应通过用酸处理化合物XXIV进行实施。
除了在制备通式(1)的治疗剂中有用之外,方案10的化合物VIII(其中R18如上所述)可用于制备例如在Williams等人的第20100029731号美国公开申请中描述的拉格唑拉和拉格唑拉的类似物。
如方案10的步骤1所示,以与Xie et al.,Journal of Asian Nat.Prod.Res.(2010),12,940-949中描述的条件类似的方式,用化合物XXVI处理化合物VIII以提供化合物XXVII。
方案10
在方案10的步骤2中,通过Boc基团脱保护将化合物XXVII转化为相应的氨基酸以产生化合物XXVIII。
在方案10的步骤3中,经由大环内酰胺化反应将化合物XXVIII转化为化合物XXIX,该反应通过在约0℃至约40℃的温度下,优选在室温(约25℃)下,在浓度相对于化合物XIX为约5体积至约50体积、优选10体积的溶剂(诸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮,优选比例为约20:1至约1:1,优选约10:1的二氯甲烷和二甲基甲酰胺的组合)中用活化剂(诸如但不限于N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐)(HBTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、DCC、DIC、EDCI、BDDC、BOP、PyBOP、BOMP、AOP、PyAOP、PyDOP、PyNOP、PyFOP、PyNFOP、NOP、NSBt、N-NSBt、N-HBTU、N-HATU或(HAPyU),优选N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU))自身或者在或者在存在添加剂(诸如但不限于(HOSuc)、(HODhbt)、(HOt)、(HOCt)、(Oxama)、(6-CF3-HOBt)、(6-NO2-HOBt)、羟基-1,2,3-三唑、羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt),优选羟基苯并三唑(HOBt))的情况下进行处理。
在方案10的步骤4中,将化合物XXIX转化为式(2)的化合物。该反应通过用硫代酸酯亲核体处理化合物XXIX进行实施,硫代酸酯亲核体通过在约-10℃至约100℃、优选约60℃的温度下,在溶剂(诸如但不限于丙酮、乙腈、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、水、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜,优选乙腈)中用碱(诸如但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯,优选碳酸钾)处理化合物XXI-A进行制备。在不存在或以约5mol%至约300mol%、优选约100mol%的量存在碘化钠或碘化钾的情况下,优选在存在碘化钾的情况下,硫代酸酯中间体或通过自身形成然后加入至反应混合物,或在原位形成,优选在原位形成。
实施例
实施例1:由((7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(化合物XX)制备S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)硫代辛酸酯(化合物XXII)。
在室温下,将((7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(1.0g,2.07mmol)、硫代S-辛酸(0.66g,4.13mmol)、碳酸钾(0.57g,4.13mmol)和碘化钾(0.067g,0.41mmol)溶于乙腈(20mL)。在氮气、室温下,将混合物搅拌16小时。将混合物过滤、浓缩并通过在硅胶上的快速层析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇20/20/1)纯化,产生1.13g(90%)的棕褐色固体形式的S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)硫代辛酸酯。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.02(s,1H),7.65(s,1H),6.63(d,J=9.6Hz,1H),6.46(m,1H),5.79-5.73(m,2H),5.60(m,1H),5.15(dd,J=17.6,8.2Hz,1H),4.63(m,1H),4.36(dd,J=17.2,4.0Hz,1H),2.86(t,J=7.2Hz,2H),2.71(m,2H),2.51(t,J=7.6Hz,2H),2.30(m,3H),1.89(s,3H),1.61(s,3H),1.28(bs,10H),0.88(m,6H),0.69(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例2:由(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(化合物XX)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代S-丁酸(化合物XXIII)制备(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯(化合物XXIV)。
将(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(15g,0.031mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代S-丁酸(Boc-(D)Val-SH)(12.5g,0.054mmol)、碳酸钾(11.2g,0.081)和碘化钾(0.50g,0.003mmol)溶于10mL的乙腈中,将生成的混合物升温至60-65℃并在氮气下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入水(50mL),并将生成的混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。用40mL的水洗涤合并的有机层,用无水硫酸钠干燥,浓缩,并通过在硅胶上快速层析(石油醚/乙酸乙酯80/20)纯化,产生16.90g(80%)的泡沫状固体形式的(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.02(s,1H),7.64(s,1H),6.62(bs,1H),6.50(d,J=9.6Hz,1H),5.70-5.69(m,3H),5.18(dd,J=17.6,8.0Hz,1H),5.06(d,J=9.6Hz,1H),4.63(m,1H),4.38(dd,J=9.6Hz,6Hz,1H),4.24(dd,J=9.2,4.8Hz,1H),2.92(t,J=7.0Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.31(m,4H),2.30(m,3H),1.90(s,3H),1.61(s,3H),1.45(s,9H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.89(d,J=7.2Hz,3H),0.86(d,J=6.8Hz,3H),0.69(d,J=7.2Hz,3H)。
实施例3a:由((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯)(化合物XXIV)制备(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐(化合物XXV-A)。
将((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯)(8.0g,11.7mmol)溶于160mL的二氯甲烷中,并在氮气、10℃下加入三氟乙酸(24ml)。在添加之后,将混合物在室温下搅拌5小时,此时将其浓缩至干。将剩余物溶于乙酸乙酯(50ml),并缓慢滴加HCl的乙酸乙酯溶液(10.0ml,4.0M),在完成添加之后将生成的混合物搅拌10分钟。然后,加入石油醚(50ml),通过过滤收集沉淀的固体,在真空下干燥以提供6.88g(95%)的白色固体形式的(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.55(bs,4H),8.16(s,1H),7.90(m,2H),5.63(m,3H),4.97(dd,J=17.6,8.2Hz,1H),4.34-4.30(m,2H),4.08(m,1H),3.04(m,1H),2.96(m,1H),2.76(m,1H),2.20-2.08(m,4H),1.71(s,3H),1.46(s,3H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H),0.78(d,J=6.8Hz,3H),0.57(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例3b:由((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯)(化合物XXIV)制备(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯苯磺酸盐(化合物XXV-B)。
在室温下向((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯)(3.0g,4.41mmol)在50mL乙腈中的溶液加入苯磺酸(2.70g,17.10mmol),并将生成的混合物搅拌5小时,此时将其浓缩至干。将剩余物悬浮在庚烷(100ml)中,并搅拌30分钟,此时通过倾析去除庚烷。然后,用THF(5ml)处理油性剩余物,并在室温下搅拌16小时,提供1.6g(50%)的白色固体形式的(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯苯磺酸盐。
实施例4:由(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(化合物XIX)制备(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(化合物XX)。
将HATU(26g,0.067mol)溶于乙腈(300mL)中,并冷却至0~5℃。在0~5℃下,历经5-6小时将2-(((S,E)-3-(((S)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸三氟乙酸盐(来自实施例5的28g粗产物)和二异丙基乙基胺(40ml,0.225mol)在二氯甲烷(600mL)中的溶液缓慢滴加至HATU溶液。在添加之后,将混合物在0~5℃下搅拌另外2小时,此时加入水(600ml)。在层分离之后,水层用乙酸乙酯(200mL)萃取两次,用盐水洗涤合并的有机层,经无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶快速层析(石油醚/乙酸乙酯50/50)提供14.5g(从2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-11,11,15,15-四甲基-3,7,10,13-四氧代-6,14-二氧杂-2,9,12-三氮杂十六烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(来自实施例5)开始,总产率为75%)的白色固体形式的(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.05(s,1H),7.69(s,1H),6.61(d,J=9.6Hz,1H),6.41(m,1H),5.83-5.73(m,3H),5.19(dd,J=17.2,8.0Hz,1H),4.67(dd,J=9.6,4.2Hz,1H),4.36(dd,J=17.6,4.0Hz,1H),3.56(m,2H),2.75(m,2H),2.52(m,2H),2.34(m,1H),1.91(s,3H),1.64(s,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H),0.75(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例5:由2-(((S,E)-3-(((S)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸三氟乙酸盐(化合物XVIII)制备(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂二环[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(化合物XIX)。
将2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-11,11,15,15-四甲基-3,7,10,13-四氧代-6,14-二氧杂-2,9,12-三氮杂十六烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(28g,0.04mol)溶于二氯甲烷(300ml)中,然后加入三氟乙酸(150mL)。将混合物在室温下搅拌20小时,然后浓缩至干。由此获得的粗产物2-(((S,E)-3-(((S)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸三氟乙酸盐未经纯化直接用于下一步(实施例4)。
实施例6:由2-(((S,E)-3-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XVII)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(化合物VII)制备2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-11,11,15,15-四甲基-3,7,10,13-四氧代-6,14-二氧杂-2,9,12-三氮杂十六烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯三氟乙酸盐(化合物XVIII)。
将2-(((S,E)-3-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(20.0g,0.045mol)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(8.4g,0.010mol)溶于二氯甲烷(200mL)。在10-15℃下,将HATU(17.6g,0.048mol)和二异丙基乙基胺(12g,0.096mol)依次加入至该溶液,然后继续搅拌1小时。然后,将100mL的水加入至反应混合物。分离各相,水相用100mL二氯甲烷萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩以产生26.7g(90%)的2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-11,11,15,15-四甲基-3,7,10,13-四氧代-6,14-二氧杂-2,9,12-三氮杂十六烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯三氟乙酸盐,其未经进一步纯化即使用。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ7.99(S,1H),7.34(bS,1H),7.15(bs,1H),6.00(bs,1H),5.80(m,1H),5.65(m,1H),该区域有一个额外的质子,去除一个质子4.94(s,1H),4.75(d,J=6.0Hz,2H),4.23(t,J=6.7Hz,1H),3.50(t,J=6.7Hz,2H),2.65(bS,2H),2.48(q,J=6.7Hz,2H),2.11(m,1H),1.58(s,9H),1.48-1.39(m,15H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例7:由2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧杂-2,9-二氮杂十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XVI)制备2-(((S,E)-3-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XVII)。
向5-10℃下的2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧杂-2,9-二氮杂十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(27.0g,8mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液加入4M HCl的二氧六环溶液(20mL)。将混合物在5-10℃下搅拌3小时,然后缓慢倒入冷却的饱和碳酸钠溶液中。生成的混合物用100mL的乙酸乙酯萃取两次,合并的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并浓缩,产生22.3g(100%)的淡黄色油状物形式的2-(((S,E)-3-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯,其未经进一步纯化即用于下一步(实施例6)。
实施例8:由(S,E)-叔丁基2-((7-氯-3-羟基庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸酯(化合物VI-B)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(化合物VII)制备2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧杂-2,9-二氮杂十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物VIII)。
在10-15℃下,向(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羟基庚-4-烯-1-酮(2.0g,5.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(1.41g;6.5mmol)、二环己基碳二亚胺(1.34g;6.5mmol)和二甲基氨基吡啶(66mg;0.54mmol),时间为3小时。然后,将反应过滤以去除固体,并将滤液用水(10mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过使用硅胶的柱层析(石油醚/乙酸乙酯25/1)纯化粗产物,产生1.8g(59%)的黄色泡沫状固体形式的(S)-(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-1-氧代庚-4-烯-3-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ7.37-7.27(m,5H),5.93-5.83(m,2H),5.62(dd,J=15.8,8.6Hz,1H),5.37(m,1H),5.04(d,J=9.1Hz,1H),4.19(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),3.68(dd,J=17.4,8.6Hz,1H),3.57(dd,J=18.8,4.7Hz,1H),3.54(t,J=6.8Hz,2H),3.45(dd,J=11.5,7.2Hz,1H),3.21(dd,J=13.1,3.5Hz,1H),3.02(dd,J=13.0,10.7Hz,1H),2.89(d,J=11.6Hz,1H),2.51(q,J=6.8Hz,2H),2.12(m,1H),1.42(s,9H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H)。
实施例9:由2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧杂-2,9-二氮杂十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物VIII)和2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XV)制备(S)-(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-1-氧代庚-4-烯-3-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯(化合物XVI)。
向(S)-(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-1-氧代庚-4-烯-3-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯(0.5g,0.88mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯盐酸盐(0.19g,0.88mmol)和二异丙基乙基胺(340mg,2.64mmol),然后将生成的混合物在10-15℃下搅拌3小时。然后,加入H2O(20mL),并将生成的混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机相,经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过使用硅胶的柱层析(石油醚/乙酸乙酯2/1)纯化粗产物以产生0.40g(80%)的泡沫状白色固体形式的2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧杂-2,9-二氮杂十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ7.98(s,1H),7.48(bs,1H),7.13(bs,1H),5.80(m,1H),5.62(m,2H),4.97(s,1H),4.75(d,J=5.9Hz,2H),4.24(t,J=6.7Hz,1H),3.49(t,J=6.7Hz,2H),2.65(d,J=4.9Hz,2H),2.47(q,J=6.7Hz,2H),2.08(m,1H)1.57(S,9H),1.41(S,9H),0.92(d,J=6.8Hz,3H),0.87(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例10:由2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XIV)制备2-((氨基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XV)。
向室温下的20.0g(0.064mol)的2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯在二氧六环(160ml)中的溶液加入120ml 4M HCl的二氧六环溶液。在室温下搅拌过夜之后,加入160ml的石油醚,将生成的沉淀滤出,用庚烷洗涤并在真空下干燥以产生15.9g(100%)的2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯盐酸盐,其未经进一步纯化即使用。1H NMR:(CD3OD,400MHz):δ8.20(S,9H),4.84(bs,1H),4.13(s,2H),1.61(s,9H)。
实施例11:由溴代丙酮酸叔丁基酯(化合物XII)和(2-氨基-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物XIII)制备2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XIV)。
在异丙醇(250ml)中合并28.0g(0.126mol)的溴代丙酮酸乙基酯和25.0g(0.131mol)的(2-氨基-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁基酯。将混合物搅拌16h,此时加入28.6g的20%氢氧化钠水溶液,随后加入500ml H2O。产物用EA(500ml,250ml)萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并干燥。使用硅胶的快速层析(石油醚/乙酸乙酯85/15)提供32g(72%)的白色固体形式的2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯。1H NMR:(CD2Cl2,400MHz):δ7.92(s,1H),5.23(bs,1H),1.37(s,9H),1.53(s,9H)。
实施例12:由(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羟基庚-4-烯-1-酮(化合物VI-B)和2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XV)制备(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羟基庚-4-烯-1-酮(化合物XI)。
向(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羟基庚-4-烯-1-酮(10.0g,0.027mol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液加入2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(8.0g,0.032mol)。然后,滴加二异丙基乙基胺(9.0g,0.07mol),同时保持温度在20-30℃之间。在添加之后,将生成的溶液在室温下搅拌8小时,此时加入水(80mL)。分离各层,水层用二氯甲烷(40mL)萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并浓缩。将剩余物溶于乙酸乙酯(20mL)中,并将沉淀的固体滤出。将母液浓缩,剩余物溶于乙酸乙酯(20mL)中,并将沉淀的固体滤出。在真空下干燥合并的固体,产生7.8g(77%)的(S,E)-2-((7-氯-3-羟基庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯。通过浓缩最终的母液并将剩余物通过使用硅胶的快速层析(石油醚/二氯甲烷:80/20~50/50)纯化获得另外1.3g的产物。1HNMR:(CDCl3,400MHz):δ7.98(s,1H),7.38(bt,J=5.7Hz,1H),5.72(dt,J=15.6,5.6Hz,1H),5.61(dd,J=15,6,5.8Hz,1H),4.75(dq,J=15.6,6.0Hz,2H),4.54(bs,1H),3.93(s,1H),3.50(t,J=6.8Hz,2H),2.57-2.43(m,4H),1.57(s,9H)。
实施例13:由(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羟基庚-4-烯-1-酮(化合物XI)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(化合物VII)制备(S)-(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-1-氧代庚-4-烯-3-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯(化合物XVI)。
将(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羟基庚-4-烯-1-酮(17.0g,0.045mol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(11.8,0.045mol)溶于二氯甲烷(250mL)中,将混合物冷却至0-5℃,并加入二甲基氨基吡啶(0.55g,4.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(17.3g,0.054mol)。将反应在0-5℃下搅拌20小时,此时加入二氯甲烷(100mL)和水(200mL)。分离有机层,并用水(150mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩,产生25.8g(100%)的泡沫状固体形式的(S)-(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-1-氧代庚-4-烯-3-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯,其未经进一步纯化即使用。1H NMR:(CD2Cl2,400MHz):δ7.98(s,1H),7.49(bs,1H),7.13(bs,1H),5.78(m,1H),5.65(m,1H),4.98(s,1H),4.75(d,J=2.8Hz,2H),4.25(t.J=6.4Hz,1H),3.49(t,J=6.8Hz,2H),2.65(d,J=6.8Hz,2H),2.47(q,J=6.4Hz,4H),1.57(s,9H),1.41(s,9H),0.92(d,J=6.8Hz,3H)0.88(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例14a:由(E)-5-氯戊-2-烯醛(化合物IV)和(R)-1-(4-异丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮(化合物V-A;表2)(来自方案3)制备(S,E)-7-氯-3-羟基-1-((R)-4-异丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)庚-4-烯-1-酮(化合物VI-A-1,表2)。
将(R)-1-(4-异丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮(4.0g,19.6mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中,并冷却至-40℃。加入TiCl4(6.0g,31.62mmol),同时保持反应温度低于-40℃。在搅拌1h之后,滴加二异丙基乙基胺(4.1g,31.62mmol),同时保持反应温度在-40至-50℃之间。在添加之后,将混合物在-40℃下搅拌2小时,此时将反应冷却至-78℃并缓慢滴加(E)-5-氯戊-2-烯醛(2.21g,18.6mmol)的二氯甲烷溶液(10ml),同时保持反应温度低于-65℃。在添加之后,将生成的混合物在-70至-65℃下搅拌1小时,然后倒入饱和氯化铵水溶液(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)的混合物中。生成的混合物用二氯甲烷(400ml)萃取两次,并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤并浓缩至干。通过柱层析纯化产生4.8g(80%)的(S,E)-7-氯-3-羟基-1-((R)-4-异丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)庚-4-烯-1-酮(化合物VI-A,表2)。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ5.76(dt,J=15.6,6.5Hz,1H),5.66(dd,J=15.6,5.6Hz,1H),5.15(t,J=7.0Hz,1H),4.65(m,1H),3.64(dd,J=17.6,3.0Hz,1H),3.56-3.50(m,3H),3.29(dd,J=17.7,8.8Hz,1H)3.03(d,J=11.5Hz,1H),2.90(bs,1H),2.51(q,J=6.8Hz,2H),2.36(m,1H),1.06(d,J=6.8Hz,3H),0.98(d,J=6.9Hz,3H)。
实施例14b:由(E)-5-氯戊-2-烯醛(化合物IV)和(R)-1-(4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮(化合物V-B)(来自方案3)制备(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羟基庚-4-烯-1-酮(化合物VI-B-1;表2)。
将(R)-1-(4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮(36g,0.143mol)溶于二氯甲烷(1L)中并冷却至-40℃。加入TiCl4(29g,0.153mol)同时保持反应温度低于-40℃。在搅拌1h之后,滴加二异丙基乙基胺(20g,0.153mol),同时保持反应温度在-40至-50℃之间。在添加之后,将混合物在-40℃下搅拌2小时,此时将反应冷却至-78℃并缓慢滴加(E)-5-氯戊-2-烯醛(10.0g,0.084mol)的二氯甲烷溶液(40ml),同时保持反应温度低于-65℃。在添加之后,将生成的混合物在-70至-65℃下搅拌1小时,然后倒入饱和氯化铵水溶液(500ml)和饱和氯化钠水溶液(500ml)的混合物中。将生成的混合物用二氯甲烷(400ml)萃取两次,并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤并浓缩至干。将乙酸乙酯(50mL)加入至剩余物,随后缓慢添加石油醚(150mL)。通过过滤收集沉淀的固体,并将母液浓缩。将乙酸乙酯(50mL)加入至剩余物,随后缓慢添加石油醚(150mL)。通过过滤收集沉淀的固体,并与第一批收集的固体合并,在真空下干燥,产生22g(71%)的(S,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羟基庚-4-烯-1-酮(化合物VI-B-1,表2),其包含2%的少量非对映异构体(R,E)-1-((R)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羟基庚-4-烯-1-酮(化合物VI-B,表2)。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ7.38-7.27(m,5H),5.78(dt,1H,J=16.1,6.3Hz,1H),5.69(dd,J=15.5,5.6Hz,1H),5.39(ddd,J=10.4,6.9,3.8Hz,1H),4.68(m,1H),3.65(dd,J=17.7,2.9Hz,1H),3.57(t,J=6.8Hz,2H),3.41(dd,J=11.5,7.2Hz,1H),3.31(dd,J=17.7,8.9Hz,1H),3.23(dd,J=13.2,3.9Hz,1H),3.05(dd,J=13.2,10.5Hz,1H),2.91(d,J=11.6Hz,1H),2.81(d,J=4.4Hz,1H),2.54(q,J=6.7Hz,2H)。
实施例15:由4-氯-丁-1-烯(化合物I)和巴豆醛(化合物II)制备(E)-5-氯戊-2-烯醛(化合物IV)。
在二氯甲烷(400mL)中将4-氯-丁-1-烯(20g,0.22mol)、巴豆醛(23g,1.5eq)和CuI(2.5g,0.06eq)合并,并在用氮气吹扫的同时加入一份量的(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌)(Grubbs第二代烯烃复分解催化剂)(0.011mol,0.93g,0.5mol%)。在搅拌下将混合物加热至40℃回流16小时,此时通过1HNMR分析反应表明65-70%的转化率。然后,将反应混合物冷却,过滤并浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷(150ml)并在真空下蒸发二氯甲烷以去除未反应的起始原料。将其重复4次。由此产生的产物未经进一步纯化即用于随后的羟醛缩合反应。通过使用硅胶的快速层析(石油醚/二氯甲烷50/50)获得分析纯的样品。1H NMR:(CD2Cl2,400MHz):δ9.51(d,J=8.0Hz,1H),6.82(dt,J=15.6,6.8Hz,1H),6.16(ddt,J=15.6,6.8,1.6Hz,1H),3.68(t,J=6.4Hz,2H),2.78(qd,J=5.2,1.2Hz,2H)。
实施例16:由4-氯-丁-1-烯(化合物I)和(E)-丁-2-烯-1,4-二醇(来自方案1的化合物II)制备(E)-5-氯戊-2-烯-1-醇(化合物III)。
在二氯甲烷(70mL)中合并4-氯-丁-1-烯(3.4g,0.037mol)、(E)-丁-2-烯-1,4-二醇(5.0g,0.055mol)和CuI(0.42g,2.22mmol),并在用氮气吹扫的同时加入一份量的(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(Grubbs第2代烯烃复分解催化剂)(0.185mmol,0.157g)。在搅拌下将混合物加热至40℃回流16小时,此时通过1HNMR分析反应表明82%的转化率。然后,将反应混合物冷却,过滤并浓缩,产生粗产物(E)-5-氯戊-2-烯-1-醇,将其直接用于下一步反应。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ5.69-5.52(m,2H),4.70(t,J=5.4Hz,1H),3.91(m,2H),3.64(t,J=6.8Hz,2H),2.54(m,2H)。
实施例17:由(E)-5-氯戊-2-烯-1-醇(化合物III)制备(E)-5-氯戊-2-烯-1-醛(化合物IV)。
向(E)-5-氯戊-2-烯-1-醇(0.40g,3.33mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入二氧化锰(0.87g,10.0mmol),并将生成的混合物在室温下搅拌20小时。然后,将混合物过滤并浓缩,产生(E)-5-氯戊-2-烯-1-醛(基于1H NMR,转化率为90%)。1H NMR:(CD2Cl2,400MHz):δ9.51(d,J=8.0Hz,1H),6.82(dt,J=15.6,6.8Hz,1H),6.16(ddt,J=15.6,6.8,1.6Hz,1H),3.68(t,J=6.4Hz,2H),2.78(qd,J=5.2,1.2Hz,2H)。
实施例18:由(5R,8S,11S)-11-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-5-甲基-10-氧杂-3,17-二硫杂-7,14,19,20-四氮杂三环[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-6,9,13-三酮(化合物XXIX)制备S-((E)-4-((5R,8S,11S)-8-异丙基-5-甲基-6,9,13-三氧代-10-氧杂-3,17-二硫杂-7,14,19,20-四氮杂三环[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-11-基)丁-3-烯-1-基)硫代辛酸酯(拉格唑拉,式(2)的化合物)。
在室温下,将(5R,8S,11S)-11-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-5-甲基-10-氧杂-3,17-二硫杂-7,14,19,20-四氮杂三环[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-6,9,13-三酮(化合物XXIX)(0.23g,0.46mmol)、硫代S-辛酸(0.44g,2.75mmol)、碳酸钾(0.40g,2.90mmol)和碘化钾(0.067g,0.41mmol)溶于乙腈(20mL)中。在氮气、室温下,将混合物搅拌16小时。将混合物过滤,浓缩并通过制备硅胶层析(二氯甲烷/甲醇50/1)纯化,产生0.12g(42%)的白色固体形式的S-((E)-4-((5R,8S,11S)-8-异丙基-5-甲基-6,9,13-三氧代-10-氧杂-3,17-二硫杂-7,14,19,20-四氮杂三环[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-11-基)丁-3-烯-1-基)硫代辛酸酯。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ7.76(s,1H),7.16(d,J=9.4Hz,1H),6.43(d,J=10.4Hz,1H),5.83(dt,J=15.8,7.3Hz,1H),5.66(m,1H),5.51(dd,J=15.5,6.9Hz,1H),5.29(dd,J=17.7,9.3Hz,1H),4.60(dd,J=9.4,3.3Hz,1H),4.27(dd,J=17.6,3.0Hz,1H),4.04(d,J=11.4Hz,1H),3.28(d,J=11.4Hz,1H),2.90(t,J=7.2Hz,2H),2.87(dd,J=16.4,10.4Hz,1H),2.68(dd,J=16.3,2.7Hz,1H),2.53(t,J=7.5Hz,1H),2.31(q,J=7.0Hz,2H),2.11(m,1H),1.87(s,3H),1.62(m,2H),1.27(m,8H),0.87(m,3H),0.69(d,J=6.7Hz,3H),0.51(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例19:由(R)-2’-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧杂-2,9-二氮杂十三烷基)-4-甲基-4,5-二氢-[2,4’-联噻唑]-4-羧酸(化合物XXVII)制备(5R,8S,11S)-11-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-5-甲基-10-氧杂-3,17-二硫杂-7,14,19,20-四氮杂三环[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-6,9,13-三酮(化合物XXIX)。
将(R)-2’-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧杂-2,9-二氮杂十三烷基)-4-甲基-4,5-二氢-[2,4’-联噻唑]-4-羧酸(化合物XXVII)(1.5g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中,并加入三氟乙酸(2.9g,25.4mmol),同时在20-25℃下搅拌。在20-25℃下将生成的混合物搅拌3小时之后,加入另外等分的三氟乙酸(0.80g,7.0mmol),并将生成的混合物搅拌另外3.5小时,此时通过HPLC确定反应是否完成。向包含(R)-2’-(((S,E)-3-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)-4-甲基-4,5-二氢-[2,4’-联噻唑]-4-羧酸三氟乙酸盐(化合物XXVIII)的粗反应混合物加入二异丙基乙基胺(4.7g,41.2mmol)。然后,在0~5℃下,历经5-6小时将生成的混合物缓慢滴加至溶于乙腈(50mL)中的HATU(2.9g,7.63mmol)的预制溶液。在添加之后,将混合物在0~5℃下搅拌另外2小时,此时加入水(100mL)。在层分离之后,水层用乙酸乙酯(50mL)萃取两次,并将合并的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并浓缩。使用硅胶的快速层析(二氯甲烷/甲醇40/1)提供白色固体形式的(5R,8S,11S)-11-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-5-甲基-10-氧杂-3,17-二硫杂-7,14,19,20-四氮杂三环[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-6,9,13-三酮(0.26g)(由化合物XXVII开始,总产率为23%)。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ7.76(s,1H),7.19(d,J=7.4Hz,1H),6.49(d,J=8.6Hz,1H),5.89(dt,J=15.7,7.3Hz,1H),5.70(m,1H),5.60(dd,J=15.6,6.5Hz,1H),5.28(dd,J=17.0,9.1Hz,1H),4.61(dd,J=9.0,3.5Hz,1H),4.27(dd,J=17.5,2.9Hz,1H),4.04(d,J=11.2Hz,1H),3.54(t,J=6.6Hz,2H),3.28(d,J=11.3Hz,1H),2.85(m,1H),2.72(dd,J=16.3,2.7Hz,1H),2.51(q,J=6.7Hz,2H),2.10(m,1H),1.86(S,3H),0.70(d,J=6.9Hz,3H),0.53(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例20:由2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧杂-2,9-二氮杂十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物VIII)和(R)-2’-(氨基甲基)-4-甲基-4,5-二氢-[2,4’-联噻唑]-4-羧酸(化合物XXVI)制备(R)-2’-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧杂-2,9-二氮杂十三烷基)-4-甲基-4,5-二氢-[2,4’-联噻唑]-4-羧酸(化合物XXVII)。
将2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧杂-2,9-二氮杂十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物VIII)(1.0g,1.8mmol)加入至(R)-2’-(氨基甲基)-4-甲基-4,5-二氢-[2,4’-联噻唑]-4-羧酸三氟乙酸盐(化合物XXVI)(0.51g,2.0mmol)(通过修改在Xiao,Q.et al.,Journal of Asian Natural Products Research,(2010),12:11,940中描述的方法制备的)和二异丙基乙基胺(2.5g,0.025mmol)在二氯甲烷(10mL)中的预制溶液。在25℃下搅拌16小时之后,加入H2O(20mL),并分离各层。水相用二氯甲烷(20mL)萃取一次,并将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过快速层析(二氯甲烷/MeOH=40:1→10:1)纯化提供1.6g(88%)的泡沫形式的(R)-2’-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-异丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧杂-2,9-二氮杂十三烷基)-4-甲基-4,5-二氢-[2,4’-联噻唑]-4-羧酸。质谱(m/z):617.9。
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Claims (17)
1.制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中:
X、Y和Z独立地为碳或氮,或者可选地,Y为键,且X和Z独立地为碳、氮、氧或硫;
R1和R2独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R1和R2与R1和R2所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9和-C(O)NR8R9;
R3和R4独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R3和R4与R3和R4所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9和-C(O)NR8R9;
R5和R6独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9和-C(O)NR8R9;
R7独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9和-C(O)NR8R9;
R8和R9独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,其中C1-C10烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11和-C(O)NR10R11;
R10和R11独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基;
L为SR12;
R12独立地选自H、三苯基甲基、C(O)R13、CO2R13、C(O)NR13R14、C(O)CR13R14NR13R14、氨基酸、P(O)(OR15)2和SR16;
R13和R14独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基和杂芳基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR10R11和-NR10C(O)R11,其中R10和R11如上所定义;
R15为叔丁基或-(CH2)2Si(CH3)3;
R16为C1-C10烷基或C3-C7环烷基;且
n为2或3;
该方法包括:
将醛(IV-A)转化为醇(VI-A)
其中TDx为手性噻唑烷硫酮辅助剂,随后
通过使醇(VI-A)与受保护的氨基酸(VII)反应将醇(VI-A)转化为氨基甲酸酯(VIII-A)
其中R5、R6和R18如上所定义,
其中R18选自-CH2CH2Si(CH3)3、(9H-芴-9-基)甲基和叔丁基;且n、R5、R6和TDx如上所定义,随后
使氨基甲酸酯(VIII-A)与杂环化合物(IX)反应以提供化合物(X-A)
其中R19选自-CH2CH2Si(CH3)3、(9H-芴-9-基)甲基和叔丁基;且n、X、Y和Z如上所定义,
其中n、R1、R2、R5、R6、R7、R18、R19、X、Y和Z如上所定义,随后
选择性去除化合物(X-A)的氨基甲酸酯保护基以提供胺(XVII-A)
其中n、R1、R2、R5、R6、R7、R19、X、Y和Z如上所定义,随后
使化合物(XVII-A)与受保护的氨基酸(VII-A)反应以提供酰胺(XVIII-A)
其中R3、R4和R18如上所定义;
其中n、R1至R7、R18、R19、X、Y和Z如上所定义,随后
将酰胺(XVIII-A)去保护生成化合物(XIX-A)
其中n、R1至R7、X、Y和Z如上所定义,随后
关环生成化合物(XX-A):
其中n、R1至R7、X、Y和Z如上所定义,随后
使(XX-A)与R12-SH反应以提供式(1)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中为噻唑或唑。
3.根据权利要求1所述的方法,其中为噻唑。
4.根据权利要求1所述的方法,其中R5为H,且R6选自H、异丙基和甲基。
5.根据权利要求1所述的方法,其中R5为H,且R6为异丙基。
6.根据权利要求1所述的方法,其中R12为C(O)C7烷基。
7.根据权利要求1所述的方法,其中R12为C(O)(CH2)6CH3。
8.根据权利要求1所述的方法,其中R3和R4为甲基。
9.根据权利要求1所述的方法,其中式(1)的化合物为
10.根据权利要求1所述的方法,其中式(1)的化合物为
11.根据权利要求1所述的方法,其中R12为C(O)CR13R14NR13R14。
12.制备式(2)的化合物或其药学上可接受的盐的方法:
其中:
X、Y和Z独立地为碳或氮,或者可选地,其中Y为键,且X和Z独立地为碳、氮、氧或硫;
R1和R2独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R1和R2与R1和R2所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9和-C(O)NR8R9;
R3选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,其中C1-C10烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9和-C(O)NR8R9;
R5和R6独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,或者R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9和-C(O)NR8R9;
R7独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9和-C(O)NR8R9;
R8和R9独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基,其中C1-C10烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11和-C(O)NR10R11;
R10和R11独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基;且
R13选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基和杂芳基,其中C1-C10烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NR10R11和-NR10C(O)R11,其中R10和R11如上所定义,所述方法包括:
将醛(IV)转化为醇(VI)
其中TDx为手性噻唑烷硫酮辅助剂,随后
通过使醇(VI)与受保护的氨基酸(VII)反应将醇(VI)转化为氨基甲酸酯(VIII)
其中R5、R6和R18如上所定义,
其中R18选自-CH2CH2Si(CH3)3、(9H-芴-9-基)甲基和叔丁基;且R5、R6和TDx如上所定义,
使氨基甲酸酯(VIII)与杂环化合物(XXVI)反应以提供化合物(XXVII)
其中R1、R2、R3、R7、X、Y和Z如上所定义,
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R18、X、Y和Z如上所定义,随后
去除化合物(XXVII)的氨基甲酸酯保护基以提供胺(XXVIII)
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、X、Y和Z如上所定义,随后
关环以提供酰胺(XXIX)
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、X、Y和Z如上所定义,随后
使(XXIX)与化合物(XXI)反应以提供式(2)的化合物
其中R13如上所定义。
13.根据权利要求12所述的方法,其中为噻唑。
14.根据权利要求12所述的方法,其中R5为H,且R6为异丙基。
15.根据权利要求12所述的方法,其中R13为-(CH2)6CH3。
16.根据权利要求12所述的方法,其中R1和R2为H。
17.根据权利要求12所述的方法,其中式(2)的化合物为
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