JP7165289B1 - N-置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 - Google Patents
N-置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7165289B1 JP7165289B1 JP2022547692A JP2022547692A JP7165289B1 JP 7165289 B1 JP7165289 B1 JP 7165289B1 JP 2022547692 A JP2022547692 A JP 2022547692A JP 2022547692 A JP2022547692 A JP 2022547692A JP 7165289 B1 JP7165289 B1 JP 7165289B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- amino acid
- solvate
- crystal
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 40
- -1 N-Substituted Amino Chemical group 0.000 title description 233
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 288
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 287
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 227
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 334
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 266
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 205
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 195
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 102
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 100
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 46
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 21
- OVRKATYHWPCGPZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyloxane Chemical compound CC1CCOCC1 OVRKATYHWPCGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 7
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 abstract description 100
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 abstract description 100
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 255
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 201
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 129
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 112
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 106
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 105
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 105
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 98
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 83
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 75
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 74
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 68
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 66
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 57
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 52
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 51
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 47
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 46
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 45
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 42
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 42
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 41
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 38
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 26
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)[C]=O WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 22
- JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OS(O)(=O)=O JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 21
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 230000008859 change Effects 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 18
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 17
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 17
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 17
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 16
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 16
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 15
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 15
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 15
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 14
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 238000010966 qNMR Methods 0.000 description 14
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 11
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 11
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 11
- HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 10
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 10
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 10
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 9
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 9
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- RDWDVLFMPFUBDV-PXMDEAMVSA-N [(e)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-tripyrrolidin-1-ylphosphanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(O/N=C(C(=O)OCC)\C#N)N1CCCC1 RDWDVLFMPFUBDV-PXMDEAMVSA-N 0.000 description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical group [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 8
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 7
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 7
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 6
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 6
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 6
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 6
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 6
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 5
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 5
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 4
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 3
- NIEHEMAZEULEKB-UHFFFAOYSA-N ortho-ethylanisole Natural products CCC1=CC=CC=C1OC NIEHEMAZEULEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100096578 Arabidopsis thaliana SQD2 gene Proteins 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HAXDROBSVMVYJR-QMOZSOIISA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C([C@H](C1CCCC1)N(C)C(C1(CCCC1)NC([C@H](CCC1)N1C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C([C@H](C1CCCC1)N(C)C(C1(CCCC1)NC([C@H](CCC1)N1C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)=O)=O)=O HAXDROBSVMVYJR-QMOZSOIISA-N 0.000 description 2
- RRIFASWYZYDUAI-FIXSFTCYSA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C([C@H](C1CCCC1)N(C)C(C1(CCCC1)NC([C@H]1NCCC1)=O)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C([C@H](C1CCCC1)N(C)C(C1(CCCC1)NC([C@H]1NCCC1)=O)=O)=O)=O RRIFASWYZYDUAI-FIXSFTCYSA-N 0.000 description 2
- IPFNOZHROXMQOI-GMAHTHKFSA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C([C@H](C1CCCC1)N(C)C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C([C@H](C1CCCC1)N(C)C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)=O IPFNOZHROXMQOI-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 2
- MMWVEYPOPZWWLF-WTSNHHJOSA-N CC[C@H](C)[C@@H](C(N(C)[C@@H](C)C(N(CC1)[C@@H]1C(N(CC)[C@@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(N(C)CC(OC(C)(C)C)=O)=O)=O)=O)=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(N(C)[C@@H](C)C(N(CC1)[C@@H]1C(N(CC)[C@@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(N(C)CC(OC(C)(C)C)=O)=O)=O)=O)=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O MMWVEYPOPZWWLF-WTSNHHJOSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005082 alkoxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ARUTTWGGCKHWDR-UHFFFAOYSA-M potassium;hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound O.[K+].OS([O-])(=O)=O ARUTTWGGCKHWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LHEDVFJRPCODKM-NSHDSACASA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) (2S)-4-methyl-2-[methyl(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)amino]pentanoate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(OC(C(F)=C(C(F)=C1F)F)=C1F)=O)N(C)C(OCC[Si](C)(C)C)=O LHEDVFJRPCODKM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical group C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical group C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPZMCUQTKOUOT-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrahydro-1h-pyrrolo[1,2-c]imidazole Chemical compound C1NCC2=CCCN21 BYPZMCUQTKOUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXRGKFVQYZGDIY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1.CC1=CC=CC(C)=N1 NXRGKFVQYZGDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZZCSSUWFIRCO-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CN(C)C(C(=O)O)CC=O CVZZCSSUWFIRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical group O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMEZGAXVERGWBR-HNNXBMFYSA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O JMEZGAXVERGWBR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KPKGPMGPEURORY-ICSRJNTNSA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C([C@H](C1CCCC1)N(C)C(C1(CCCC1)NC(C(F)(F)F)=O)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C([C@H](C1CCCC1)N(C)C(C1(CCCC1)NC(C(F)(F)F)=O)=O)=O)=O KPKGPMGPEURORY-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- BQOGHFAUYFKDRY-HOCLYGCPSA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C([C@H](C1CCCC1)NC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)N(C)C([C@H](C1CCCC1)NC)=O)=O BQOGHFAUYFKDRY-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- LIARVBDWDAVULW-QMMMGPOBSA-N CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)NC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@@H](C(N(C)C)=O)NC)=O LIARVBDWDAVULW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CKGOZCGETDOUAS-QHCPKHFHSA-N CCN([C@@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(N(C)CC(OC(C)(C)C)=O)=O)C(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CCN([C@@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(N(C)CC(OC(C)(C)C)=O)=O)C(OCC1=CC=CC=C1)=O CKGOZCGETDOUAS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- MHNIFBOUSXKMGJ-BVSLBCMMSA-N CCN([C@@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(N(C)CC(OC(C)(C)C)=O)=O)C([C@H](CC1)N1C([C@H](C)NC)=O)=O Chemical compound CCN([C@@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(N(C)CC(OC(C)(C)C)=O)=O)C([C@H](CC1)N1C([C@H](C)NC)=O)=O MHNIFBOUSXKMGJ-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- BZNQHZZSFZQMIA-OALUTQOASA-N CCN([C@@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(N(C)CC(OC(C)(C)C)=O)=O)C([C@H]1NCC1)=O Chemical compound CCN([C@@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(N(C)CC(OC(C)(C)C)=O)=O)C([C@H]1NCC1)=O BZNQHZZSFZQMIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- RBRYYQOSQKWZDR-INIZCTEOSA-N CCN[C@@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(N(C)CC(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCN[C@@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(N(C)CC(OC(C)(C)C)=O)=O RBRYYQOSQKWZDR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940124785 KRAS inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOILHPDHOHILI-UHFFFAOYSA-O [dimethylamino(sulfanyl)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound CN(C)C(S)=[N+](C)C MNOILHPDHOHILI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HBQDCKPPSIWZLY-UHFFFAOYSA-M [dimethylamino-(2-oxopyridin-1-yl)oxymethylidene]-dimethylazanium;trifluoroborane;fluoride Chemical compound [F-].FB(F)F.CN(C)C(=[N+](C)C)ON1C=CC=CC1=O HBQDCKPPSIWZLY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005091 alkenylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005130 alkyl carbonyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005095 alkynylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005088 alkynylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005198 alkynylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- YHNUDLCUIKMNSN-UHFFFAOYSA-N bis(1,2,4-triazol-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC=NN1C(=O)N1C=NC=N1 YHNUDLCUIKMNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005145 cycloalkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMPVESVJOFYWTB-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)C JMPVESVJOFYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N ethyl (2e)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005204 heteroarylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005419 heteroarylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013332 literature search Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJRUEBQWPLHSN-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;oxolane Chemical compound CNC.C1CCOC1 GSJRUEBQWPLHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one Chemical group O=C1CCNC1 QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptyl Chemical group [CH]1CCC11CCC1 LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical group C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005304 thiadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
- C07K1/1075—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of amino acids or peptide residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
〔1〕1種または複数種の水と混和しない溶媒、1種または複数種の水溶性アルキルニトリル類、および1種または複数種の水溶性エーテル類からなる群より選択される1つまたは複数を含む溶媒(溶媒A)中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含む、液相法によって、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法。
〔1-1〕溶媒Aが、2-MeTHF、THF、4-メチルテトラヒドロピラン、MTBE、CPME、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アニソール、MeCN、ヘプタン、およびトルエンからなる群から選択される溶媒を1つ以上含む、〔1〕に記載の方法。
〔2〕N末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基が、アミド結合、または-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m-、もしくは-(CH2)nS(O)2(CH2)m-より選択される結合よって連結され、ここでnおよびmはそれぞれ独立して1または2である、〔1〕に記載の方法。
〔3〕環状ペプチド化合物が、8~20のアミノ酸残基を含み、該アミノ酸残基の少なくとも1つが非天然アミノ酸残基である、〔1〕または〔2〕に記載の方法。
〔4〕環状ペプチド化合物が、9~15のアミノ酸残基を含み、該アミノ酸残基の少なくとも1つが非天然アミノ酸残基である、〔1〕~〔3〕のいずれかに記載の方法。
〔5〕環状ペプチド化合物が、少なくとも1つのN-置換の非天然アミノ酸残基を含む、〔1〕~〔4〕のいずれかに記載の方法。
〔6〕環状ペプチド化合物が、少なくとも1つのN-非置換の非天然アミノ酸残基を含む、〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の方法。
〔7〕環状ペプチド化合物が、少なくとも1つのα,αジ置換アミノ酸残基を含む、〔1〕~〔6〕のいずれかに記載の方法。
〔8〕C末端のアミノ酸残基またはN末端のアミノ酸残基の一方または両方が、カルボキシル基のα位炭素に不斉炭素を有しないアミノ酸残基である、〔1〕~〔7〕のいずれかに記載の方法。
〔9〕C末端のアミノ酸残基が、カルボキシル基のα位炭素に不斉炭素を有しないアミノ酸残基である、〔1〕~〔8〕のいずれかに記載の方法。
〔10〕N末端のアミノ酸残基が、N-非置換のアミノ酸残基である、〔1〕~〔8〕のいずれかに記載の方法。
〔11〕環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が、環状ペプチド化合物の溶媒和物である、〔1〕~〔10〕のいずれかに記載の方法。
〔12〕環状ペプチド化合物の溶媒和物が、環状ペプチド化合物の水和物である、〔1〕~〔11〕のいずれかに記載の方法。
〔13〕環状ペプチド化合物が、下記式:
〔14〕環状ペプチド化合物の単離および/または精製にカラムクロマトグラフィーを用いない、〔1〕~〔13〕のいずれかに記載の方法。
〔15〕環状ペプチド化合物を晶析により単離および/または精製して、環状ペプチド化合物の結晶を得る工程をさらに含む、〔1〕~〔14〕のいずれかに記載の方法。
〔16〕環状ペプチド化合物の結晶が、下記式:
〔17〕環状ペプチド化合物の溶媒和物結晶が水和物結晶である、〔16〕に記載の方法。
〔18〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも7個のピークを含むC型結晶である、〔17〕に記載の方法。
〔18-1〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも8個のピークを含むC型結晶である、〔17〕に記載の方法。
〔18-2〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも9個のピークを含むC型結晶である、〔17〕に記載の方法。
〔18-3〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも10個のピークを含むC型結晶である、〔17〕に記載の方法。
〔18-4〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも11個のピークを含むC型結晶である、〔17〕に記載の方法。
〔18-5〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも12個のピークを含むC型結晶である、〔17〕に記載の方法。
〔18-6〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のピークを含むC型結晶である、〔17〕に記載の方法。
〔19〕非溶媒和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、5.370°、6.934°、8.940°、9.838°、10.771°、12.181°、13.525°、15.179°、16.202°、および17.554°(±0.2°)のピークを含むF型結晶である、〔16〕に記載の方法。
〔20〕溶媒和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、8.006°、9.002°、9.943°、11.501°、13.067°、14.854°、16.320°、17.275°、19.261°、および20.324°(±0.2°)のピークを含むA型のDMSO-水和物結晶である、〔16〕に記載の方法。
〔21〕溶媒和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、8.223°、9.594°、9.976°、11.879°、13.841°、14.572°、15.934°、16.350°、19.805°、および20.480°(±0.2°)のピークを含むB型のDMSO-水和物結晶である、〔16〕に記載の方法。
〔22〕溶媒和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、7.942°、8.283°、8.861°、10.097°、10.491°、11.805°、12.673°、12.830°、13.514°、13.855°、15.853°、16.405°、16.642°、および17.772°(±0.2°)のピークを含むH型のアセトン-水和物結晶である、〔16〕に記載の方法。
〔23〕溶媒Aが2-MeTHFからなる溶媒、または2-MeTHFを含む溶媒である、〔1〕~〔22〕のいずれかに記載の方法。
〔23-1〕溶媒Aが、2-MeTHF、炭酸ジメチル、アニソール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、MTBE、CPME、4-メチルテトラヒドロピラン、ヘプタン、およびトルエンからなる群より選択される1つ以上の水と混和しない溶媒を含む、〔1〕~〔22〕のいずれかに記載の方法。
〔24〕溶媒Aが、アセトニトリル、および/またはプロピオニトリルである水溶性アルキルニトリル類を含む、〔1〕~〔22〕のいずれかに記載の方法。
〔25〕溶媒Aが、THF、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、およびジメトキシエタンからなる群より選択される1つ以上の水溶性エーテル類を含む、〔1〕~〔22〕のいずれかに記載の方法。
〔26〕液相法によってペプチド化合物を製造する方法であって、
工程1:C-保護アミノ酸またはC-保護ペプチドに、N-保護アミノ酸またはN-保護ペプチドを連結する工程、
工程2:工程1の後にN-保護基を除去する工程、および
任意で、工程1と工程2を複数回繰り返して、ペプチド化合物を製造する工程、
を含み、工程1と工程2の生成物を単離する工程を含まない、前記方法。
〔27〕ペプチド化合物が直鎖ペプチド化合物である、〔1〕~〔26〕のいずれかに記載の方法。
〔28〕ペプチド化合物が、その部分構造として環状構造を含む、〔26〕または〔27〕に記載の方法。
〔29〕溶媒Aが、ペプチド化合物を製造した後の溶媒を含む、〔1〕~〔25〕のいずれかに記載の方法であって、ペプチド化合物が、〔26〕に記載の方法により製造される、前記方法。
〔30〕工程1と工程2をそれぞれ1回行うか、または工程1と工程2を2回~20回繰り返す、〔26〕~〔29〕のいずれかに記載の方法。
〔31〕ペプチド化合物を製造する方法が、C-保護基を除去する工程3をさらに含む、〔26〕~〔30〕のいずれかに記載の方法。
〔32〕繰り返しの最終回は、工程2を含まない、〔26〕~〔31〕のいずれかに記載の方法。
〔33〕工程3が繰り返しの最終回の工程1の後に行われる、〔31〕または〔32〕に記載の方法。
〔34〕ペプチド化合物を製造する方法に含まれる各工程が、トルエン、アセトン、DMF、アセトニトリル、THF、2-MeTHF、炭酸ジメチル、アニソール、酢酸イソプロピル、ヘプタン、酢酸エチル、MTBE、および4-メチルテトラヒドロピランからなる群より独立して選択される1つまたは複数の溶媒(溶媒B)中で行われる、〔26〕~〔33〕のいずれかに記載の方法。
〔34-1〕溶媒Bが2-MeTHF、MTBE、酢酸イソプロピル、および酢酸エチルからなる群より選択される、〔26〕~〔33〕のいずれかに記載の方法。
〔35〕ペプチド化合物を製造する方法に含まれる各工程の後処理が、分液操作、ろ過操作、および濃縮操作からなる群より選択される1つまたは複数の操作を含む、〔26〕~〔34〕のいずれかに記載の方法。
〔36〕分液操作の前に、水と混和しない溶媒(溶媒C)、水溶性アルキルニトリル類、および/または水溶性エーテル類が添加される、〔35〕に記載の方法。
〔37〕溶媒Cが、2-MeTHF、炭酸ジメチル、アニソール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、MTBE、CPME、4-メチルテトラヒドロピラン、およびヘプタンからなる群より選択される1つまたは複数である、〔36〕に記載の方法。
〔38〕溶媒Cが、2-MeTHFである、〔36〕または〔37〕に記載の方法。
〔39〕溶媒Cが、水層と有機層に分離可能な量で添加される、〔36〕~〔38〕のいずれかに記載の方法。
〔40〕分離可能な量が、有機層全体に対して、約50重量%~100重量%である、〔39〕に記載の方法。
〔41〕有機層が、2-MeTHFを含む、〔35〕~〔40〕のいずれかに記載の方法。
〔42〕分液操作が、有機層の洗浄操作を含む、〔35〕~〔40〕のいずれかに記載の方法。
〔42-1〕洗浄操作が、クエン酸とリン酸水素二カリウムを含む水溶液を用いて行われる有機層の洗浄操作、または2-MeTHF、ヘプタン、MTBE、もしくは酢酸イソプロピルを用いて行われる水層の洗浄操作を含む、〔35〕~〔41〕のいずれかに記載の方法。
〔43〕洗浄操作が、アセトニトリルと炭酸カリウム水溶液の混合液を用いて行われる有機層の洗浄操作を含む、〔35〕~〔42〕のいずれかに記載の方法。
〔44〕分液操作が、炭酸ナトリウム水溶液、硫酸水素ナトリウム水溶液、および/または炭酸ナトリウム水溶液を用いて行われる有機層の洗浄操作を含む、〔35〕~〔43〕のいずれかに記載の方法。
〔44-1〕分液操作が、炭酸ナトリウム水溶液、硫酸水素ナトリウム水溶液、および炭酸ナトリウム水溶液を用いて行われる有機層の洗浄操作を含む、〔35〕~〔43〕のいずれかに記載の方法。
〔45〕分液操作後に有機層が、目的物に対して2%以下のBHTを含む、〔35〕~〔44〕のいずれかに記載の方法。
〔45-1〕(1) ペプチド化合物が〔26〕~〔45〕のいずれかの方法で製造され、および、(2) 溶媒Aが〔35〕~〔45〕のいずれかの方法で使われる溶媒をさらに含む、〔1〕~〔23-1〕のいずれかに記載の方法。
〔46〕工程1が、C-保護アミノ酸またはC-保護ペプチドのN末端のアミノ基と、N-保護アミノ酸またはN-保護ペプチドのC末端のカルボキシル基とを縮合する工程を含む、〔26〕~〔45〕のいずれかに記載の方法。
〔47〕カルボキシル基が活性化されている、〔46〕に記載の方法。
〔48〕工程1が、縮合試薬の存在下で行われる、〔46〕に記載の方法。
〔49〕縮合試薬がT3P、EDCI、HATU、COMU、BEP、PyBOP、DMT-MM、およびPyOximからなる群より選択される縮合剤を含む、〔48〕に記載の方法。
〔50〕工程2が、触媒の存在下、接触水素化により行われる、〔26〕~〔49〕のいずれかに記載の方法。
〔51〕触媒が、Pd/C、Pd(OH)2/C、またはPtO2より選択される、〔50〕に記載の方法。
〔52〕工程2が、脱保護試薬の存在下で行われる、〔26〕~〔49〕のいずれかに記載の方法。
〔53〕脱保護試薬が、TBAF、LiBH4、ピペリジン、トリフルオロ酢酸、またはメタンスルホン酸より選択される、〔52〕に記載の方法。
〔54〕N-保護基が、Cbz、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ナフチルメチルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、9-アントリルメチルオキシカルボニル、Teoc、Boc、トリフルオロアセチル、Fmoc、またはAllocより選択される、〔26〕~〔53〕のいずれかに記載の方法。
〔55〕工程3が、脱保護試薬の存在下で行われる、〔26〕~〔44〕のいずれかに記載の方法。
〔56〕脱保護反応が、酸性条件で行われる、〔55〕に記載の方法。
〔57〕酸性条件が、HMDSと、TMSOTf、TMSI、TMSBr、およびTMSClからなる群より選択される試薬との組み合わせで達成される、〔56〕に記載の方法。
〔58〕C-保護基が、t-Bu、トリチル、クミル、メチル、またはエチルより選択される、〔26〕~〔57〕のいずれかに記載の方法。
〔59〕C-保護ペプチドおよびN-保護ペプチドの一方または両方が、2~20のアミノ酸残基を含み、該C-保護ペプチドおよびN-保護ペプチドの一方または両方に含まれる該アミノ酸残基の少なくとも1つが非天然アミノ酸残基である、〔26〕~〔58〕のいずれかに記載の方法。
〔60〕C-保護ペプチドおよびN-保護ペプチドの一方または両方が、少なくとも1つのN-置換アミノ酸残基を含む、〔26〕~〔59〕のいずれかに記載の方法。
〔61〕C-保護ペプチドおよびN-保護ペプチドの一方または両方が、少なくとも1つのN-非置換の非天然アミノ酸残基を含む、〔26〕~〔60〕のいずれかに記載の方法。
〔62〕繰り返しの最終回の工程1で用いられるC-保護ペプチドおよびN-保護ペプチドの一方または両方が、N-置換アミノ酸残基を4つ以上含むか、またはN-置換アミノ酸残基を2つ以上含み、かつα,αジ置換アミノ酸残基を1つ以上含む、〔26〕~〔61〕のいずれかに記載の方法。
〔63〕繰り返しの最終回の工程1で用いられるC-保護ペプチドおよびN-保護ペプチドの一方または両方が、5つまたは6つのアミノ酸残基からなり、4つまたは5つの非天然アミノ酸残基を含む〔26〕~〔62〕に記載の方法。
〔64〕繰り返しの最終回の工程1で用いられるC-保護ペプチドが、C-保護されたMeLeu-Ile-MeAla-Aze(2)-EtPhe(4-Me)-MeGlyであり、繰り返しの最終回の工程1で用いられるN-保護ペプチドが、N-保護されたHph(4-CF3-35F2)-Pro-cLeu-MeGly(cPent)-MeAsp-NMe2である、〔63〕に記載の方法。
〔65〕C-保護アミノ酸、もしくはその塩、またはC-保護ペプチド、もしくはその塩が、
〔66〕N-保護アミノ酸、もしくはその塩、またはN-保護ペプチド、もしくはその塩が、
〔67〕ペプチド化合物が、
〔68〕ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程をさらに含む、〔26〕~〔67〕のいずれかに記載の方法。
〔69〕(1)下記式:
(2)N末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程、
を含む、下記式:
〔70〕下記式:
〔70-1〕HPLC分析による210nmでのUVArea値により決定される、90%以上、95%以上、98%以上、または99%以上の純度を有する、式1で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔70-2〕 HPLC分析による210nmでのUVArea%により決定される、総不純物が5%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、または検出不能な量であることを特徴とする、高純度の式1で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔70-3〕HPLC分析による210nmでのUVArea%により決定される、不純物各々がそれぞれ1%未満、0.5%未満、0.1%未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔70-2〕に記載の高純度の式1で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔70-4〕HPLC分析による210nmでのUVArea%により決定される、不純物が1%未満、0.5%未満、0.1%未満、または検出不能な量であり、該不純物がエピマー、過剰伸長体、欠損体、二量体、および三量体からなる群からされることを特徴とする、〔70-2〕、または〔70-3〕に記載の高純度の式1で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔70-5〕HPLC分析による210nmでのUVArea%により決定される、不純物が1%未満、0.5%未満、0.1%未満、または検出不能な量であり、該不純物が以下に示す環状二量体(Cyclic dimer)、および/または以下に示す環状三量体(Cyclic trimer)であることを特徴とする、〔70-2〕、〔70-3〕、または〔70-4〕に記載の高純度の式1で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔72〕下記式:
〔73〕結晶が、非溶媒和物結晶、溶媒和物結晶、塩の結晶、および塩の溶媒和物結晶からなる群より選択される、〔72〕に記載の結晶。
〔74〕結晶が、溶媒和物結晶である、〔73〕に記載の結晶。
〔75〕溶媒和物結晶が水和物結晶である、〔72〕に記載の結晶。
〔76〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも7個のピークを含むC型結晶である、〔75〕に記載の結晶。
〔76-1〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも8個のピークを含むC型結晶である、〔75〕に記載の結晶。
〔76-2〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも9個のピークを含むC型結晶である、〔75〕に記載の結晶。
〔76-3〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも10個のピークを含むC型結晶である、〔75〕に記載の結晶。
〔76-4〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも11個のピークを含むC型結晶である、〔75〕に記載の結晶。
〔76-5〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも12個のピークを含むC型結晶である、〔75〕に記載の結晶。
〔76-6〕水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のピークを含むC型結晶である、〔75〕に記載の結晶。
〔77〕非溶媒和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、5.370°、6.934°、8.940°、9.838°、10.771°、12.181°、13.525°、15.179°、16.202°、および17.554°(±0.2°)のピークを含むF型結晶である、〔73〕に記載の結晶。
〔78〕溶媒和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、8.006°、9.002°、9.943°、11.501°、13.067°、14.854°、16.320°、17.275°、19.261°、および20.324°(±0.2°)のピークを含むA型のDMSO-水和物結晶である、〔73〕に記載の結晶。
〔79〕溶媒和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、8.223°、9.594°、9.976°、11.879°、13.841°、14.572°、15.934°、16.350°、19.805°、および20.480°(±0.2°)のピークを含むB型のDMSO-水和物結晶である、〔73〕に記載の結晶。
〔80〕溶媒和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、7.942°、8.283°、8.861°、10.097°、10.491°、11.805°、12.673°、12.830°、13.514°、13.855°、15.853°、16.405°、16.642°、および17.772°(±0.2°)のピークを含むH型のアセトン-水和物結晶である、〔73〕に記載の結晶。
〔81〕下記式:
該環状ペプチド化合物を該環状ペプチド化合物が溶解可能な量の極性有機溶媒に溶解させて溶液を得る工程、
該溶液を濃縮して、該環状ペプチド化合物の残渣を得る工程、および
該残渣に水と極性有機溶媒の混合液を加えて、該環状ペプチド化合物の水和物結晶を得る工程
を含む、前記方法。
〔82〕下記式:
アモルファス状態の該環状ペプチド化合物をDMSOに溶解させて溶液を得る工程、
該溶液を凍結乾燥して、該環状ペプチド化合物の凍結乾燥体を得る工程、および
該凍結乾燥体に水-アセトニトリル混合液を加えて、該環状ペプチド化合物の水和物結晶を得る工程
を含む、前記方法。
上記番号付けにおいて、従属項が引用する番号は、特に言及がない限りその番号の枝番を含む。例えば、従属項において引用する〔1〕は、〔1〕とともに、その枝番である〔1-1〕を含むことを示す。他の番号付けにおいても同様である。
2-MeTHF:2-メチルテトラヒドロフラン
AcOEt:酢酸エチル
Alloc:アリルオキシカルボニル
BEP:2-ブロモ-1-エチルピリジニウム テトラフルオロホウ酸塩
BHT:2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール
Boc:t-ブトキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
COMU:(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
CSA:10-カンファースルホン酸
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMT-MM:4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
EDCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HMDS:1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPAc:酢酸イソプロピル
MeCN:アセトニトリル
MTBE:メチルtert-ブチルエーテル
MTHP:4-メチルテトラヒドロピラン
NMP:N-メチルピロリドン
PyBOP:1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩
PyOxim:(エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセタト-O2)-トリ-(1-ピロリジニル)-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩
T3P:プロピルホスホン酸無水物
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
Teoc:2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
THF:テトラヒドロフラン
TMSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
本明細書における「ハロゲン原子」としては、F、Cl、BrまたはIが例示される。
(i) A、(ii) B、(iii) C、(iv) AおよびB、(v) AおよびC、(vi) BおよびC、(vii) A、B、およびC。
ある態様において、本発明は、液相法によって環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法に関し、該方法は、1種または複数種の水と混和しない溶媒(例えば、水に対する溶解度が低い溶媒、水/オクタノール係数(log Kow)の大きい溶媒、または水/オクタノール係数予測値の大きい溶媒)、1種または複数種の水溶性アルキルニトリル類、および1種または複数種の水溶性エーテル類からなる群より選択される1つまたは複数を含む溶媒(溶媒A)中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含む。
ある実施態様において、水と混和しない溶媒としての不適当な溶媒は、アミン(例えば、n-プロピルアミンまたはジイソプロピルアミン)、またはアルコール(例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、フェノール)として特徴付けることができる。
活性エステルを形成できるヒドロキシ化合物としては、例えば、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)、2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(oxyma)、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOOBtまたはHODhbt)、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシミド(HONB)、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノール(HOPfp)、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、6-クロロ-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(Cl-HOBt)が挙げられる(例えば、WATANABE Chemicalのカタログ、Amino acids and chiral building blocks to new medicine参照)。また、これらの骨格を有する塩、例えばoxymaのカリウム塩であるK-oxymaなども用いることができる。これらの中では特にHOBt、HOAt、oxyma、HOOBtが好ましい。中でも、DICとHOAtとを組み合わせて用いること、あるいはDICとoxymaとを組み合わせて用いることが好ましい。その他に、ホスホニウム系縮合剤・ウロニウム系縮合剤としてO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、N-[1-(シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ(モルホリノ)]ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HOTU)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TATU)、[エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセタト-O2]トリ-1-ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyOxim)、2-ブロモ-1-エチルピリジニウムテトラフルオロホウ酸塩(BEP)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリ(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、ブロモトリ(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBroP)、クロロトリ(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyCloP)、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸(PyAOP)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(Brop)、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(DEPBT)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロホウ酸(TSTU)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸(HSTU)、O-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TDBTU)、テトラメチルチウロニウムS-(1-オキシド-2-ピリジル)-N,N,N’,N’-テトラフルオロホウ酸塩(TOTT)、O-(2-オキソ-1(2H)ピリジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TPTU)のうちのいずれかと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミン(TEA)、2,4,6-トリメチルピリジン(2,4,6-コリジン)、2,6-ジメチルピリジン(2,6-ルチジン)のうちのいずれかの塩基とを組み合わせて縮合反応に利用することができる。特にHATUとDIPEAと組み合わせて用いること、あるいはCOMUとDIPEAとを組み合わせて用いることが好ましい。その他に、N,N’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム塩化物(DMT-MM)、プロピルホスホン酸無水物(T3P)などの縮合剤を利用することもできる。環化反応の変換率を高め、副生成物を抑制する観点から、本発明の縮合剤としては、HATU、PyBOP、PyOximが好ましい。また、溶媒と縮合剤の組合は、HATUとアニソール、炭酸ジメチル、または2-MeTHF、PyBOPとアセトニトリル、アニソール、炭酸ジメチル、2-MeTHF、4-メチルテトラヒドロピラン、または酢酸エチル、PyOximとアセトニトリル、アニソール、炭酸ジメチル、2-MeTHF、酢酸エチルが好ましい。溶媒と縮合剤の組合せは、アニソールとPyBOP、炭酸ジメチルとPyBOP、2-MeTHFとPyBOPの組合せがより好ましい。
具体的には、例えば、縮合反応後の反応溶液を分液操作に供し、必要に応じて有機層を濃縮、および/またはろ過した後、得られた残渣に晶析に適した溶媒を加え、任意で種晶を加えて、必要に応じて攪拌することで、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の結晶を得ることができる。晶析の際に添加される溶媒は、環状ペプチド化合物が結晶を形成することができる溶媒であれば特に制限はないが、環状ペプチド化合物が溶解した溶液に対し、環状ペプチド化合物の溶解度を低下させる操作を行うことのできる溶媒が好ましい。例えば貧溶媒の添加や溶液の冷却により、環状ペプチド化合物の溶解度を低下させて結晶化が可能な場合は、そのような操作が可能な溶媒が例示される。また、環状ペプチド化合物の粗結晶を懸濁液状態下、任意の時間懸濁状態を保つことで環状ペプチド化合物の結晶を得ることができる場合は、そのような操作が可能な溶媒を、結晶化に用いることができる。晶析の際に添加される溶媒として、具体的には、例えば、アセトン、水、DMSO、アセトニトリル、またはエタノール、およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
ある態様において、本発明は、液相法によってペプチド化合物を製造する方法に関する。該方法は、各工程の生成物を単離する工程を含まずに、以下の工程1および工程2、並びに任意で該工程1と該工程2を複数回繰り返すことを含み、これによりペプチド化合物を製造することができる。
(工程1)C-保護アミノ酸またはC-保護ペプチドに、N-保護アミノ酸またはN-保護ペプチドを連結/縮合する工程;
(工程2)工程1の後にN-保護基を除去/脱保護する工程。
例えば、水と混和しない溶媒(例えば、親油性溶媒)が用いられる場合、親水性保護基は有機溶媒中の保護化合物の溶解度を低下させうるため、そのような親水性保護基は適した保護基でない場合もある。したがって、本明細書に記載のように水と混和しない溶媒を使用する場合、親油性保護基は、水と混和しない溶媒中での例えばペプチド化合物の溶解度を維持しうることから、好ましい保護基でありうる。
非限定的な実施態様として、本発明の方法で使用され得るN-保護基の例示としてはCbz基が挙げられる。アミノ酸がアミノ酸残基中のα位にスピロ-シクロアルキル基のような立体障害の大きい官能基を有する場合、トリフルオロアセチルが好ましく例示される。
工程1は、C-保護アミノ酸またはC-保護ペプチドに、N-保護アミノ酸またはN-保護ペプチドを連結して、N末端とC末端がそれぞれ保護された直鎖ペプチド化合物を得る工程である。
工程2は、工程1で得られた、N末端とC末端がそれぞれ保護されたペプチドからN末端の保護基を除去する工程である。
本発明者らは、Cbz-Ile-MeAla-Aze誘導体の末端窒素原子の保護基であるCbz基を除去するために、加水素分解反応に付すと、反応中にジケトピペラジンが形成されてしまい、続くペプチド伸長ができなくなることを見出した。
そこで、脱Cbz反応とペプチド伸長の反応条件を検討したところ、アミノ酸活性エステル存在下に、Cbz体を加水素分解に付して、脱Cbzをおこなうと、効率的にペプチド伸長できることを見出した。文献(J. Chem. Soc., Chem. Ccmmun., 1987, 1155-6.)には、アミノ酸活性エステル存在下に、Cbz体を加水素分解に付してペプチド伸長する例が報告されているが、Cbz体としては、 Cbz-Ala-D-Pro-OMe、Cbz-Asu(OBut)-D-Pro-OMe‐、Cbz-D-Val-Pro-OMe が報告されているのみで、Aze誘導体についての例については、記されていない。また、N-アルキルアミノ酸活性エステルとの反応についての例も開示されていない。N-アルキルアミノ酸活性エステルは、その立体的要因から、窒素がアルキル化されていない通常のアミノ酸活性エステルよりも反応性が低下していることが容易に推察される。したがって、N-アルキルアミノ酸活性エステルが反応する時間よりも早く脱Cbzが起きると、ジケトピペラジンが生成してしまう。すなわち、脱Cbzの後に、すみやかにN-アルキルアミノ酸活性エステルと反応させる条件を見出す必要がある。本発明者らは、反応条件を検討した結果、N-アルキルアミノ酸活性エステルであるTeoc MeLeu-pFp存在下に、Cbz-Ile-MeAla-Aze-EtPh(4-Me)-MeGly体を、酢酸イソプロピル中、N-メチルモルホリンとPd/Cを加えて、水素圧0.10~0.18MPaGにて加水素分解反応に付すと、ジケトピペラジンの生成を抑制して、Teoc-MeLeu-Ile-MeAla-Aze-EtPh(4-Me)-MeGly体が得られることを見出した。また、このとき、アセトン存在下に本反応をおこない、反応後に分液操作することにより、未反応の脱保護されたペプチドを除去できることを見出した。すなわち、アセトンを36等量存在させて加水素分解反応をおこなうと、未反応の脱保護されたペプチドのアミノ基がイソプロピリデン化されて、ジケトピペラジンへ変換が抑制されて、このイソプロピリデン化されたペプチドは、末端窒素がアミド化されていない塩基性化合物であるため、反応後の分液処理にて酸洗浄することにより容易に除去できることがわかった。
ある態様において、本発明のペプチド化合物を製造する方法は、前記工程1と前記工程2を繰り返すことを含み、これによりペプチド鎖を伸長することができる。繰り返しの回数は、限定されないが、2回~20回が好ましく、2~15回がより好ましい。工程1と工程2を繰り返すにあたり、繰り返しの最終回は、工程2を含まなくてもよい。ある態様において、繰り返しの最終回が工程2を含まない場合、本発明の方法の最終工程は工程1となり得る。この場合、製造される直鎖ペプチド化合物は、N末端およびC末端の双方が保護された直鎖ペプチド化合物となり得る。ある態様において、繰り返しの最終回が工程2を含まない場合、工程1の後に行われる工程3が本発明の方法の最終工程となり得る。この場合、製造される直鎖ペプチド化合物は、N末端のみが保護された直鎖ペプチド化合物となり得る。
工程1~工程3の各反応後には後処理を行うことができ、該後処理により、中間体を単離することなく次の反応を行うことができる。後処理として具体的には、有機層や水層の洗浄を含む分液操作、ろ過操作、および濃縮操作からなる群より選択される1つまたは複数の操作が含まれ、次の工程に適した状態となるようにこれらの操作を適宜組み合わせることができる。例えば、縮合試薬や脱保護試薬を用いて工程1~工程3の各反応を行った場合には、その後処理として、通常、少なくとも1回以上の分液操作が行われる。また、接触水素化により工程2の反応を行った場合には、通常、その後処理としてろ過操作が行われる。いずれの場合でも、例えば、次の工程に備えて溶媒量を調節する目的で、あるいは、溶媒の置換の目的で、さらに濃縮操作を行って溶媒の一部を留去することができる。
市販されているTHFや2-MeTHFには、安定化剤として150~400 ppm程度のBHTが含まれていることがある。このようなTHFや2-MeTHFを大量に用いた場合、例えば、工程数が20工程以上になると、BHTの残存量は4%に達することになり、反応への悪影響が無視できなくなり得る。本発明の方法を用いることにより、事前に溶媒からBHTを除去する操作や、工程の途中で蓄積したBHTを除去するための単離操作(例えば、カラムクロマトグラフィー)を行う必要がなくなる。したがって、複数工程を含み、大スケールでのペプチドの液相合成の場合などにこの方法を適用することにより、ペプチド鎖を連続的に伸長することができ、目的のペプチド化合物を効率的に得ることができる。
別の態様において、繰り返しの最終回の工程1で用いられるC-保護ペプチドおよびN-保護ペプチドの一方または両方は、6つのアミノ酸残基からなり、そのうちの5つが非天然アミノ酸残基であることが好ましい。
を用い、N-保護アミノ酸として、
を用い、工程1を経て
を製造し、工程2を経て、
を製造することができる。
または
を用い、工程1を経て、
または
を製造し、工程2を経て、
を製造することができる。
を用い、工程1を経て、
を製造し、工程2を経て、
を製造することができる。
を用い、工程1を経て、
を製造し、工程3を経て、このバッチの目的物である
を製造することができる。
このバッチは、工程1の後に工程3を含み、かつ工程1と工程2の繰り返しの最終回は、工程2を含まないケースである。
を用い、N-保護アミノ酸として、
を用い、工程1を経て
を製造し、工程2を経て、
を製造することができる。
を用い、工程1を経て、
を製造し、工程2を経て、
を製造することができる。
を用い、工程1を経て、
を製造し、工程2を経て、
を製造することができる。
を用い、工程1を経て、
を製造し、工程2を経て、
を製造することができる。
を用い、工程1を経て、
を製造し、工程2を経て、
を製造することができる。
を製造し、工程3を経て、
を製造し、工程2を経て、このバッチの目的物である化合物(2):
を製造することができる。
このバッチは、工程1と工程2の繰り返しの最終回において、工程1の後に工程3を含むケースである。
また、このバッチで得られた化合物2は、単離や精製することなく、本発明の環状ペプチド化合物を製造する方法の原料として利用することができる。
4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)
4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)
5.370°、6.934°、8.940°、9.838°、10.771°、12.181°、13.525°、15.179°、16.202°、または17.554°(±0.2°)
8.006°、9.002°、9.943°、11.501°、13.067°、14.854°、16.320°、17.275°、19.261°、または20.324°(±0.2°)
8.223°、9.594°、9.976°、11.879°、13.841°、14.572°、15.934°、16.350°、19.805°、20.480°(±0.2°)
7.942°、8.283°、8.861°、10.097°、10.491°、11.805°、12.673°、12.830°、13.514°、13.855°、15.853°、16.405°、16.642°、および17.772°(±0.2°)
工程A:環状ペプチド化合物を該環状ペプチド化合物が溶解可能な量の極性有機溶媒に溶解させて溶液を得る工程、
工程B: 該溶液を濃縮して、該環状ペプチド化合物の残渣を得る工程、および
工程C: 該残渣に水と極性有機溶媒の混合液を加えて、該環状ペプチド化合物の水和物結晶を得る工程。
アモルファス状態の該環状ペプチド化合物をDMSOに溶解させて溶液を得る工程、
該溶液を凍結乾燥して、該環状ペプチド化合物の凍結乾燥体を得る工程、および
該凍結乾燥体に水-アセトニトリル混合液を加えて、該環状ペプチド化合物の水和物結晶を得る工程を含む。
HPLC分析条件 method 1
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム:Ascentis Express 90A C18 (Sigma-Aldrich), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法: B) 5%(0 min)→100%(5 min)→5%(5.1 min)→5%(7 min)
流速:0.5 mL/min
カラム温度:35 ℃
検出波長:210nm(PDA)
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム:Ascentis Express 90A C18 (Sigma-Aldrich), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B) 5%(0 min)→100%(6 min)→5%(6.1min)→5%(8 min)
流速:0.5 mL/min
カラム温度:35 ℃
検出波長:210nm(PDA)
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム:CAPCELL CORE ADME (OSAKA SODA), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B):5%(0 min)→100%(5 min)→5%(5.1 min)→5%(7 min)
流速:0.5 mL/min
カラム温度:35℃
検出波長:210nm(PDA)
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム:ACQUITY UPLC CSH C18 (Waters), 2.1 mm ID×100 mm, 1.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B) 20%(0 min)→100%(10 min)→100%(13.5 min)→20%(13.6 min)→20%(18.0 min)
流速:0.3 mL/min
カラム温度:50 ℃
検出波長:210nm(PDA)
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム:ACQUITY UPLC CSH C18 (Waters), 2.1 mm ID×150 mm, 1.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B) 20%(0 min)→100%(24 min)→100%(29 min)→20%(29.1 min)→20%(34 min)
流速:0.3 mL/min
カラム温度:50 ℃
検出波長:220nm(PDA)
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム:CAPCELL CORE ADME (OSAKA SODA), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B):5%(0 min)→100%(10 min)→5%(10.1 min)→5%(12 min)
流速:0.5 mL/min
カラム温度:35℃
検出波長:210nm(PDA)
LCMS分析条件 method 1
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class + ACQUITY QDA
カラム:Ascentis Express 90A C18 (Sigma-Aldrich), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法: B) 5%(0 min)→100%(5 min)→5%(5.1 min)→5%(7 min)
流速:0.5 mL/min
カラム温度:35 ℃
検出波長:210nm(PDA)
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class + ACQUITY QDA
カラム:Ascentis Express 90A C18 (Sigma-Aldrich), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B) 5%(0 min)→100%(6 min)→5%(6.1 min)→5%(8 min)
流速:0.5 mL/min
カラム温度:35 ℃
検出波長:210nm(PDA)
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class + ACQUITY QDA
カラム:CAPCELL CORE ADME (OSAKA SODA), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B) 5%(0 min)→100%(5 min)→5%(5.1 min)→5%(7 min)
流速:0.5 mL/min
カラム温度:35 ℃
検出波長:210nm(PDA)
装置:Waters SQD2
カラム:ACQUITY UPLC CSH C18 (Waters), 2.1 mm ID×100 mm, 1.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B) 20%(0 min)→100%(10 min)→100%(13.5 min)→20%(13.6 min)→20%(18.0 min)
流速:0.3 mL/min
カラム温度:50 ℃
検出波長:210nm(PDA)
装置:Waters SQD2
カラム:ACQUITY UPLC CSH C18 (Waters), 2.1 mm ID×150 mm, 1.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B) 20%(0 min)→100%(24 min)→100%(29 min)→20%(29.1 min)→20%(34 min)
流速:0.3 mL/min
カラム温度:50 ℃
検出波長:220nm(PDA)
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class + ACQUITY QDA
カラム:CAPCELL CORE ADME (OSAKA SODA), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B):5%(0 min)→100%(10 min)→5%(10.1 min)→5%(12 min)
流速:0.5 mL/min
カラム温度:35℃
検出波長:210nm(PDA)
内部標準物質:3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
測定条件(1H-NMR):DMSO-d6, 24.3℃, パルス角度 90℃, デジタル分解能 0.25Hz, 緩和時間 60秒、 スピン無し、積算回数8回
測定条件(19F-NMR):DMSO-d6, 24.3℃, パルス角度 90℃, デジタル分解能 0.22Hz, 緩和時間 60秒、 スピン無し、積算回数8回
(測定方法1)
測定装置:SmartLab System(Rigaku Corporation社製)
線源:CuKα1
管電圧:45 kV
管電流:200 mA
走査範囲:3~35°
サンプリング幅:0.02°
測定装置:SmartLab System、D/Tex Ultra detector(リガク社製)
線源:CuKα1
管電圧:45 kV
管電流:200 mA
走査範囲:5~30°
走査速度:5°/分
サンプリング幅:0.02°
測定装置:D8 Discover、2D VANTEC-500 solid state detector(Bruker社製)
線源:CuKα
管電圧、管電流:40 kV、40 mAまたは50 kV、1000 μA(マイクロフォーカスX線源IμS使用時)
測定範囲:5~31°
露光時間:100秒または600秒(マイクロフォーカスX線源IμS使用時)
測定装置:X’pert-pro MPD(PANalytical社製)
線源:CuKα
管電圧:45 kV
管電流:40 mA
走査範囲:3~40°
走査速度:4.2°/分
サンプリング幅:0.017°
測定装置:X’pert-pro MPD(PANalytical社製)
線源:Cu
管電圧:45 kV
管電流:40 mA
走査範囲:3~25°
走査速度:0.33°/秒
サンプリング幅:0.026°
測定:サンプリングした懸濁液をX線結晶解析用キャピラリーに詰め,測定した。
(測定方法1)
測定装置:EXSTAR TG/DTA6200R装置(セイコーインスツルメンツ(現社名:日立ハイテクサイエンス)社製)
測定範囲:30~350℃
昇温速度:10℃/分
雰囲気:窒素
測定装置:STA7200RV+AS-3T(日立ハイテクサイエンス製)
測定範囲:30~350℃
昇温速度:10℃/分
雰囲気:窒素
測定装置:TGA/DSC 3+(Mettler Toledo製)
測定範囲:25~350℃
昇温速度:10℃/分
雰囲気:乾燥窒素
サンプル調製法1:目的化合物を含む混合液を、アセトニトリルで希釈した。
サンプル調製法2:目的化合物を含む混合液を、アセトニトリルとプロピルアミンを9対1の比率で混ぜた混合液で希釈した。
サンプル調製法3:目的化合物を含む混合液を、メタノールで希釈した。
サンプル調整法4:目的化合物を含む混合液を、メタノールと水を4対1の比率で混ぜた混合液で希釈した。
式1:反応転換率(%)=目的物の面積値/(原料の面積値+目的物の面積値)×100
式2:反応転換率(%)=目的物の面積値/(原料の面積値+原料のプロピルアミド体の面積値+目的物の面積値)×100
式3:反応転換率(%)=100-(反応後の原料の面積値/反応前の原料の面積値×100)
HPLC分析による保持時間:4.500分(HPLC分析条件:method 1)
HPLC分析による保持時間:2.389分(HPLC分析条件:method 1)
化合物7:(ベンジル (2S)-2-[[(1S)-2-[(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-メチル-アミノ]-2-オキソ-1-(p-トリルメチル)エチル]-エチル-カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシラート)の合成
HPLC分析による保持時間:4.065分(HPLC分析条件:method 1)
HPLC分析による保持時間:2.538分(HPLC分析条件:method 1)
化合物10:(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
HPLC分析による保持時間:4.004分(分析条件:method 1)
化合物11:(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[エチル-[(2S)-1-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
HPLC分析による保持時間:2.510分(HPLC分析条件:method 1)
化合物13:(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
HPLC分析による保持時間:4.235分(HPLC分析条件:method 1)
化合物11と化合物12の縮合反応における溶媒を検討した。縮合反応はHPLC分析により追跡した。収率はHPLC分析により求めたエリア%(Area%)により算出した。
化合物13:(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成(溶媒の検討)
実施例6で得られた化合物11(50.69mg(0.100mmol))を含む溶液(72.62mg)を反応容器に加え、外温60℃にて減圧濃縮乾固した。次いで、反応容器に化合物12(32.50mg(0.122mmol))を加え、2-MeTHF(0.35mL)を室温にて加えた。DIPEA(58.3mg(0.451mmol))を室温にて攪拌しながら加えた後、反応容器の外温を25℃に設定し、HATU(58.37mg(0.154mmol))を加えた後、25 ℃にて4時間撹拌した。反応容器にN-メチルイミダゾール(8.17mg(0.099mmol))を加え、さらに5%炭酸ナトリウム水溶液(300μL)を撹拌しながら加えた後に2時間30分撹拌した。次いで、不溶物を綿栓にて濾去後、水層を排出した。得られた有機層に2.5%アンモニア水溶液(300μL)を加え、5分間撹拌後に、水層を排出した。得られた有機層を、2.5%アンモニア水溶液(320μL)、10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(320μL×2)、3%リン酸水素二カリウム水溶液(320μL)で洗浄した。得られた有機層を外温60℃にて減圧濃縮乾固した。得られた残渣をHPLCで分析した。標品を用いたHPLC分析の結果、得られた化合物13は56.77mg(75.1%収率)であった。
化合物13のLCMS (ESI):保持時間:4.012分、m/z=750 [M+H]+(LCMS分析条件:method 1)
HPLC分析による保持時間:4.261分(HPLC分析条件:method 1)
HPLC分析による保持時間:6.175分(HPLC分析条件:method 2)
化合物16:(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[エチル-[(2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
HPLC分析による保持時間:5.964分(HPLC分析条件:method 2)
化合物16(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[エチル-[(2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
化合物16(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[エチル-[(2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
反応容器に、実施例7で得られた化合物13を含む保管溶液(477.4mg)を加え減圧濃縮し、化合物13を含む残渣を得た。反応容器に、化合物15を含む残渣(92.0mg,81.2wt%)と炭酸ジメチル(1000μL)を室温にて順次加えた。反応容器に、5%Pd/C(29.7mg、50%含水品)を加えた後に外温を25℃に設定し、水素ガスによる脱気置換を行い1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応混合物を濾過し、残渣を炭酸ジメチル(400μL×2)で洗浄した。ろ液を含んだ反応容器の外温を25℃に設定し、5%炭酸カリウム水溶液(880μL)と4-ジメチルアミノピリジン(17.1mg)を攪拌しながら順次加えた。30分後に撹拌を停止し、水層を排出した。有機層を5%硫酸水素カリウム水溶液(880μL×2)、5%炭酸カリウム水溶液(880μL×2)で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物16を含む残渣(107.3mg)を得た。取得した残渣をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した(method 2:化合物16の保持時間;5.579分、m/z=910 [M+Na]+)。得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO-d6に溶解させ、qNMR分析に付した(収率:62%)。
化合物16の上記の合成法で用いた2-MeTHFに代えて、溶媒として炭酸ジメチル、アニソールを用いた場合の結果を下表に示した。
化合物17:(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[エチル-[(2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
HPLC分析による保持時間:3.057分(HPLC分析条件:method 1)
HPLC分析による保持時間:3.510分(HPLC分析条件:method 3)
HPLC分析による保持時間:1.560分(HPLC分析条件:method 3)
化合物22:(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成
HPLC分析による保持時間:4.356分(HPLC分析条件:method 3)
化合物20と化合物21の縮合反応における溶媒を検討した。縮合反応はHPLC分析により追跡した。収率はHPLC分析により求めたエリア%(Area%)、およびqNMRの測定値より算出した。
化合物22 (tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成
LCMS(ESI):保持時間:4.269分、m/z=526 [M+Na]+(LCMS分析条件 method 3)
収率:82%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
HPLC分析による保持時間:2.297分(HPLC分析条件:method 3)
化合物25:(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-シクロペンチル-2-[メチル-[1-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]シクロペンタンカルボニル]アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成
HPLC分析による保持時間:6.166分(HPLC分析条件:method 3)
化合物26:(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[(1-アミノシクロペンタンカルボニル)-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成
HPLC分析による保持時間:2.725分(HPLC分析条件:method 3)
化合物25a: tert-ブチル N 2 -{(2S)-2-[(1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンタン-1-カルボニル)(メチル)アミノ]-2-シクロペンチルアセチル}-N,N,N 2 -トリメチル-L-α-アスパラギナートの合成
取得した固体をアセトニトリルに希釈し、HPLC分析に付した(method 6化合物25aの保持時間;6.712分)
LCMS(ESI):保持時間:6.696分、m/z=637.29 [M+Na]+(LCMS分析条件 method 6)
収率:84%
化合物26: tert-ブチル N 2 -{(2S)-2-[(1-アミノシクロペンタン-1-カルボニル)(メチル)アミノ]-2-シクロペンチルアセチル}-N,N,N 2 -トリメチル-L-α-アスパラギナートの合成
LCMS(ESI):保持時間:2.421分、m/z=503.19 [M+Na]+(LCMS分析条件 method 3)
化合物28:(ベンジル (2S)-2-[[1-[[(1S)-2-[[(1S)-3-tert-ブトキシ-1-(ジメチルカルバモイル)-3-オキソ-プロピル]-メチル-アミノ]-1-シクロペンチル-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバモイル]シクロペンチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート)の合成
HPLC分析による保持時間:4.189分(HPLC分析条件:method 3)
化合物28:(ベンジル (2S)-2-[[1-[[(1S)-2-[[(1S)-3-tert-ブトキシ-1-(ジメチルカルバモイル)-3-オキソ-プロピル]-メチル-アミノ]-1-シクロペンチル-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバモイル]シクロペンチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート)の合成
LCMS(ESI):保持時間:4.178分、m/z=735 [M+Na]+(LCMS分析条件 method 3)
収率:50.9%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
化合物29:(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-シクロペンチル-2-[メチル-[1-[[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成
HPLC分析による保持時間:2.846分(HPLC分析条件:method 3)
化合物29:(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-シクロペンチル-2-[メチル-[1-[[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成
化合物29のLCMS(ESI):保持時間:2.826分、m/z=578 [M+H]+(LCMS分析条件:method 3)
化合物31:(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成
HPLC分析による保持時間:4.978分(HPLC分析条件:method 3)
化合物32:((3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸)の合成
HPLC分析による保持時間:4.220分(HPLC分析条件:method 3)
化合物32:((3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸)の合成
化合物32のLCMS(ESI):保持時間:4.132分、m/z=921 [M+H]+(LCMS分析条件:method 3)
化合物33:(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
HPLC分析による保持時間:10.272分(HPLC分析条件:method 4)
化合物17と化合物32の縮合反応における溶媒を検討した。縮合反応はHPLC分析により追跡した。収率はHPLC分析により求めたエリア%(Area%)、およびqNMRの測定値より算出した。
化合物33:(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
LCMS(ESI):保持時間:10.35分、m/z=1669 [M+Na]+(LCMS分析条件 method 4)
収率:83%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
化合物33:(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
フラスコに、実施例10で得られた化合物17を含む溶液(4062.5mg)、実施例20で得られた化合物32を含む溶液(4534.0mg)、および2-MeTHF(1254μL)を室温にて順次加えて、化合物17と化合物31を含む溶液を得た。反応容器に化合物17と化合物31を含む溶液(969.5mg)を加え、外温40℃にて減圧濃縮し、化合物17及び31を含む残渣を得た。反応容器に2-MeTHF(1140μL)を室温にて加え、残渣を溶解させた。外温を10℃に冷却し、反応混合物にDIPEA(106μL)、およびHATU(94.9mg)を加えた後、外温を25℃に昇温した。反応混合物を25℃にて3時間撹拌した後、反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が99.8%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温を10℃に設定し、2.5%アンモニア水溶液(680μL)を加えた後、外温を25℃に設定し10分間撹拌し、水層を排出した。得られた有機層を10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(680μL)、5%炭酸ナトリウム水溶液(680μL)で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物33を含む残渣(262.3mg)を得た。
LCMS(ESI):保持時間:10.49分、m/z=1669 [M+Na]+(LCMS分析条件 method 4)
収率:85%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
化合物33:(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
フラスコに、実施例10で得られた化合物17を含む溶液(4062.5mg)、実施例20で得られた化合物32を含む溶液(4534.0mg)、及び2-MeTHF(1254μL)を室温にて順次加えて、化合物17と化合物32を含む溶液を得た。反応容器に化合物17と化合物32を含む溶液(969.8mg)を加え、外温40℃にて減圧濃縮し、化合物17及び32を含む残渣を得た。反応容器にアニソール(1140μL)を室温にて加え、残渣を溶解させた。外温を10℃に冷却し、反応混合物にDIPEA(106μL)、およびHATU(97.7mg)を加えた後、外温を25℃に昇温した。反応混合物を25℃にて3時間撹拌した後、反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が99.9%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温を10℃に設定し、2.5%アンモニア水溶液(680μL)を加えた後、外温を25℃に設定し10分間撹拌した。反応容器にアニソール(570μL)と2.5%アンモニア水溶液(340μL)を加え、10分間攪拌し、水層を排出した。得られた有機層を10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(920μL)、5%炭酸ナトリウム水溶液(920μL)で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物33を含む残渣(207.3mg)を得た。
LCMS(ESI):保持時間:10.38分、m/z=1669 [M+Na]+(LCMS分析条件 method 4 )
収率:68%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
化合物33:(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成
フラスコに、実施例10で得られた化合物17を含む溶液(4062.5mg)、実施例20で得られた化合物32を含む溶液(4534.0mg)、及び2-MeTHF(1254μL)を室温にて順次加えて、化合物17と化合物32を含む溶液を得た。反応容器に化合物17と化合物32を含む溶液(968.4mg)を加え、外温40℃にて減圧濃縮し、化合物17及び32を含む残渣を得た。反応容器に炭酸ジメチル(1140μL)を室温にて加え、残渣を溶解させた。外温を10℃に冷却し、反応混合物にDIPEA(106μL)、およびHATU(95.2mg)を加えた後、外温を25℃に昇温した。反応混合物を25℃にて3時間撹拌した後、反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が99.9%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温を10℃に設定し、2.5%アンモニア水溶液(680μL)を加えた後、外温を25℃に設定し10分間撹拌した。反応容器に炭酸ジメチル(1140μL)と2.5%アンモニア水溶液(680μL)を加え、10分間攪拌し、水層を排出した。得られた有機層を10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(1360μL)、5%炭酸ナトリウム水溶液(1360μL)で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物33を含む残渣(264.6mg)を得た。
LCMS(ESI):保持時間:10.35分、m/z=1669 [M+Na]+(LCMS分析条件method 4 )
収率:84%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
2-MeTHF/アセトニトリルに代えて、酢酸エチル(実施例21-5)、または酢酸イソプロピル(実施例21-6)を用いた点を除き、実施例21-1と同様の条件で化合物33を合成した。実施例21-5では76%の収率で、実施例21-6では75%の収率で化合物33を得た。
化合物34:(2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S-1)-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸)の合成
HPLC分析による保持時間:9.215分(HPLC分析条件:method 4)
化合物35:(2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-アミノ-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸)の合成
窒素で置換した反応釜に、5% Pd/C(756.6g、50%含水品)を加えた後に、THF(7.5kg)を加えた。反応釜の外温を25℃に設定した。実施例22で得られた化合物34を含む溶液(14.5kg)、THF(0.7kg)を順次加えた。反応釜の外温を25℃に設定し、撹拌しながら反応釜の内圧が0.18MPaGになるまで水素で加圧した。2.5時間後、内圧の変動がないことを確認した後、反応釜を水素で0.18MPaGまで加圧し、さらに1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が99.6%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応釜内を窒素で置換後、反応混合物を加圧濾過した。反応釜内と濾過機を2-MeTHF(4.9kgx2)で洗浄後、濾液と洗浄液を合わせて、化合物34を含む保管溶液(第一バッチ)を得た。
HPLC分析による保持時間:6.480分(HPLC分析条件:method 4)
化合物35:(2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-アミノ-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸)の合成
化合物1:((5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド)の合成
HPLC分析による保持時間:18.008分(HPLC分析条件:method 5)
化合物35を出発原料として用い、化合物1への環化反応における、縮合剤、および溶媒を検討した。環化反応はHPLC分析により追跡した。収率は安息香酸メチルを内部標準物質として用い、HPLC分析によるArea%比から算出した。
化合物1:((5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド)の合成(縮合剤としてHATUを使用、溶媒としてアセトニトリルを使用)
反応容器に化合物35(10.44mg(7.17 μmol))と内部標準物質(安息香酸メチル、3.60mg(26.44μmol))を秤量し、溶媒(アセトニトリル、2mL(200v/w))で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA(5.74μL(32.9μmol))を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、縮合剤(HATU、10.39mg(27.3μmol))を加えて30分撹拌した。反応液(50μL)をMeCN/プロピルアミン(9:1)の混合液(100μL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析の結果、収率は76%であった(HPLC分析条件:method 5)。
化合物1のLCMS(ESI):保持時間:18.08分、m/z=1439 [M+H]+(LCMS分析条件 method 5)
化合物35のプロピルアミド体のLCMS(ESI):保持時間:13.39分、m/z=1498[M+H]+(LCMS分析条件 method 5)
環状ダイマー(c-Dimer)のLCMS(ESI):保持時間:23.18分、m/z=2898[M+Na]+(LCMS分析条件 method 5)
環状トリマー(c-Trimer)のLCMS(ESI):保持時間:25.74分、m/z=2157 [M+2H]2+(LCMS分析条件 method 5)
化合物1:((3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-30-シクロペンチル-3-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-10-エチル-23-イソブチル-N,N,7,17,18,24,28,31-オクタメチル-20-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオキソ-9-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.0 12,15 ]ノナトリアコンタン-33,1'-シクロペンタン]-27-カルボキサミド)の合成
HPLC分析による保持時間:17.992分(HPLC分析条件:method 5)
化合物1の結晶化:((5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド)の水和物結晶(C型結晶)の合成
窒素で置換した化合物1を含む溶液が入った反応釜に、反応釜の外温を40℃に設定し、濾過した精製水(10.9kg)を加えた。アセトン(59.2g)/水(61.2g)の混合液に、実施例25-1と同様の操作により得られた、化合物1の粉砕結晶(10.2g)を加えて得た懸濁液を反応釜に加えた。懸濁液の入った容器をアセトン(59.2g)/水(61.2g)の混合液で洗いこみながら反応釜に加えた後、2時間1分間撹拌した。濾過した精製水(2.7kg)を加え、7時間10分間撹拌した。さらに、アセトン(59.2g)/水(61.2g)の混合液に、実施例25-1と同様の操作により、得られた化合物1の粉砕結晶 (10.2g)を加えて得た懸濁液を反応釜に加えた。懸濁液の入った容器をアセトン(59.2g)/水(61.2g)の混合液で洗いこみながら、反応釜に加え、12時間40分間撹拌した。濾過した精製水(2.7kg)を加え、2時間撹拌した。反応釜の外温を40℃から25℃へ1時間かけて降温後、反応混合物を18時間44分間攪拌した。反応混合物を、加圧濾過し、反応釜内と濾過機を、濾過したアセトン(7.5kg)と精製水(7.5kg)の混合液で洗浄しながら得られた結晶を洗浄した。得られた結晶を、濾過した精製水(17.0kgx2)で洗浄し、結晶を回収した濾過装置を減圧し、濾過装置の外温を70℃に設定して結晶を17時間乾燥した。さらに、外温を室温~30℃にて結晶を27時間乾燥した。乾燥末を濾過機から回収し、白色の粉末(2.6kg)を得た。
HPLC分析による保持時間:18.199分(HPLC分析条件:method 5)
XRPD装置を用いた粉末X線解析(測定方法4)の結果、2θ値は、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)が主要なピークとして観測された。図1に分析結果を示した。
アモルファス状態の化合物1(122.3mg)をDMSO(0.612mL)に溶解させ、この溶解液(0.015mL)を-20℃で2日間凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物に水-アセトニトリル混合液(3:1,0.015mL)を加え、室温にて7日間振とう攪拌することで化合物1の水和物結晶(C型結晶)を得た。
実施例25-2
化合物1 ((5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド)の非溶媒和物結晶(F型)の合成
実施例24と同様の方法で得られた化合物1の水和物結晶(C型結晶)を7mm×7mm×0.25mmアルミニウムサンプル容器に密に詰め、以下の条件(粉末X線(XRPD)回折測定の測定方法2、および熱分析の測定方法2)でXRD-DSC同時測定を行うことにより、測定終了後サンプルとして化合物1の非溶媒和物結晶(F型)を得た。
XRPD装置を用いた粉末X線解析(測定方法2)の結果、2θ値は、5.370°、6.934°、8.940°、9.838°、10.771°、12.181°、13.525°、15.179°、16.202°、および17.554°(±0.2°)が主要なピークとして観測された。図2に分析結果を示した。
化合物1 ((5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド)のDMSO-水和物結晶(A型、およびB型)の合成
化合物1の水和物結晶(C型結晶、104.3mg)にDMSO(0.52mL)を加え、室温にて17時間100rpmで振とう攪拌することで標題化合物のDMSO-水和物結晶(33.8mg)を粉末状結晶として得た。ろ過直後の粉末状結晶をDMSO-水和物結晶A型、ろ過後、室温で8時間減圧乾燥した粉末状結晶をDMSO-水和物結晶B型とした。
実施例25-3で得られた化合物1のDMSO-水和物結晶(DMSO-水和物結晶 B型)を、熱分析(測定方法3)に供した。結果を図5に示す。
実施例25-3で得られた化合物1のDMSO-水和物結晶(DMSO-水和物結晶B型)を、1H-NMR測定に供した。結果を図6に示す。
化合物1 ((5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド)の水和物結晶(C型結晶)の合成
アモルファス状態の化合物1(293.2mg)をエタノール(0.586mL)に室温溶解した。この溶液に水(0.147mL)と、実施例25-1と同様の方法で得た化合物1の水和物結晶(C型結晶)の種結晶を加え、室温で30分間撹拌した。さらに水(0.147mL)を加え、室温で2時間撹拌した。さらに水(0.147mL)を加え、室温で30分間撹拌した後、水(0.147mL)を加え、室温で30分間撹拌し、沈殿物を濾過回収、水で洗浄、減圧乾燥することで化合物1の水和物結晶(C型結晶、256.0mg)を粉末状結晶として得た。
化合物1の水和物結晶(C型結晶)の物理化学的性質の測定
実施例25と同様の用法で得られた化合物1の水和物結晶(C型結晶)を用いて、粉末X線回折測定、熱重量・示差熱分析、水分量の測定、および単結晶X線構造解析を行った。
(1)粉末X線回折測定
以下の方法で、実施例26で調製した化合物1の水和物結晶(C型結晶)の湿度変化粉末X線回折測定を実施した。
測定装置:SmartLab System、D/Tex Ultra detector、水蒸気発生装置HUM-SL(リガク社製)
対陰極:Cu
管電圧:45kV
管電流:200mA
走査範囲:5~30°
走査速度:0.7°/分
サンプリング幅:0.02°
湿度変化条件:
実施例26で調製した化合物1の水和物結晶(C型結晶)の熱重量・示差熱分析を熱分析の測定方法4で実施した。結果を図8に示す。
実施例26で調製した化合物1の水和物結晶(C型結晶)の水分量を、カールフィッシャー滴定法で測定した。測定は、試料を実験室環境下で馴化させた後にCA-310(日東精工アナリテック製)を用いて行った。測定の結果、化合物1の水和物結晶(C型結晶)の水分量は6.50wt%であった。
(4)単結晶X線構造解析
以下の方法で、実施例26で調製した化合物1の水和物結晶(C型結晶)の単結晶X線構造解析を行った。
測定装置:Rigaku R-AXIS RAPID-II with a VariMax Cu diffractometer(リガク社製)
対陰極:Cu
管電圧:40 kV
管電流:30 mA
温度:-180℃
測定:構造解析に十分な回折斑点が得られると考えらえるストラテジー、露光時間で測定を行った。
構造解析:初期構造決定は直接法(SIR2004、CrystalStructure、Rigaku)で行い、構造精密化はfull-matrix least-squares法(SHELXL-2017/1、APEX3、Bruker)で行った。全ての非水素原子は異方性温度因子で精密化した。水分子の水素原子はリストレインを用いて適切な位置に置き、結合している酸素原子の1.5倍の大きさの等方性温度因子で精密化した。そのほかの水素原子はライディングモデルを用いて適切な位置に置き、結合している非水素原子の1.2倍の大きさの等方性温度因子とした。
結果を図9に示す。
測定装置:DVS Intrinsic(Surface Measurement Systems製)
温度:25℃
相対湿度(%)測定点:
サイクル1:0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0(%); サイクル2:10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0(%)
閾値:0.001 dm/dt(%/分)
最小収着時間:10分
最大収着時間:1440分
化合物1のDMSO-水和物結晶(A型)の単結晶X線の測定
化合物1((5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド)のDMSO-水和物結晶(A型)の合成
化合物1の水和物結晶(C型結晶)(54.9mg)をDMSO(0.784mL)に室温溶解した。この溶液を室温で110分振とうしたところ、化合物1のDMSO-水和物結晶(A型)をDMSO中に得た。
以下の方法で、実施例26-1で調製した化合物1のDMSO-水和物結晶(A型結晶)の単結晶X線構造解析を行った。
測定装置:Rigaku XtaLAB Synergy Custom with a VariMax Cu diffractometer(リガク社製)
対陰極:Cu
管電圧:40 kV
管電流:30 mA
温度:-180℃
測定:構造解析に十分な回折斑点が得られると考えらえるストラテジー、露光時間で測定を行った。
構造解析:初期構造決定は直接法(SHELXT-2018/2、CrysAlisPro、Rigaku)で行い、構造精密化はfull-matrix least-squares 法(SHELXL-2017/1、APEX3、Bruker)で行った。非水素原子の温度因子は、基本的には異方性としたが、ディスオーダーしている原子は等方性で精密化した。水分子の水素原子はリストレインを用いて適切な位置に置き、結合している酸素原子の1.5倍の大きさの等方性温度因子で精密化した。そのほかの水素原子はライディングモデルを用いて適切な位置に置き、結合している非水素原子の1.2倍または1.5倍の大きさの等方性温度因子とした。結果を図11に示す。
化合物1のアセトン-水和物結晶(H型)の物理化学的性質の測定
(1)単結晶X線構造解析
化合物1((5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド)のアセトン-水和物結晶(H型、単結晶X線構造解析用)の合成
9mLバイアルにアセトン(0.8mL)と水(0.2mL)を添加後に混和し、その中に化合物1の非晶質固体(約1mg)を添加した0.3mLバイアルを入れ、9mLバイアルにキャップをし、溶媒を蒸気拡散させることで3時間後に結晶を得た。
測定装置:Rigaku XtaLAB Synergy Custom with a VariMax Cu diffractometer(リガク社製)
対陰極:Cu
管電圧:40 kV
管電流:30 mA
温度:-180℃
測定:構造解析に十分な回折斑点が得られると考えらえるストラテジー、露光時間で測定を行った。
構造解析:初期構造決定は直接法(SHELXT-2018/2、CrysAlisPro、Rigaku)で行い、構造精密化はfull-matrix least-squares 法(SHELXL-2018/3、Olex2、OlexSys)で行った。非水素原子の温度因子は異方性として精密化した。水分子の水素原子は適切な位置に置き、結合している酸素原子の1.5倍の大きさの等方性温度因子で精密化した。そのほかの水素原子はライディングモデルを用いて適切な位置に置き、結合している非水素原子の1.2倍または1.5倍の大きさの等方性温度因子とした。結果を図12に示す。
化合物1((5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド)のアセトン-水和物結晶(H型、粉末X線回折測定用と溶媒含有量の測定用)の合成
反応容器にて、化合物1の水和物結晶(C型結晶)(2.1g)とアセトン(16mL)を加えた。外温を40℃に設定し、水(6.4mL)を攪拌しながら加えた。ガラスバイアルに乳鉢粉砕した化合物1の水和物結晶(6mg)を加え、アセトン水混液(80μL、5/4v/v)で懸濁させたのち、懸濁液を反応容器に加えた。さらにガラスバイアルにアセトン水混液(80μL、5/4v/v)を加え、懸濁液を反応容器に加えた。晶析液を2時間攪拌した。水(1.6mL)を10分かけ加えた後、懸濁液を3時間攪拌した。水(1.6mL)を10分かけ加えた後、懸濁液を2時間攪拌した。懸濁液を1時間かけて外温25℃へ冷却した。懸濁液を終夜静置保管した。翌日、外温25℃で攪拌した後、懸濁液を一部サンプリングし、懸濁液のまま粉末X線回折測定(測定方法4)を実施した。懸濁液を桐山漏斗にて濾過した後に、結晶をアセトン水混液(5.6mL、4.4mL)で洗浄した。つづいて、結晶を水(10mL)で2回洗浄した。得られた湿性末を溶媒含有量の測定に用いた。
GCによるアセトン量の分析条件を以下に示した。
装置:GC-2010(島津社製)
カラム:DB-624(Agilent), 0.530 mm ID×30 m, 3.00 μm
カラム温度:50 ℃(5min)→10 ℃/min→90 ℃(0min)→50 ℃/min→240 ℃(5min)
注入口温度:230 ℃
検出器温度:250 ℃
スプリット比:20/1
流量:30 cm/sec
装置:CA-200(日東精工アナリテック社製)
陽極液:アクアミクロンAKX
陰極液:アクアミクロンCXU
これらの測定では、湿性末のアセトン量は3.7%、水分量が17.5%であった。
下記の構造を有する化合物1(「(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド」)は下記のスキーム1に従って合成した。
LCMS(ESI)m/z=408(M+H)+
保持時間:1.407分(分析条件SMDmethod_20)
LCMS(ESI)m/z=410(M+H)+
保持時間:1.956分(分析条件SMDmethod_05)
窒素雰囲気下、氷冷下にてWSCI・HCl(27.4g,143mmol)のDMF(217mL)溶液にHOBt(17.72g,131mmol)を加え、更に化合物aa033b(48.8g,119mmol)をDCM(90mL)とDMF(90mL)の混合溶液として加え、0℃で30分攪拌した。そこにジメチルアミンのTHF溶液(2mol/L,65.6mL,131mmol)を滴下にて加え、0℃で30分攪拌した。反応液を酢酸エチル(488mL)で希釈し、有機層を塩酸(1mol/L,390mL)で2回洗浄し、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水の混合溶液(1:1,488mL))で2回洗浄し、さらに、飽和食塩水と水の混合溶液(1:1、488mL)で1回洗浄後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物aa011-aを得た。(51.16g,収率98%)。
LCMS(ESI)m/z=437.0(M+H)+
保持時間:1.262分(分析条件SMDFA05)
LCMS(ESI)m/z=378(M+H)+
保持時間:1.01分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z=380(M+H)+
保持時間:0.92分(分析条件SQDFA05)
化合物aa079(42.2g,111mmol)とOxyma(19.99g,141mmol)のDMF(391mL)溶液に、WSCI・HCl(31.5g,164mmol)を室温にて加え、30分攪拌して溶液Aを得た。
LCMS(ESI)m/z=598.2(M+Na)+
保持時間:1.320分(分析条件SMDAM05)
窒素雰囲気下、室温にて化合物1217-a(55.55g,96mmol)のDCM(193mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.115g,0.965mmol)を加え、更にフェニルシラン(8.31mL、67.5mmol)を滴下にて加え、30分攪拌した。反応液をMTBE(556mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水の混合溶液(1:1,556mL)で抽出した。得られた有機層を水(278mL)で抽出した。水層を混合し、DCM(556mL)を加えた。そこにリン酸(56.7g,579mmol)を滴下にて加えてpHを2~3に調整し、有機層を分離後、水層をDCM(556mL)にて抽出した。得られた有機層を混合し、飽和食塩水と水の混合溶液(1:1、556mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物1217-bを得た。(48.87g,収率95%)
LCMS(ESI)m/z=536(M+H)+
保持時間:1.138分(分析条件SMDAM05)
フィルター付きの反応容器に2-クロロトリチルクロライドレジン(SUNRESIN社から購入、1.36mmol/g,114g、155mmol)をセットし、DCM(1140mL)を加え、25℃で45分攪拌後、フィルターから溶媒を排出した。反応容器に化合物1217-b(48.87g,91mmol)とメタノール(29.6mL,730mmol)とDIPEA(76mL,438mmol)のDCM(798mL)溶液を加え、25℃で60分攪拌し、フィルターから溶液を排出した。続けて、反応容器にメタノール(111mL,2737mmol)とDIPEA(76mL,438mmol)のDCM(684mL)溶液を加え、25℃で90分攪拌し、フィルターから溶液を排出した。反応容器にDCM(570mL)を加えて5分攪拌し、フィルターから溶液を排出した。このレジンの洗浄操作を更に4回繰り返し、得られたレジンを減圧下乾燥して化合物1217-b-resinを得た(140.5g)。レジンに結合している化合物のFmoc基を定量することにより、担持量を0.482mmol/gと算出した。
上記で得られたレジン(0.482mmol/g、60g、28.92mmol)をプラスチック製固相反応容器にセットした。室温にて、この固相反応容器にDCM(600mL)を加え、5分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。この固相反応容器にDMF(420mL)を加え、5分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に1回繰り返した。この固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、420mL)を添加しFmoc基の脱保護を行った。10分振盪後に溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にDMF(420mL)を加え、5分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にトリエチルアミン塩酸塩(7.96g、57.8mmol)のDCM(420mL)溶液を加え、5分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にDCM(420mL)を加え、5分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にDMF(420mL)を加え、5分振盪した後、溶液をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に1回繰り返した。
化合物aa134、(2S)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、Fmoc-Hph(4-CF3-35-F2)-OHの合成
LCMS(ESI)m/z=505.2(M+Na)+
保持時間:0.992分(分析条件SMDmethod_16)
LCMS(ESI)m/z=496(M+Na)+
保持時間:1.544分(分析条件SMDmethod_15)
保持時間:3.538分(分析条件SMDmethod_14)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),7.90(d,J=7.5Hz,2H),7.78-7.54(m,3H),7.48-7.20(m,6H),4.33(d,J=6.3Hz,2H),4.24(t,J=6.9Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),2.79-2.65(m,2H),2.15-2.00(m,1H),2.00-1.83(m,1H)
LCMS(ESI)m/z=428(M+H)+
保持時間:1.03分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z=430(M+H)+
保持時間:0.95分(分析条件SQDFA05)
30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、30℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-Pro-OH(CAS番号71989-31-6)(0.6mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて4時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-Hph(4-CF3-35-F2)-OH(化合物aa134)(0.45mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて2.5時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-MeGly-OH(0.6mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて2.5時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、前述のとおり製造したFmoc-EtPhe(4-Me)-OH(0.6mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて2.5時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-Aze(2)-OH(0.6mol/L)とHOOBt(0.375mol/L)のNMPとDMSOの混合溶液(7:3)(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、60℃にて5時間静置した。その後、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を30本すべての固相反応容器に対して添加し、60℃にて5時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-MeAla-OH(0.6mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて2.5時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-Ile-OH(0.6mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて10時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。続いて、30本すべての固相反応容器に対してDCM(固相反応容器1本に対して1.6mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に5回繰り返した。30本すべての固相反応容器からレジンを回収し、混合して続く操作を行った。
上記で得られたレジンを200mLのプラスチック製固相反応容器に加え、ここにDCM(60mL)を加え、30℃で5分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。この固相反応容器にトルエン(50mL)を加え、30℃で5分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このトルエンによるレジンの洗浄工程を更に1回繰り返した。この固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のトルエン溶液(2v/v%、45mL)を添加し、30℃で5分振盪後に溶液をフリットから排出した。
上記により得られたレジンを含む固相反応容器に、2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)(60mL)とDCM(60mL)とDIPEA(0.909mL)の混合溶液を加え、室温にて2時間振盪した。その後、溶液をフリットから回収した。この固相反応容器に2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)(30mL)とDCM(30mL)の混合溶液を加え、室温にて5分間振盪後、溶液をフリットから回収した。更にこの固相反応容器に、2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)(30mL)とDCM(30mL)の混合溶液を加え、室温にて5分間振盪後、溶液をフリットから回収した。回収したすべての溶液を混合し、減圧下にて溶媒留去して化合物1217-dを粗生成物として得た。(3.85g)
LCMS(ESI)m/z=1453.9(M-H)-
保持時間:0.67分(分析条件SQDAA50)
上記により得られた化合物1217-d(3.85g)を酢酸イソプロピル(529mL)とDIPEA(0.915mL、5.24mmol)の混合液に溶解し、HCTU(O-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸、CAS番号330645-87-9)(1.805g、4.36mmol)を加え、室温にて21時間攪拌した。その後、溶液量が約半分になるまで減圧下溶媒留去した。得られた溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)と水(40mL)の混合溶液を加え、酢酸イソプロピル(350mL)で抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)と水(40mL)の混合溶液、飽和食塩水(40mL)と水(40mL)の混合溶液で順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して3.36gの残渣を得た。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Daisogel SP-120-40/60-ODS-RPS、溶出液としてアセトニトリル(0.1%のギ酸を含む)/水(0.1%のギ酸を含む)を使用)で精製し、目的物を含む溶出液を凍結乾燥することでアモルファス状態の化合物1(1.36g、収率34%)を得た。得られた化合物1のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は下記のとおりであった。
LCMS(ESI)m/z=1437.7(M+H)+
保持時間:7.496分(分析条件SSC-A-AF-01)
HPLC分析による保持時間:4.499分(HPLC分析条件:method 3)
HPLC分析による保持時間:2.419分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a06:tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-3-シクロヘキシル-プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタートの合成
HPLC分析による保持時間:4.458分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a07:tert-ブチル 2-[[(2S)-3-シクロヘキシル-2-[メチル-[2-(メチルアミノ)アセチル]アミノ]プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタートの合成
HPLC分析による保持時間:2.848分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a09:tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-3-シクロヘキシル-プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタートの合成
HPLC分析による保持時間:4.055分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a10:tert-ブチル 2-[[(2S)-3-シクロヘキシル-2-[メチル-[2-[メチル-[2-(メチルアミノ)アセチル]アミノ]アセチル]アミノ]プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタートの合成
反応混合物をろ紙を用いて吸引濾過し、残渣を2-MeTHF溶液(12mLx3)で洗浄した。得られた濾液および洗浄液を合わせて減圧濃縮し化合物a10を含む残渣(1.97g)を得た。
HPLC分析による保持時間:2.521分(分析条件:method 3)
化合物a12:tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[(2S,3S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-3-シクロヘキシル-プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタートの合成
HPLC分析による保持時間:4.006分(HPLC分析条件:method 1)
化合物a13:tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-3-シクロヘキシル-プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタートの合成
HPLC分析による保持時間:2.776分(HPLC分析条件:method 1)
化合物a15:tert-ブチル 2-[[(2S)-3-シクロヘキシル-2-[メチル-[2-[メチル-[2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]アセチル]アミノ]プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタートの合成
HPLC分析による保持時間:4.919分(HPLC分析条件:method 1)
化合物a16:tert-ブチル 2-[[(2S)-3-シクロヘキシル-2-[メチル-[2-[メチル-[2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]アセチル]アミノ]プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタートの合成
HPLC分析による保持時間:2.909分(HPLC分析条件:method 1)
HPLC分析による保持時間:3.934分(HPLC分析条件:method 3)
HPLC分析による保持時間:2.058分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a22:tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-メチル-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-オキソ-4-(1-ピペリジル)ブタノアートの合成
HPLC分析による保持時間:4.428分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a23:tert-ブチル (3S)-3-[メチル-[(2S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタノイル]アミノ]-4-オキソ-4-(1-ピペリジル)ブタノアートの合成
HPLC分析による保持時間:2.393分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a25:tert-ブチル (3S)-3-[メチル-[(2S)-3-メチル-2-[メチル-[1-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]シクロペンタンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-4-オキソ-4-(1-ピペリジル)ブタノアートの合成
HPLC分析による保持時間:4.002分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a26:tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[(1-アミノシクロペンタンカルボニル)-メチル-アミノ]-3-メチル-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-オキソ-4-(1-ピペリジル)ブタノアートの合成
HPLC分析による保持時間:2.868分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a28:ベンジル (2S)-2-[[1-[[(1S)-1-[[(1S)-3-tert-ブトキシ-3-オキソ-1-(ピペリジン-1-カルボニル)プロピル]-メチル-カルバモイル]-2-メチル-プロピル]-メチル-カルバモイル]シクロペンチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラートの合成
HPLC分析による保持時間:4.323分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a29:tert-ブチル (3S)-3-[メチル-[(2S)-3-メチル-2-[メチル-[1-[[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-4-オキソ-4-(1-ピペリジル)ブタノアートの合成
HPLC分析による保持時間:2.970分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a31:tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-フェニル-ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-3-メチル-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-オキソ-4-(1-ピペリジル)ブタノアートの合成
HPLC分析による保持時間:4.794分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a32:(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-フェニル-ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-3-メチル-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-オキソ-4-(1-ピペリジル)ブタン酸の合成
HPLC分析による保持時間:4.001分(HPLC分析条件:method 3)
化合物a33:tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-フェニル-ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-3-メチル-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-オキソ-4-(1-ピペリジル)ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-3-シクロヘキシル-プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタートの合成
HPLC分析による保持時間:10.65分(分析条件:method 4)
化合物a34:2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-フェニル-ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-3-メチル-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-オキソ-4-(1-ピペリジル)ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-3-シクロヘキシル-プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸の合成
HPLC分析による保持時間:9.26分(分析条件:method 4)
化合物a35:2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-アミノ-4-フェニル-ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-3-メチル-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-オキソ-4-(1-ピペリジル)ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-3-シクロヘキシル-プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸の合成
HPLC分析による保持時間:12.39分(HPLC分析条件:method 4)
化合物a36:(3S,9S,18S,21S,25S,28S,34S)-9-(シクロヘキシルメチル)-21-イソブチル-28-イソプロピル-7,10,13,16,22,26,29-ヘプタメチル-18-[(1S)-1-メチルプロピル]-3-(2-フェニルエチル)-25-(ピペリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.3.0]ヘプタトリアコンタン-31,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33-ウンデカオンの合成
HPLC分析による保持時間:18.69分(HPLC分析条件:method 5)
化合物a36:(3S,9S,18S,21S,25S,28S,34S)-9-(シクロヘキシルメチル)-21-イソブチル-28-イソプロピル-7,10,13,16,22,26,29-ヘプタメチル-18-[(1S)-1-メチルプロピル]-3-(2-フェニルエチル)-25-(ピペリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.3.0]ヘプタトリアコンタン-31,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33-ウンデカオンの合成(縮合剤としてPyBOP、溶媒として炭酸ジメチルを使用)
アニソールおよび2-メチルテトラヒドロフランを溶媒として用いた場合の結果も表13に示した(実験操作は、実施例50-1と同様に行った)。いずれの場合も、環状トリマーは観測されなかった。
化合物a36:(3S,9S,18S,21S,25S,28S,34S)-9-(シクロヘキシルメチル)-21-イソブチル-28-イソプロピル-7,10,13,16,22,26,29-ヘプタメチル-18-[(1S)-1-メチルプロピル]-3-(2-フェニルエチル)-25-(ピペリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.3.0]ヘプタトリアコンタン-31,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33-ウンデカオンの合成(縮合剤としてPyBOP、溶媒として炭酸ジメチルを使用、逆滴下法による製造)
反応容器にPyBOP (59.9mg)を秤量し、炭酸ジメチル(1mL)に懸濁した。別容器に化合物a35 (39.9mg)を炭酸ジメチル(1mL)に溶解し、これにDIPEA (24.3μL)を加えた。この原料の溶液をPyBOP懸濁液へシリンジポンプを用いて室温にて3時間かけて加えた。加え終わったのち容器に残った原料溶液を炭酸ジメチル(0.2mL)で洗いこみ、その後30分攪拌した。反応液(50μL)をMeCN/プロピルアミン(9:1)の混合液(100μL)で希釈し、その溶液を用いてHPLC分析した。結果は、表13に示した。
化合物b1:(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸の合成
LCMS(ESI):保持時間:2.929分、m/z=678.61 [M+Na]+(LCMS分析条件 method 1)
収率:94.1%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
化合物b2:(2S)-2-[[1-[[(1S)-2-[[(1S)-3-[[(1S)-1-[[(1S,2S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-2-[(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-メチル-アミノ]-2-オキソ-1-(p-トリルメチル)エチル]-エチル-カルバモイル]アゼチジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバモイル]-2-メチル-ブチル]カルバモイル]-3-メチル-ブチル]-メチル-アミノ]-1-(ジメチルカルバモイル)-3-オキソ-プロピル]-メチル-アミノ]-1-シクロペンチル-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバモイル]シクロペンチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
LCMS(ESI):保持時間:21.17分、m/z=1403.06 [M+Na]+(LCMS分析条件 method 5)
収率:93.8%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
化合物b3:2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸の合成
LCMS(ESI):保持時間:18.19分、m/z=1325.02 [M+H]+(LCMS分析条件 method 5)
収率:92.7%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
化合物b4:2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-シクロペンチル-2-[メチル-[1-[[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸の合成
LCMS(ESI):保持時間:2.921分、m/z=1191.00 [M+H]+(LCMS分析条件 method 1)
収率:96.7%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
化合物b5:(6S,9S,14S,17S,20S,24S,27S,33S)-27-シクロペンチル-7-エチル-20-イソブチル-N,N,4,14,15,21,25,28-オクタメチル-17-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,13,16,19,22,26,29,32-デカオキソ-6-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,12,15,18,21,25,28,31-デカザトリシクロ[31.3.0.09,12]ヘキサトリアコンタン-30,1'-シクロペンタン]-24-カルボキサミドの合成
反応容器に化合物b4(9.99mg(8.39μmol))を秤量し、溶媒(2-MeTHF、2.0mL(200v/w))を加えた。室温で攪拌しながら、DIPEA(6.74μL(38.6μmol))を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、縮合剤(PyAOP、17.2mg (33.0μmol))を加えて30分攪拌した。反応液(50μL)をMeCN/プロピルアミン(9:1)の混合液(100μL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。
化合物b5のLCMS(ESI):保持時間:16.81分、m/z=1173.51 [M+H]+(LCMS分析条件 method 5)
環状ダイマーb6(c-Dimer)のLCMS(ESI):保持時間:22.36分、m/z=2367.91 [M+Na]+(LCMS分析条件 method 5)
環状トリマーb7(c-Trimer)のLCMS(ESI):保持時間:24.41分、m/z=1759.26 [M+2H]2+(LCMS分析条件 method 5)
バイアルに化合物b4(9.89mg(8.31μmol))と2-MeTHF(0.99mL(100v/w))を加え、50℃で10分間攪拌した。原料の溶解を確認後、DIPEA(6.67μL (38.2μmol))を加え、反応液をシリンジに吸い上げた。別の反応容器にPyAOP(17.1mg(32.8μmol))と2-MeTHF(0.99mL(100v/w))を加え、室温で攪拌しながら前記シリンジ内の溶液を3時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液(50μL)をMeCN/プロピルアミン(9:1)の混合液(100μL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。
化合物c1:tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアートの合成
LCMS分析条件
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class + ACQUITY QDA
カラム:CAPCELL CORE ADME (OSAKA SODA), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B) 5%(0 min)→100%(10 min)→5%(10.1 min)→5%(12 min)
流速:0.5 mL/min
カラム温度:35 ℃
検出波長:210 nm(PDA)
得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した(収率:78.32%)。
化合物c2:(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸の合成
化合物c3:2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸 tert-ブチルの合成
HPLC:保持時間:4.606分(HPLC分析条件 method 1)
収率:91.2%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
化合物c4:2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸の合成
LCMS(ESI):保持時間:3.974分、m/z=1228.38 [M+H]+(LCMS分析条件 method 1)
収率:95.2%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
化合物c5:2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[(1-アミノシクロペンタンカルボニル)-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸の合成
LCMS(ESI):保持時間:2.920分、m/z=1093.88 [M+H]+(LCMS分析条件 method 1)
収率:91.0%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d6に溶解させ、qNMR分析に付した。)
化合物c6:(3S,6S,9S,13S,16S,25S,28S)-16-シクロペンチル-26-エチル-9-イソブチル-N,N,3,4,10,14,17,23-オクタメチル-6-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,11,15,18,21,24,27-ノナオキソ-25-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,14,17,20,23,26-ノナザビシクロ[26.2.0]トリアコンタン-19,1'-シクロペンタン]-13-カルボキサミドの合成
反応容器に化合物c5(44.19mg、21.8wt%(8.81μmol))を秤量し、濃縮乾固後に溶媒(MeCN、1.9mL(200v/w))を加えた。室温で攪拌しながら、DIPEA(7.19μL(41.2μmol))を加えた。縮合剤(HATU、12.84mg(33.8μmol))を加えて30分攪拌した。反応液(50μL)をMeCN/プロピルアミン(9:1)の混合液(100μL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。
化合物c6のLCMS(ESI):保持時間:17.22分、m/z=1076.38 [M+H]+(LCMS分析条件 method 5)
環状ダイマーc7(c-Dimer)のLCMS(ESI):保持時間:21.85分、m/z=2151.42 [M+H]+(LCMS分析条件 method 5)
環状トリマーc8のLCMS(ESI):保持時間:24.50分、m/z=1614.13 [M+2H]2+(LCMS分析条件 method 5)
バイアルに化合物c5(45.0mg、21.8wt%(8.97μmol))を秤量し、濃縮乾固後に2-MeTHF(0.98mL(100v/w))を加え、50℃で10分間攪拌した。原料の溶解を確認後、DIPEA(7.21μL(41.2μmol))を加え、反応液をシリンジに吸い上げた。別の反応容器にPyAOP(17.8mg(34.1μmol))と2-MeTHF(0.98mL(100v/w))を加え、室温で攪拌しながら前記シリンジ内の溶液を3時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液(50μL)をMeCN/プロピルアミン(9:1)の混合液(100μL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。
Claims (25)
- 前記直鎖ペプチド化合物のC末端のアミノ酸残基またはN末端のアミノ酸残基の一方が、カルボキシル基のα位炭素に不斉炭素を有しないアミノ酸残基である、請求項1に記載の方法。
- 前記直鎖ペプチド化合物のC末端のアミノ酸残基が、カルボキシル基のα位炭素に不斉炭素を有しないアミノ酸残基である、請求項2に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が、式(1)で表される化合物の溶媒和物である、請求項4に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物の溶媒和物が、式(1)で表される化合物の水和物である、請求項5に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が、式(1)で表される化合物である、請求項4に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が、式(1)で表される化合物の溶媒和物である、請求項1に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物の溶媒和物が、式(1)で表される化合物の水和物である、請求項8に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が、式(1)で表される化合物である、請求項1に記載の方法。
- 溶媒が、2-MeTHF、THF、4-メチルテトラヒドロピラン、MTBE、CPME、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アニソール、アセトニトリル、ヘプタン、およびトルエンからなる群から選択される溶媒を1つ以上含む、請求項1に記載の方法。
- 式(1)で表される 化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を晶析により単離および/または精製して、式(1)で表される化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の結晶を得る工程をさらに含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(1)で表される 化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の結晶が、式(1)で表される化合物の非溶媒和物結晶、または溶媒和物結晶である、請求項12に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物の非溶媒和物結晶、または溶媒和物結晶が、式(1)で表される化合物の溶媒和物結晶である、請求項13に記載の方法。
- 前記式(1)で表される 化合物の溶媒和物結晶が水和物結晶である、請求項14に記載の方法。
- 水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも7個のピークを含むC型結晶である、請求項15に記載の方法。
- 水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも10個のピークを含むC型結晶である、請求項15に記載の方法。
- 水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のピークを含むC型結晶である、請求項15に記載の方法。
- 結晶が、非溶媒和物結晶、溶媒和物結晶、塩の結晶、および塩の溶媒和物結晶からなる群より選択される、請求項19に記載の結晶。
- 結晶が、溶媒和物結晶である、請求項20に記載の結晶。
- 溶媒和物結晶が水和物結晶である、請求項21に記載の結晶。
- 水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも7個のピークを含むC型結晶である、請求項22に記載の結晶。
- 水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)からなる群から選択される、少なくとも10個のピークを含むC型結晶である、請求項22に記載の結晶。
- 水和物結晶が、粉末X線回折による回折角(2θ値)として、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のピークを含むC型結晶である、請求項22に記載の結晶。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022169217A JP2022186851A (ja) | 2021-05-07 | 2022-10-21 | N-置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021079014 | 2021-05-07 | ||
JP2021079014 | 2021-05-07 | ||
JP2021188473 | 2021-11-19 | ||
JP2021188473 | 2021-11-19 | ||
PCT/JP2022/019606 WO2022234864A1 (ja) | 2021-05-07 | 2022-05-06 | N-置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022169217A Division JP2022186851A (ja) | 2021-05-07 | 2022-10-21 | N-置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP7165289B1 true JP7165289B1 (ja) | 2022-11-02 |
JPWO2022234864A1 JPWO2022234864A1 (ja) | 2022-11-10 |
JPWO2022234864A5 JPWO2022234864A5 (ja) | 2023-04-05 |
Family
ID=83887084
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022547692A Active JP7165289B1 (ja) | 2021-05-07 | 2022-05-06 | N-置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 |
JP2022169217A Pending JP2022186851A (ja) | 2021-05-07 | 2022-10-21 | N-置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022169217A Pending JP2022186851A (ja) | 2021-05-07 | 2022-10-21 | N-置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP7165289B1 (ja) |
KR (2) | KR102569348B1 (ja) |
AU (1) | AU2022269959A1 (ja) |
CA (1) | CA3219081A1 (ja) |
IL (1) | IL307918A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7278775B2 (ja) | 2015-12-31 | 2023-05-22 | ハイバイオ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 長鎖化合物の製造方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013100132A1 (ja) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | 中外製薬株式会社 | ペプチド化合物の環化方法 |
WO2018225851A1 (ja) * | 2017-06-09 | 2018-12-13 | 中外製薬株式会社 | N-置換アミノ酸を含むペプチドの合成方法 |
WO2019117274A1 (ja) * | 2017-12-15 | 2019-06-20 | 中外製薬株式会社 | ペプチドの製造方法、及び塩基の処理方法 |
WO2020111238A1 (ja) * | 2018-11-30 | 2020-06-04 | 中外製薬株式会社 | ペプチド化合物、またはアミド化合物の脱保護法および固相反応における脱樹脂方法、並びにペプチド化合物の製造方法 |
-
2022
- 2022-05-06 AU AU2022269959A patent/AU2022269959A1/en active Pending
- 2022-05-06 JP JP2022547692A patent/JP7165289B1/ja active Active
- 2022-05-06 KR KR1020227043787A patent/KR102569348B1/ko active IP Right Grant
- 2022-05-06 IL IL307918A patent/IL307918A/en unknown
- 2022-05-06 CA CA3219081A patent/CA3219081A1/en active Pending
- 2022-05-06 KR KR1020237027717A patent/KR20230169072A/ko unknown
- 2022-10-21 JP JP2022169217A patent/JP2022186851A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013100132A1 (ja) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | 中外製薬株式会社 | ペプチド化合物の環化方法 |
WO2018225851A1 (ja) * | 2017-06-09 | 2018-12-13 | 中外製薬株式会社 | N-置換アミノ酸を含むペプチドの合成方法 |
WO2019117274A1 (ja) * | 2017-12-15 | 2019-06-20 | 中外製薬株式会社 | ペプチドの製造方法、及び塩基の処理方法 |
WO2020111238A1 (ja) * | 2018-11-30 | 2020-06-04 | 中外製薬株式会社 | ペプチド化合物、またはアミド化合物の脱保護法および固相反応における脱樹脂方法、並びにペプチド化合物の製造方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7278775B2 (ja) | 2015-12-31 | 2023-05-22 | ハイバイオ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 長鎖化合物の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3219081A1 (en) | 2022-11-10 |
KR102569348B1 (ko) | 2023-08-21 |
KR20230169072A (ko) | 2023-12-15 |
KR20230003614A (ko) | 2023-01-06 |
JPWO2022234864A1 (ja) | 2022-11-10 |
AU2022269959A1 (en) | 2023-11-16 |
IL307918A (en) | 2023-12-01 |
JP2022186851A (ja) | 2022-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2022234864A1 (ja) | N-置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 | |
EP3636656A1 (en) | Method for synthesizing peptide containing n-substituted amino acid | |
US11732002B2 (en) | Deprotection method and resin removal method in solid-phase reaction for peptide compound or amide compound, and method for producing peptide compound | |
JP7165289B1 (ja) | N-置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 | |
EP4269422A1 (en) | Method for producing peptide compound containing n-substituted-amino acid residue | |
CN114867734A (zh) | 肽化合物的合成法 | |
WO2021026066A1 (en) | Compositions of trofinetide | |
AU2022340959A1 (en) | Synthesis of bicycle toxin conjugates, and intermediates thereof | |
CN117279928A (zh) | 包含n-取代氨基酸残基的环状化合物的制备方法 | |
JP7430297B2 (ja) | N-アルキルアミノ酸、およびn-アルキルアミノ酸を含むペプチドの製造方法 | |
WO2024080333A1 (ja) | N-置換アミノ酸残基を含む環状ペプチド化合物の製造方法 | |
KR20230019120A (ko) | 고난도 서열의 효율적 펩티드 축합법 | |
WO1998049186A1 (en) | Dipeptide surrogates containing asparagine-derived tetrahydropyrimidinones | |
EP4249496A1 (en) | Method for supporting amino acid on resin for solid-phase synthesis | |
Mohammadpourmir | Synthesis of Aza-and α, α-disubstituted Glycinyl peptides and application of their electronic and steric interactions for controlling peptide folding, and for biomedical applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220808 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220808 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20220808 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220906 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220914 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220927 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221021 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7165289 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |