WO2024080333A1

WO2024080333A1 - Ｎ－置換アミノ酸残基を含む環状ペプチド化合物の製造方法

Info

Publication number: WO2024080333A1
Application number: PCT/JP2023/037071
Authority: WO
Inventors: 雄紀星野; 宏希芹澤; 馨介野木; 将明松田; 美帆田村
Original assignee: 中外製薬株式会社
Priority date: 2022-10-13
Filing date: 2023-10-12
Publication date: 2024-04-18

Abstract

アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む溶媒中、N末端またはC末端のアミノ酸残基の少なくとも１つが環状アミノ酸残基であるペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結させることで、エピマー化を抑制し、また多量体の生成を低減して、目的の環状ペプチド化合物を効率よく製造できることを見出した。

Description

Ｎ－置換アミノ酸残基を含む環状ペプチド化合物の製造方法

　本発明は、α－炭素に側鎖を有するC末端アミノ酸残基を含み、N末端アミノ酸残基またはC末端アミノ酸残基のいずれか一方または両方がN-置換アミノ酸残基であるペプチド化合物の環化工程を含む、環状ペプチド化合物の製造方法に関する。

　ペプチドはアミノ酸が多数連結した分子であり、生物が生命活動を営む上で不可欠な役割を果たしている。これらのペプチドは、アミノ酸またはペプチドのＣ末端カルボキシル基を活性化したペプチドを、アミノ酸またはペプチドのアミノ基と反応させてアミド結合を形成することにより、望みのペプチド配列へと伸長することができる。しかし、その配列中に非天然アミノ酸を含むペプチド、とりわけ、N-メチルアミノ酸を含むペプチドの製造は、N-メチル基の立体障害に起因する縮合反応の低反応性、およびアミノ酸残基のα位のエピマー化などによる目的物の収率の低下が課題とされてきた（非特許文献１）。

　通常、エピマー化などの副反応により生じた副生成物を取り除くためには、精製工程が必要とされる。しかし、工業的スケールでのペプチド合成において、ペプチドの精製工程が生じると、製造時間をより長く必要とし、またそのための費用もかかるという問題を引き起こす。したがって、カラムクロマトグラフィーによる精製や、煩雑な操作による精製工程がなく、副生成物を極力減らして、目的とするペプチドの合成を可能とする手法が求められている。

　エピマー化の問題は、直鎖状ペプチドのN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結して環状ペプチドを合成する際においても同様に起こりうる。したがって、アミノ酸またはペプチドの伸長反応と同様に、直鎖状のペプチドの環化反応においても、そのC末端アミノ酸残基のα位のエピマー化を避ける必要がある。

　このように、ペプチドのC末端アミノ酸残基のα位のエピマー化が生じないように、C末端アミノ酸残基のα－炭素に側鎖を有さないか、またはジ置換基を有するアミノ酸残基（α、α－ジ置換）のC末端のカルボキシル基を活性化して、他方のアミノ酸またはペプチドを結合させる方法が採用されることがある（非特許文献２）。

　一方、C末端のアミノ酸残基のα－炭素に側鎖を有する直鎖状ペプチドのカルボキシル基を活性化して環化する反応において、反応点のアミノ酸残基の少なくとも一方がN-置換アミノ酸残基である場合には、実際に、環化反応による環状ペプチド合成において、エピマー化が起きることが知られているが（非特許文献３）、入手容易で安価な試薬を用いて、エピマー化の抑制を可能とする反応条件および反応するアミノ酸残基については明確になっていない。

　さらに、環化反応の際には、分子間反応も競合して進行しうるため、ペプチドの二量体、三量体のような多量体が生成しうる（非特許文献４）。このような多量体の生成に対しても、入手容易で安価な試薬や溶媒を用いることによる、多量体生成が抑制可能な反応条件および反応するアミノ酸残基は明確になっていない。さらに、これらエピマー化したペプチドおよびペプチドの多量体は副生成物であるため、目的とする環状ペプチドから分離して除去する必要が生じる。このような副生成物が多く生成すると、カラムクロマトグラフィーに例示される大量の溶媒を使用する煩雑な精製工程を製造方法に組み込まなくてはならなくなり、その結果、製造過程が複雑になり、コストも上昇するため、副生成物の抑制を可能とする手法が必要とされる。

　このように、環状ペプチドの合成効率化のためには、環化反応後の後処理工程における分液操作が簡便になる溶媒で環化反応がおこなえることが望ましいと考えられる。しかし、環化反応に用いる反応溶媒は、環境負荷の大きいハロゲン化炭化水素溶媒（例えばジクロロメタンなど）やアミド溶媒（例えばDMFなど）が用いられることが多いため、その代替溶媒を見出すことも望まれている（非特許文献５）。

　したがって、コスト、環境負荷、製法の簡便さ、工業的に適応可能な製造法の観点から、C末端のアミノ酸残基のα－炭素に側鎖を有するペプチドのカルボキシル基を活性化して環化反応をおこなう際の、エピマー化体や多量体などの副生成物の生成を抑制することのできる反応溶媒や試薬、反応点となるアミノ酸残基の組み合わせ、そして、反応後の分液操作が簡便になる溶媒を見出すことは重要である。

J. Peptide Res., 2005, 65, 153-166. Org. Lett. 2013, 15, 1155-1157. Org. Lett. 2012, 14, 612-615. Chem. Rev. 1997, 6, 2243-2266. Green Chem. Lett. Rev., 2021, 14, 153-164.

　本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、α－炭素に側鎖を有するC末端アミノ酸残基を含み、N末端アミノ酸残基またはC末端アミノ酸残基のいずれか一方または両方がN-置換アミノ酸残基であるペプチド化合物から環状ペプチド化合物を合成することにおいて、コスト、環境負荷および製法の簡便さに例示される工業的製法の観点から、エピマー化を抑制し、また多量体の生成を低減して、目的の環状ペプチド化合物の効率的な製造方法を提供することを課題とする。具体的には、エピマー化を抑制し、多量体の生成を低減できる、所定のN末端アミノ酸残基およびC末端アミノ酸残基を有するペプチド化合物の環化方法を提供することを課題とする。

　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、α－炭素に側鎖を有するC末端アミノ酸残基を含み、N末端アミノ酸残基またはC末端アミノ酸残基の少なくとも一方または両方がN-置換アミノ酸残基であるペプチド化合物から環状ペプチド化合物を合成することにおいて、エピマー化を抑制し、また多量体の生成を低減して、目的の環状ペプチド化合物を効率よく製造できることを見出した。

　本発明は、非限定の具体的な一態様において以下を包含する。
〔１〕環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、
　前記N末端または前記C末端のアミノ酸残基の少なくとも１つは、環状アミノ酸残基であり、
　前記溶媒は、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む、前記方法。
〔２〕環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、
　前記ペプチド化合物のN末端アミノ酸残基およびC末端アミノ酸残基が、以下のａ）～ｅ）から選択される１つである、前記方法；
　ａ）N末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｂ）N末端のアミノ酸残基がα、α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｃ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がホモフェニルアラニン残基もしくはホモフェニルアラニン誘導体残基である、
　ｄ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換Ala残基である、および
　ｅ）N末端のアミノ酸残基がN-置換Gly残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基である。
〔３〕前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む、〔２〕に記載の方法。
〔４〕前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つである、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔５〕前記溶媒が、アセトニトリル、および炭酸ジメチルからなる群より選択される１つである、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔６〕前記溶媒が、アセトニトリルである、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔７〕前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔８〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基との連結が、N末端のアミノ酸残基のアミノ基とC末端のアミノ酸残基のカルボキシル基との連結である、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基との連結が、N末端のアミノ酸残基のアミノ基とC末端のアミノ酸残基のカルボキシル基とのアミド結合による連結である、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔１０〕前記連結する工程が、縮合試薬の存在下で行われる、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕前記縮合試薬が、HATU、COMU、DMT-MM、PyOxim、PyBOP、およびPyClopからなる群より選択される１つである、〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕前記縮合試薬が、HATU、およびCOMUからなる群より選択される１つである、〔１０〕に記載の方法。
〔１３〕前記縮合試薬が、HATUである、〔１０〕に記載の方法。
〔１４〕前記縮合試薬が、COMUである、〔１０〕に記載の方法。
〔１５〕前記縮合試薬が、HATUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１０〕に記載の方法。
〔１６〕前記縮合試薬が、HATUであり、前記溶媒が、アセトニトリルである、〔１０〕に記載の方法。
〔１７〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１０〕に記載の方法。
〔１８〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、アセトニトリルである、〔１０〕に記載の方法。
〔１９〕前記連結する工程が、塩基の存在下で行われる、〔１〕～〔１８〕のいずれかに記載の方法。
〔２０〕前記塩基が、有機塩基である、〔１９〕に記載の方法。
〔２１〕前記塩基が、3級アミンを含む有機塩基である、〔１９〕に記載の方法。
〔２２〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、およびp-ジメチルアミノピリジン（DMAP）からなる群より選択される１つである、〔１９〕に記載の方法。
〔２３〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１９〕に記載の方法。
〔２４〕前記縮合試薬が、HATUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１９〕に記載の方法。
〔２５〕前記縮合試薬が、HATUであり、前記溶媒が、アセトニトリルであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１９〕に記載の方法。
〔２６〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１９〕に記載の方法。
〔２７〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、アセトニトリルであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１９〕に記載の方法。
〔２８〕前記ペプチド化合物に含まれるC末端のアミノ酸残基が、カルボキシル基のα－炭素に側鎖を有するアミノ酸残基である、〔１〕～〔２７〕のいずれかに記載の方法。
〔２９〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基およびC末端のアミノ酸残基以外のアミノ酸残基のいずれか１つに、式（１）のアミノ酸残基を含む、〔１〕～〔２７〕のいずれかに記載の方法。

[式中、
Ｒ^１は、水素、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、水素、若しくはＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。］
〔３０〕Ｒ^１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、〔２９〕に記載の方法。
〔３１〕Ｒ^１が、メチルである、〔２９〕に記載の方法。
〔３２〕Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれ独立してＣ_１－Ｃ_６アルキルである、〔２９〕～〔３１〕のいずれかに記載の方法。
〔３３〕Ｒ^２およびＲ^３が、メチルである、〔２９〕～〔３１〕のいずれかに記載の方法。
〔３４〕Ｒ^１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれ独立してＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する、〔２９〕に記載の方法。
〔３５〕Ｒ^１が、メチルであり、Ｒ^２およびＲ^３が、メチルである、〔２９〕に記載の方法。
〔３６〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基、もしくは前記ペプチド化合物のC末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、〔１〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔３７〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が非天然アミノ酸残基であるか、または前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基が非天然アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、〔１〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔３８〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がホモフェニルアラニン残基、ホモフェニルアラニン誘導体残基もしくはN-置換Ala残基であるか、またはN末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基、N-置換フェニルアラニン誘導体残基もしくはα，α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、〔１〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔３８－１〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がホモフェニルアラニン誘導体残基もしくはN-置換Ala残基であるか、またはN末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン誘導体残基もしくはα，α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、〔１〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔３９〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、〔１〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔３９－１〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン誘導体残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、〔１〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔４０〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基がα，α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、〔１〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔４１〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がホモフェニルアラニン残基もしくはホモフェニルアラニン誘導体残基である、〔１〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔４１－１〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がホモフェニルアラニン誘導体残基である、〔１〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔４２〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換Ala残基である、〔１〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔４３〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基がN-置換Gly残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基である、〔２〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔４３－１〕前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基がN-置換Gly残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン誘導体残基である、〔２〕～〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔４４〕前記環状アミノ酸残基が、Pro残基、プロリン誘導体残基、およびAze(2)残基から選択される１つである、〔１〕～〔４２〕のいずれかに記載の方法。
〔４５〕前記環状アミノ酸残基が、Pro残基、およびAze(2)残基から選択される１つである、〔１〕～〔４２〕のいずれかに記載の方法。
〔４６〕前記環状アミノ酸残基がPro残基である、〔１〕～〔４２〕のいずれかに記載の方法。
〔４７〕前記環状アミノ酸残基がAze(2)残基である、〔１〕～〔４２〕のいずれかに記載の方法。
〔４８〕前記N-置換フェニルアラニン誘導体残基がN-アルキルフェニルアラニン誘導体残基である、〔２〕～〔３９〕および〔４３〕のいずれかに記載の方法。
〔４９〕前記N-アルキルフェニルアラニン誘導体残基がEtPhe誘導体残基である、〔４８〕に記載の方法。
〔５０〕前記EtPhe誘導体残基がEtPhe(4-Me)残基である、〔４９〕に記載の方法。
〔５１〕前記ホモフェニルアラニン誘導体残基がHph(3,5-diF-4-CF₃)残基である、〔２〕～〔３８〕および〔４１〕のいずれかに記載の方法。
〔５２〕前記α，α－ジ置換アミノ酸残基がcLeu残基である、〔２〕～〔３８〕および〔４０〕のいずれかに記載の方法。
〔５３〕前記N-置換Ala残基がN-アルキルAla残基である、〔２〕～〔３８〕および〔４２〕のいずれかに記載の方法。
〔５４〕N-アルキルAla残基がMeAla残基である、〔５３〕に記載の方法。
〔５５〕N-置換Gly残基がN-アルキルGly残基である、〔２〕～〔３７〕および〔４３〕のいずれかに記載の方法。
〔５６〕N-アルキルGly残基がMeGly残基である、〔５５〕に記載の方法。
〔５７〕前記ペプチド化合物に含まれるN末端アミノ酸残基およびC末端アミノ酸残基が以下のａ’）～ｅ’）から選択される１つである、〔２〕～〔３７〕のいずれかに記載の方法；
　ａ’）N末端のアミノ酸残基がEtPhe(4-Me)残基であり、C末端のアミノ酸残基がAze(2)残基である、
　ｂ’）N末端のアミノ酸残基がcLeu残基であり、C末端のアミノ酸残基がPro残基である、
　ｃ’）N末端のアミノ酸残基がPro残基であり、C末端のアミノ酸残基がHph(3,5-diF-4-CF₃)残基である、
　ｄ’）N末端のアミノ酸残基がMeGly残基であり、C末端のアミノ酸残基がEtPhe(4-Me)残基である、および
　ｅ’）N末端のアミノ酸残基がAze(2)残基であり、C末端のアミノ酸残基がMeAla残基である。
〔５８〕前記環状ペプチド化合物のアミノ酸残基数が９～１５である、〔１〕～〔５７〕のいずれかに記載の方法。
〔５９〕前記環状ペプチド化合物のアミノ酸残基数が１１である、〔１〕～〔５７〕のいずれかに記載の方法。
〔６０〕前記ペプチド化合物が直鎖ペプチド化合物である、〔１〕～〔５９〕のいずれかに記載の方法。
〔６１〕前記直鎖ペプチド化合物のアミノ酸残基数が９～１５である、〔６０〕に記載の方法。
〔６２〕前記直鎖ペプチド化合物のアミノ酸残基数が１１である、〔６０〕に記載の方法。
〔６３〕前記ペプチド化合物が、

からなる群から選択される直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、〔１〕～〔５７〕のいずれかに記載の方法。
〔６４〕前記環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が、前記環状ペプチド化合物の溶媒和物である、〔１〕～〔６３〕のいずれかに記載の方法。
〔６５〕前記環状ペプチド化合物の溶媒和物が、前記環状ペプチド化合物の水和物である、〔６４〕に記載の方法。
〔６６〕前記環状ペプチド化合物が、下記式（２）：

で表される、〔１〕～〔６５〕のいずれかに記載の方法。
〔６６－１〕前記環状ペプチド化合物の単離および／または精製にカラムクロマトグラフィーを用いない、〔１〕～〔６６〕のいずれかに記載の方法。
〔６６－２〕前記環状ペプチド化合物を晶析により単離および／または精製して、前記環状ペプチド化合物の結晶を得る工程をさらに含む、〔１〕～〔６６－１〕のいずれかに記載の方法。
〔６６－３〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、下記式（２）：

で表される環状ペプチド化合物の非溶媒和物結晶、または溶媒和物結晶である、〔６６－２〕に記載の方法。
〔６６－４〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、溶媒和物結晶である、〔６６－３〕に記載の方法。
〔６６－５〕前記環状ペプチド化合物の溶媒和物結晶が、水和物結晶である、〔６６－４〕に記載の方法。
〔６７〕前記ペプチド化合物を用意する工程をさらに含む、〔１〕～〔６６〕のいずれかに記載の方法。
〔６８〕前記連結する工程が、液相法で行われる、〔１〕～〔６７〕のいずれかに記載の方法。
〔６９〕前記連結する工程において、前記溶媒と前記縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、前記ペプチド化合物および前記塩基を混合する、〔１〕～〔６８〕のいずれかに記載の方法。
〔７０〕前記連結する工程において生成する総副生成物の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満であることを特徴とする、〔１〕～〔６９〕のいずれかに記載の方法。
〔７１〕前記連結する工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔１〕～〔６９〕のいずれかに記載の方法。
〔７２〕前記連結する工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であり、前記副生成物がエピマー、二量体、および三量体であることを特徴とする、〔１〕～〔６９〕のいずれかに記載の方法。
〔７３〕前記連結する工程において生成する副生成物が、前記環状ペプチド化合物のエピマーを含み、前記エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔１〕～〔６９〕のいずれかに記載の方法。
〔７４〕前記連結する工程において生成する副生成物が、二量体を含み、前記二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔１〕～〔６９〕のいずれかに記載の方法。
〔７５〕前記連結する工程において生成する副生成物が、三量体を含み、前記三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、２．５％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔１〕～〔６９〕のいずれかに記載の方法。
〔７６〕前記連結する工程において生成する副生成物が、二量体および三量体を含み、前記二量体および前記三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔１〕～〔６９〕のいずれかに記載の方法。
〔７７〕（１）下記式：

で表される直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を用意する工程、および
（２）前記直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、N末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程、
を含む、下記式（２）：

で表される、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
〔７７－１〕前記環状ペプチド化合物の単離および／または精製にカラムクロマトグラフィーを用いない、〔７７〕に記載の方法。
〔７７－２〕前記環状ペプチド化合物を晶析により単離および／または精製して、前記環状ペプチド化合物の結晶を得る工程をさらに含む、〔７７〕～〔７７－１〕のいずれかに記載の方法。
〔７７－３〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、下記式（２）：

で表される環状ペプチド化合物の非溶媒和物結晶、または溶媒和物結晶である、〔７７－２〕に記載の方法。
〔７７－４〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、溶媒和物結晶である、〔７７－３〕に記載の方法。
〔７７－５〕前記環状ペプチド化合物の溶媒和物結晶が、水和物結晶である、〔７７－４〕に記載の方法。
〔７７－６〕前記連結する工程が、液相法で行われる、〔７７〕に記載の方法。
〔７８〕前記（２）の工程が、溶媒の存在下で行われる、〔７７〕に記載の方法。
〔７９〕前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、および2-MeTHFからなる群より選択される１つ以上を含む、〔７８〕に記載の方法。
〔８０〕前記溶媒がアセトニトリル、炭酸ジメチル、および2-MeTHFからなる群より選択される１つである、〔７８〕に記載の方法。
〔８１〕前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つである、〔７８〕に記載の方法。
〔８２〕前記（２）の工程が、縮合試薬の存在下で行われる、〔７７〕～〔８１〕のいずれかに記載の方法。
〔８３〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、DMT-MM、DEPBT、FDPP、T3P、およびBEP-BF4からなる群より選択される１つである、〔８２〕に記載の方法。
〔８４〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つである、〔８２〕に記載の方法。
〔８５〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、および2-MeTHFからなる群より選択される1つ以上を含む、〔８２〕に記載の方法。
〔８６〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つである、〔８２〕に記載の方法。
〔８７〕前記連結する工程が、塩基の存在下で行われる、〔７７〕～〔８６〕のいずれかに記載の方法。
〔８８〕前記塩基が、有機塩基である、〔８７〕に記載の方法。
〔８９〕前記塩基が、3級アミンを含む有機塩基である、〔８７〕に記載の方法。
〔９０〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、p-ジメチルアミノピリジン（DMAP）からなる群より選択される１つである、〔８７〕に記載の方法。
〔９１〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔８７〕に記載の方法。
〔９２〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、DMT-MM、DEPBT、FDPP、T3P、およびBEP-BF4からなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、および2-MeTHFからなる群より選択される１つ以上を含み、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔８７〕に記載の方法。
〔９３〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、および2-MeTHFからなる群より選択される１つ以上を含み、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔８７〕に記載の方法。
〔９４〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔８７〕に記載の方法。
〔９５〕前記（２）の工程が、前記溶媒と前記縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、前記直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および前記塩基を混合する、〔７７〕～〔９４〕のいずれかに記載の方法。
〔９６〕前記工程において生成する総副生成物の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０%未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔７７〕～〔９５〕のいずれかに記載の方法。
〔９７〕前記工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔７７〕～〔９５〕のいずれかに記載の方法。
〔９８〕前記工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であり、前記副生成物がエピマー、二量体、および三量体であることを特徴とする、〔７７〕～〔９５〕のいずれかに記載の方法。
〔９９〕前記工程において生成する副生成物が、前記環状ペプチド化合物のエピマーを含み、前記エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な値であることを特徴とする、〔７７〕～〔９５〕のいずれかに記載の方法。
〔１００〕前記工程において生成する副生成物が、二量体を含み、前記二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、３％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔７７〕～〔９５〕のいずれかに記載の方法。
〔１０１〕前記工程において生成する副生成物が、三量体を含み、前記三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔７７〕～〔９５〕のいずれかに記載の方法。
〔１０２〕前記工程において生成する副生成物が、二量体および三量体を含み、前記二量体および前記三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、３％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔７７〕～〔９５〕のいずれかに記載の方法。
〔１０３〕（１）下記式：

で表される直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を用意する工程、
（２）前記直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、N末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程、
を含む、下記式（２）：

で表される、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
〔１０３－１〕前記環状ペプチド化合物の単離および／または精製にカラムクロマトグラフィーを用いない、〔１０３〕に記載の方法。
〔１０３－２〕前記環状ペプチド化合物を晶析により単離および／または精製して、前記環状ペプチド化合物の結晶を得る工程をさらに含む、〔１０３〕～〔１０３－１〕のいずれかに記載の方法。
〔１０３－３〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、下記式（２）：

で表される環状ペプチド化合物の非溶媒和物結晶、または溶媒和物結晶である、〔１０３－２〕に記載の方法。
〔１０３－４〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、溶媒和物結晶である、〔１０３－３〕に記載の方法。
〔１０３－５〕前記環状ペプチド化合物の溶媒和物結晶が、水和物結晶である、〔１０３－４〕に記載の方法。
〔１０３－６〕前記連結する工程が、液相法で行われる、〔１０３〕に記載の方法。
〔１０４〕前記（２）の工程が、溶媒の存在下で行われる、〔１０３〕に記載の方法。
〔１０５〕前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む、〔１０４〕に記載の方法。
〔１０６〕前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つである、〔１０４〕に記載の方法。
〔１０７〕前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１０４〕に記載の方法。
〔１０８〕前記（２）の工程が、縮合試薬の存在下で行われる、〔１０３〕～〔１０７〕のいずれかに記載の方法。
〔１０９〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つである、〔１０８〕に記載の方法。
〔１１０〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つである、〔１０８〕に記載の方法。
〔１１１〕前記縮合試薬が、COMUである、〔１０８〕に記載の方法。
〔１１２〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む、〔１０８〕に記載の方法。
〔１１３〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つである、〔１０８〕に記載の方法。
〔１１４〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１０８〕に記載の方法。
〔１１５〕前記連結する工程が、塩基の存在下で行われる、〔１０３〕～〔１１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１１６〕前記塩基が、有機塩基である、〔１１５〕に記載の方法。
〔１１７〕前記塩基が、3級アミンを含む有機塩基である、〔１１５〕に記載の方法。
〔１１８〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、p-ジメチルアミノピリジン（DMAP）からなる群より選択される１つである、〔１１５〕に記載の方法。
〔１１９〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１１５〕に記載の方法。
〔１２０〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１１５〕に記載の方法。
〔１２１〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１１５〕に記載の方法。
〔１２２〕前記（２）の工程が、前記溶媒と前記縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、前記直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および前記塩基を混合する、〔１０３〕～〔１２１〕のいずれかに記載の方法。
〔１２３〕前記工程において生成する総副生成物の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満であることを特徴とする、〔１０３〕～〔１２２〕のいずれかに記載の方法。
〔１２４〕前記工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔１０３〕～〔１２２〕のいずれかに記載の方法。
〔１２５〕前記工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満であり、前記副生成物がエピマー、二量体、および三量体であることを特徴とする、〔１０３〕～〔１２２〕のいずれかに記載の方法。
〔１２６〕前記工程において生成する副生成物が、前記環状ペプチド化合物のエピマーを含み、前記エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な値であることを特徴とする、〔１０３〕～〔１２２〕のいずれかに記載の方法。
〔１２７〕前記工程において生成する副生成物が、二量体を含み、前記二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、または５％未満であることを特徴とする、〔１０３〕～〔１２２〕のいずれかに記載の方法。
〔１２８〕前記工程において生成する副生成物が、三量体を含み、前記三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、３％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔１０３〕～〔１２２〕のいずれかに記載の方法。
〔１２９〕前記工程において生成する副生成物が、二量体および三量体を含み、前記二量体および前記三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満であることを特徴とする、〔１０３〕～〔１２２〕のいずれかに記載の方法。
〔１３０〕（１）下記式：

で表される、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
〔１３０－１〕前記環状ペプチド化合物の単離および／または精製にカラムクロマトグラフィーを用いない、〔１３０〕に記載の方法。
〔１３０－２〕前記環状ペプチド化合物を晶析により単離および／または精製して、前記環状ペプチド化合物の結晶を得る工程をさらに含む、〔１３０〕～〔１３０－１〕のいずれかに記載の方法。
〔１３０－３〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、下記式（２）：

で表される環状ペプチド化合物の非溶媒和物結晶、または溶媒和物結晶である、〔１３０－２〕に記載の方法。
〔１３０－４〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、溶媒和物結晶である、〔１３０－３〕に記載の方法。
〔１３０－５〕前記環状ペプチド化合物の溶媒和物結晶が、水和物結晶である、〔１３０－４〕に記載の方法。
〔１３０－６〕前記連結する工程が、液相法で行われる、〔１３０〕に記載の方法。
〔１３１〕前記（２）の工程が、溶媒の存在下で行われる、〔１３０〕に記載の方法。
〔１３２〕前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む、〔１３１〕に記載の方法。
〔１３３〕前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つである、〔１３１〕に記載の方法。
〔１３４〕前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１３１〕に記載の方法。
〔１３５〕前記（２）の工程が、縮合試薬の存在下で行われる、〔１３０〕～〔１３４〕のいずれかに記載の方法。
〔１３６〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つである、〔１３５〕に記載の方法。
〔１３７〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つである、〔１３５〕に記載の方法。
〔１３８〕前記縮合試薬が、COMUである、〔１３５〕に記載の方法。
〔１３９〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む、〔１３５〕に記載の方法。
〔１４０〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、前記溶媒がアセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つである、〔１３５〕に記載の方法。
〔１４１〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１３５〕に記載の方法。
〔１４２〕前記連結する工程が、塩基の存在下で行われる、〔１３０〕～〔１４１〕のいずれかに記載の方法。
〔１４３〕前記塩基が、有機塩基である、〔１４２〕に記載の方法。
〔１４４〕前記塩基が、3級アミンを含む有機塩基である、〔１４２〕に記載の方法。
〔１４５〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、p-ジメチルアミノピリジン（DMAP）からなる群より選択される１つである、〔１４２〕に記載の方法。
〔１４６〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１４２〕に記載の方法。
〔１４７〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１４２〕に記載の方法。
〔１４８〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１４２〕に記載の方法。
〔１４９〕前記（２）の工程が、前記溶媒と前記縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、前記直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および前記塩基を混合する、〔１３０〕～〔１４８〕のいずれかに記載の方法。
〔１５０〕前記工程において生成する総副生成物の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、または２．５％未満であることを特徴とする、〔１３０〕～〔１４９〕のいずれかに記載の方法。
〔１５１〕前記工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔１３０〕～〔１４９〕のいずれかに記載の方法。
〔１５２〕前記工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であり、前記副生成物がエピマー、二量体、および三量体であることを特徴とする、〔１３０〕～〔１４９〕のいずれかに記載の方法。
〔１５３〕前記工程において生成する副生成物が、前記環状ペプチド化合物のエピマーを含み、前記エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、７．５％未満、５％未満、３％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔１３０〕～〔１４９〕のいずれかに記載の方法。
〔１５４〕前記工程において生成する副生成物が、二量体を含み、前記二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満または１％未満であることを特徴とする、〔１３０〕～〔１４９〕のいずれかに記載の方法。
〔１５５〕前記工程において生成する副生成物が、三量体を含み、前記三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔１３０〕～〔１４９〕のいずれかに記載の方法。
〔１５６〕前記工程において生成する副生成物が、二量体および三量体を含み、前記二量体および前記三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満または１％未満であることを特徴とする、〔１３０〕～〔１４９〕のいずれかに記載の方法。
〔１５７〕（１）下記式：

で表される、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
〔１５７－１〕前記環状ペプチド化合物の単離および／または精製にカラムクロマトグラフィーを用いない、〔１５７〕に記載の方法。
〔１５７－２〕前記環状ペプチド化合物を晶析により単離および／または精製して、前記環状ペプチド化合物の結晶を得る工程をさらに含む、〔１５７〕～〔１５７－１〕のいずれかに記載の方法。
〔１５７－３〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、下記式（２）：

で表される環状ペプチド化合物の非溶媒和物結晶、または溶媒和物結晶である、〔１５７－２〕に記載の方法。
〔１５７－４〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、溶媒和物結晶である、〔１５７－３〕に記載の方法。
〔１５７－５〕前記環状ペプチド化合物の溶媒和物結晶が、水和物結晶である、〔１５７－４〕に記載の方法。
〔１５７－６〕前記連結する工程が、液相法で行われる、〔１５７〕に記載の方法。
〔１５８〕前記（２）の工程が、溶媒の存在下で行われる、〔１５７〕に記載の方法。
〔１５９〕前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルから選択される１つまたは２つを含む、〔１５８〕に記載の方法。
〔１６０〕前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１５８〕に記載の方法。
〔１６１〕前記（２）の工程が、縮合試薬の存在下で行われる、〔１５７〕～〔１６０〕のいずれかに記載の方法。
〔１６２〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、DMT-MM、およびDEPBTからなる群より選択される１つである、〔１６１〕に記載の方法。
〔１６３〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つである、〔１６１〕に記載の方法。
〔１６４〕前記縮合試薬が、HATUである、〔１６１〕に記載の方法。
〔１６５〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、DMT-MM、およびDEPBTからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つまたは２つを含む、〔１６１〕に記載の方法。
〔１６５－１〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つである、〔１６１〕に記載の方法。
〔１６６〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１６１〕に記載の方法。
〔１６７〕前記縮合試薬が、HATUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１６１〕に記載の方法。
〔１６８〕前記連結する工程が、塩基の存在下で行われる、〔１５７〕～〔１６７〕のいずれかに記載の方法。
〔１６９〕前記塩基が、有機塩基である、〔１６８〕に記載の方法。
〔１７０〕前記塩基が、3級アミンを含む有機塩基である、〔１６８〕に記載の方法。
〔１７１〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、p-ジメチルアミノピリジン（DMAP）からなる群より選択される１つである、〔１６８〕に記載の方法。
〔１７２〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１６８〕に記載の方法。
〔１７２－１〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１６８〕に記載の方法。
〔１７３〕前記縮合試薬が、COMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１６８〕に記載の方法。
〔１７４〕前記縮合試薬がHATUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１６８〕に記載の方法。
〔１７５〕前記（２）の工程が、前記溶媒と前記縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、前記直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および前記塩基を混合する、〔１５７〕～〔１７４〕のいずれかに記載の方法。
〔１７６〕前記工程において生成する総副生成物の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、または２．５％未満であることを特徴とする、〔１５７〕～〔１７５〕のいずれかに記載の方法。
〔１７７〕前記工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔１５７〕～〔１７５〕のいずれかに記載の方法。
〔１７８〕前記工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であり、前記副生成物がエピマー、二量体、および三量体であることを特徴とする、〔１５７〕～〔１７５〕のいずれかに記載の方法。
〔１７９〕前記工程において生成する副生成物が、前記環状ペプチド化合物のエピマーを含み、前記エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、７．５％未満、５％未満、３％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔１５７〕～〔１７５〕のいずれかに記載の方法。
〔１８０〕前記工程において生成する副生成物が、二量体を含み、前記二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満または１％未満であることを特徴とする、〔１５７〕～〔１７５〕のいずれかに記載の方法。
〔１８１〕前記工程において生成する副生成物が、三量体を含み、前記三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔１５７〕～〔１７５〕のいずれかに記載の方法。
〔１８２〕前記工程において生成する副生成物が、二量体および三量体を含み、前記二量体および前記三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満または１％未満であることを特徴とする、〔１５７〕～〔１７５〕のいずれかに記載の方法。
〔１８３〕（１）下記式：

で表される、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
〔１８３－１〕前記環状ペプチド化合物の単離および／または精製にカラムクロマトグラフィーを用いない、〔１８２〕に記載の方法。
〔１８３－２〕前記環状ペプチド化合物を晶析により単離および／または精製して、前記環状ペプチド化合物の結晶を得る工程をさらに含む、〔１８３〕～〔１８３－１〕のいずれかに記載の方法。
〔１８３－３〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、下記式（２）：

で表される環状ペプチド化合物の非溶媒和物結晶、または溶媒和物結晶である、〔１８３－２〕に記載の方法。
〔１８３－４〕前記環状ペプチド化合物の結晶が、溶媒和物結晶である、〔１８３－３〕に記載の方法。
〔１８３－５〕前記環状ペプチド化合物の溶媒和物結晶が、水和物結晶である、〔１８３－４〕に記載の方法。
〔１８３－６〕前記連結する工程が、液相法で行われる、〔１８３〕に記載の方法。
〔１８４〕前記（２）の工程が、溶媒の存在下で行われる、〔１８３〕に記載の方法。
〔１８５〕前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つまたは２つを含む、〔１８４〕に記載の方法。
〔１８６〕前記溶媒が、アセトニトリルである、〔１８４〕に記載の方法。
〔１８７〕前記（２）の工程が、縮合試薬の存在下で行われる、〔１８３〕～〔１８６〕のいずれかに記載の方法。
〔１８８〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つである、〔１８７〕に記載の方法。
〔１８９〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、およびPyOximからなる群より選択される１つである、〔１８７〕に記載の方法。
〔１９０〕前記縮合試薬が、COMUである、〔１８７〕に記載の方法。
〔１９１〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つまたは２つを含む、〔１８７〕に記載の方法。
〔１９２〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、およびPyOximからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つである、〔１８７〕に記載の方法。
〔１９３〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つである、〔１８７〕に記載の方法。
〔１９３－１〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、アセトニトリルである、〔１８７〕に記載の方法。
〔１９３－２〕前記縮合試薬が、HATUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１８７〕に記載の方法。
〔１９４〕前記縮合試薬が、PyOximであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルである、〔１８７〕に記載の方法。
〔１９５〕前記連結する工程が、塩基の存在下で行われる、〔１８３〕～〔１９４〕のいずれかに記載の方法。
〔１９６〕前記塩基が、有機塩基である、〔１９５〕に記載の方法。
〔１９７〕前記塩基が、3級アミンを含む有機塩基である、〔１９５〕に記載の方法。
〔１９８〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、p-ジメチルアミノピリジン（DMAP）からなる群より選択される１つである、〔１９５〕に記載の方法。
〔１９９〕前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１９５〕に記載の方法。
〔２００〕前記縮合試薬が、COMU、HATU、およびPyOximからなる群より選択される１つであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１９５〕に記載の方法。
〔２０１〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１９５〕に記載の方法。
〔２０１－１〕前記縮合試薬が、COMUであり、前記溶媒が、アセトニトリルであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１９５〕に記載の方法。
〔２０１－２〕前記縮合試薬が、HATUであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１９５〕に記載の方法。
〔２０２〕前記縮合試薬が、PyOximであり、前記溶媒が、炭酸ジメチルであり、前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、〔１９５〕に記載の方法。
〔２０３〕前記（２）の工程が、前記溶媒と前記縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、前記直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および前記塩基を混合する、〔１８３〕～〔２０２〕のいずれかに記載の方法。
〔２０４〕前記工程において生成する総副生成物の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、７．５％未満、または５％未満であることを特徴とする、〔１８３〕～〔２０３〕のいずれかに記載の方法。
〔２０５〕前記工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔１８３〕～〔２０３〕のいずれかに記載の方法。
〔２０６〕前記工程において生成する副生成物各々の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であり、前記副生成物がエピマー、二量体、および三量体であることを特徴とする、〔１８３〕～〔２０３〕のいずれかに記載の方法。
〔２０７〕前記工程において生成する副生成物が、前記環状ペプチド化合物のエピマーを含み、前記エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、３％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔１８３〕～〔２０３〕のいずれかに記載の方法。
〔２０８〕前記工程において生成する副生成物が、二量体を含み、前記二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、または５％未満であることを特徴とする、〔１８３〕～〔２０３〕のいずれかに記載の方法。
〔２０９〕前記工程において生成する副生成物が、三量体を含み、前記三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔１８３〕～〔２０３〕のいずれかに記載の方法。
〔２１０〕前記工程において生成する副生成物が、二量体および三量体を含み、前記二量体および前記三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、または５％未満であることを特徴とする、〔１８３〕～〔２０３〕のいずれかに記載の方法。
〔２１１〕環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造における、該環状ペプチド化合物のエピマー化の抑制方法であって、
　溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、
　前記N末端または前記C末端のアミノ酸残基の少なくとも１つは、環状アミノ酸残基であり、
　前記溶媒は、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む、前記方法。
〔２１２〕環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造における、該環状ペプチド化合物のエピマー化の抑制方法であって、
　溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、
　前記ペプチド化合物のN末端アミノ酸残基およびC末端アミノ酸残基が、以下のａ）～ｅ）のいずれかである、前記方法；
　ａ）N末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｂ）N末端のアミノ酸残基がα、α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｃ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がホモフェニルアラニン残基もしくはホモフェニルアラニン誘導体残基である、
　ｄ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換Ala残基である、および
　ｅ）N末端のアミノ酸残基がN-置換Gly残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基である。
〔２１３〕〔１〕～〔２１０〕のいずれかに記載の方法を含む、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造における、該環状ペプチド化合物のエピマー化の抑制方法。
〔２１４〕前記工程において生成するエピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満であることを特徴とする、〔２１１〕～〔２１３〕のいずれかに記載の方法。
〔２１５〕前記工程において生成するエピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔２１１〕～〔２１３〕のいずれかに記載の方法。
〔２１６〕環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造における、該環状ペプチド化合物の多量体生成の抑制方法であって、
　溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、
　前記N末端または前記C末端のアミノ酸残基の少なくとも１つは、環状アミノ酸残基であり、
　前記溶媒は、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む、前記方法。
〔２１７〕環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造における、該環状ペプチド化合物の多量体生成の抑制方法であって、
　溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、
　前記ペプチド化合物のN末端アミノ酸残基およびC末端アミノ酸残基が、以下のａ）～ｅ）のいずれかである、前記方法；
　ａ）N末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｂ）N末端のアミノ酸残基がα、α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｃ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がホモフェニルアラニン残基もしくはホモフェニルアラニン誘導体残基である、
　ｄ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換Ala残基である、および
　ｅ）N末端のアミノ酸残基がN-置換Gly残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基である。
〔２１８〕〔１〕～〔２１０〕のいずれかに記載の方法を含む、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造における、該環状ペプチド化合物の多量体生成の抑制方法。
〔２１９〕前記工程において生成する副生成物が、二量体を含み、前記二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔２１６〕～〔２１８〕のいずれかに記載の方法。
〔２２０〕前記工程において生成する副生成物が、三量体を含み、前記三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、２．５％未満、１％未満、または検出不能な量であることを特徴とする、〔２１６〕～〔２１８〕のいずれかに記載の方法。
〔２２１〕前記工程において生成する副生成物が、二量体および三量体を含み、前記二量体および前記三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満であることを特徴とする、〔２１６〕～〔２１８〕のいずれかに記載の方法。
　上記番号付けにおいて、従属項が引用する番号は、特に言及がない限りその番号の枝番を含む。例えば、従属項において引用する〔６６〕は、〔６６〕とともに、その枝番である〔６６－１〕等を含むことを示す。他の番号付けにおいても同様である。

　本発明によれば、複数の非天然アミノ酸残基を含むアミノ酸配列を有する場合であっても、アミノ酸残基のエピマー化や多量体の生成を抑制して、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を効率的に製造することができる。本発明の製造方法は、ペプチド化合物の製造コストを削減でき、環境負荷も軽減できるため、大規模スケールでのペプチドの合成に特に有用である。

略語
　本明細書において使用される略語を以下に記す。
2-MeTHF：2-メチルテトラヒドロフラン
EtOAc：酢酸エチル
Alloc：アリルオキシカルボニル
BEP：2-ブロモ-1-エチルピリジニウムテトラフルオロホウ酸塩
BHT：2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール
Boc：t-ブトキシカルボニル
Cbz：ベンジルオキシカルボニル
COMU：(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
CPME：シクロペンチルメチルエーテル
CSA：10-カンファースルホン酸
DEPBT：りん酸ジエチル3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3-イル
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA：ジメチルアセトアミド
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DMT-MM：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
FDPP：ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィナート
Fmoc：9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HMDS：1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン
HOAt：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPAc：酢酸イソプロピル
MeCN：アセトニトリル
MTBE：メチルtert-ブチルエーテル
2-MeTHF：2-メチルテトラヒドロフラン
MTHP：4-メチルテトラヒドロピラン
NMM：4-メチルモルホリン
NMP：N-メチルピロリドン
PyBOP：1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩
PyClop：クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
PyOxim：(エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセタト-O2)-トリ-(1-ピロリジニル)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
T3P：プロピルホスホン酸無水物
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオリド
Teoc：2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
TMSOTf：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
Troc：2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル

官能基等の定義（本明細書における全ての用語および語句は、当該技術分野において一般的に理解されているものとして使用される。以下に例示するが、これに限定されない。）
　本明細書における「ハロゲン原子」としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが例示される。

　本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）または不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキルは直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキルとして具体的には、炭素原子数１～２０（Ｃ_１－Ｃ_２０、以下「Ｃ_ｐ－Ｃ_ｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する）のアルキルであり、好ましくはＣ_１－Ｃ_１０アルキル、より好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキルが挙げられる。アルキルとして、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル（２－メチルプロピル）、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチル（１－メチルブチル）、ｔ－ペンチル（１，１－ジメチルプロピル）、ネオペンチル（２，２－ジメチルプロピル）、イソペンチル（３－メチルブチル）、３－ペンチル（１－エチルプロピル）、１，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１，１，２，２－テトラメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。

　本明細書において「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ^２炭素原子）を有する１価の基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状ものも含む。アルケニルとして好ましくはＣ_２－Ｃ_１０アルケニル、より好ましくはＣ_２－Ｃ_６アルケニルが挙げられ、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニル、ペンテニル、３－メチル－２－ブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。

　本明細書において「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。アルキニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキニルとして好ましくはＣ_２－Ｃ_１０アルキニル、より好ましくはＣ_２－Ｃ_６アルキニルが挙げられ、具体的には、たとえば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル、３－ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３－フェニル－２－プロピニル、３－（２'－フルオロフェニル）－２－プロピニル、２－ヒドロキシ－２－プロピニル、３－（３－フルオロフェニル）－２－プロピニル、３－メチル－（５－フェニル）－４－ペンチニルなどが挙げられる。

　本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして好ましくはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルが挙げられ、具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどが挙げられる。

　本明細書において「アリール」とは１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ_６－Ｃ_１０アリールが挙げられる。アリールとして具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル（たとえば、１－ナフチル、２－ナフチル）などが挙げられる。

　本明細書において「ヘテロシクリル」とは、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の環状の１価の基を意味する。ヘテロシクリルは、環中に二重およびまたは三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは４～１０であり（４～１０員ヘテロシクリル）、より好ましくは４～７である（４～７員ヘテロシクリル）。ヘテロシクリルとしては具体的には、たとえば、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－チアジナン、チアジアゾリジニル、アゼチジニル、オキサゾリドン、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピロロ[１,２－ｃ]イミダゾール、チエタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ[３．２．１]オクタニル、スルタム、２－オキサスピロ[３．３]ヘプチルなどが挙げられる。

　本明細書において「ヘテロアリール」とは、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有する、芳香族性の環状の１価の基を意味する。環は単環でも、他の環との縮合環でもよく、部分的に飽和されていてもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５～１０（５～１０員ヘテロアリール）であり、より好ましくは５～７（５～７員ヘテロアリール）である。ヘテロアリールとして具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。

　本明細書において「アルコキシ」とは、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシが挙げられる。アルコキシとして具体的には、たとえば、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、３－メチルブトキシなどが挙げられる。

　本明細書において「アルケニルオキシ」とは、前記定義の「アルケニル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ_２－Ｃ_６アルケニルオキシが挙げられる。アルケニルオキシとして具体的には、たとえば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－プロペニルオキシ、１－ブテニルオキシ、２－ブテニルオキシ（シス、トランスを含む）、３－ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシなどが挙げられる。

　本明細書において「シクロアルコキシ」とは、前記定義の「シクロアルキル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ_３－Ｃ_８シクロアルコキシが挙げられる。シクロアルコキシとして具体的には、たとえば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシなどが挙げられる。

　本明細書において「アリールオキシ」とは、前記定義の「アリール」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ_６－Ｃ_１０アリールオキシが挙げられる。アリールオキシとして具体的には、たとえば、フェノキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシなどが挙げられる。

　本明細書において「アミノ」とは、狭義には－ＮＨ_２を意味し、広義には－ＮＲＲ’を意味し、ここでＲおよびＲ’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する。アミノとして好ましくは、－ＮＨ_２、モノＣ_１－Ｃ_６アルキルアミノ、ジＣ_１－Ｃ_６アルキルアミノ、４～８員環状アミノなどが挙げられる。

　本明細書において「モノアルキルアミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、Ｒが水素であり、かつＲ’が前記定義の「アルキル」である基を意味し、好ましくは、モノＣ_１－Ｃ_６アルキルアミノが挙げられる。モノアルキルアミノとして具体的には、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、ｉ－プロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｓ－ブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノなどが挙げられる。

　本明細書において「ジアルキルアミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、ＲおよびＲ’が独立して前記定義の「アルキル」である基を意味し、好ましくは、ジＣ_１－Ｃ_６アルキルアミノが挙げられる。ジアルキルアミノとして具体的には、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。

　本明細書において「環状アミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、ＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する基を意味し、好ましくは、４～８員環状アミノが挙げられる。環状アミノとして具体的には、たとえば、１－アゼチジル、１－ピロリジル、１－ピペリジル、１－ピペラジル、４－モルホリニル、３－オキサゾリジル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル－４－イル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルなどが挙げられる。

　本明細書において「保護アミノ」とは、任意の保護基で保護されたアミノ基を意味する。保護アミノとして具体的には、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｒｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、またはトリフルオロアセチルなどの保護基で保護されたアミノが挙げられる。

　本明細書において「アミノカルボニル」とは、前記定義の「アミノ」が結合したカルボニル基を意味し、好ましくは、－ＣＯＮＨ_２、モノＣ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、ジＣ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、４～８員環状アミノカルボニルが挙げられる。アミノカルボニルとして具体的には、例えば、－ＣＯＮＨ_２、ジメチルアミノカルボニル、１－アゼチジニルカルボニル、１－ピロリジニルカルボニル、１－ピペリジニルカルボニル、１－ピペラジニルカルボニル、４－モルホリニルカルボニル、３－オキサゾリジニルカルボニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル－４－イルカルボニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルカルボニルなどが挙げられる。

　本明細書において「アルケニルオキシカルボニル」とは、前記定義の「アルケニルオキシ」が結合したカルボニル基を意味し、好ましくは、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルオキシカルボニルが挙げられる。アルケニルオキシカルボニルとして具体的には、たとえば、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１－プロペニルオキシカルボニル、２－プロペニルオキシカルボニル、１－ブテニルオキシカルボニル、２－ブテニルオキシカルボニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニルなどが挙げられる。

　本明細書において「アルキルスルホニル」とは、前記定義の「アルキル」が結合したスルホニル基を意味し、好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキルスルホニルが挙げられる。アルキルスルホニルとして具体的には、たとえば、メチルスルホニルなどが挙げられる。

　本明細書における「ヒドロキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つ、または複数の水素が水酸基で置換された基を意味し、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルが好ましい。ヒドロキシアルキルとして具体的には、たとえば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、５－ヒドロキシペンチルなどが挙げられる。

　本明細書における「ハロアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素がハロゲンで置換された基を意味し、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルが好ましく、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキルがより好ましい。ハロアルキルとして具体的には、たとえば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、４，４－ジフルオロブチル、５，５－ジフルオロペンチルなどが挙げられる。

　本明細書における「シアノアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素がシアノで置換された基を意味し、Ｃ_１－Ｃ_６シアノアルキルが好ましい。シアノアルキルとして具体的には、たとえば、シアノメチル、２－シアノエチルなどが挙げられる。

　本明細書における「アミノアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アミノ」で置換された基を意味し、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキルが好ましい。アミノアルキルとして具体的には、たとえば、１－ピリジルメチル、２－（１－ピペリジル）エチル、３－（１－ピペリジル）プロピル、４－アミノブチルなどが挙げられる。

　本明細書における「カルボキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素がカルボキシで置換された基を意味し、Ｃ_２－Ｃ_６カルボキシアルキルが好ましい。カルボキシアルキルとして具体的には、たとえば、カルボキシメチルなどが挙げられる。

　本明細書における「アルケニルオキシカルボニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルケニルオキシカルボニル」で置換された基を意味し、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルオキシカルボニルＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルオキシカルボニルＣ_１－Ｃ_２アルキルがより好ましい。アルケニルオキシカルボニルアルキルとして具体的には、たとえば、アリルオキシカルボニルメチル、２－（アリルオキシカルボニル）エチルなどが挙げられる。

　本明細書における「アルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_２アルキルがより好ましい。アルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、１－プロポキシメチル、２－プロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、ｉ－ブトキシメチル、ｓ－ブトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、３－メチルブトキシメチル、１－メトキシエチル、２－メトキシエチル、２－エトキシエチルなどが挙げられる。

　本明細書における「シクロアルキルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「シクロアルキル」で置換された基を意味し、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルＣ_１－Ｃ_２アルキルがより好ましい。シクロアルキルアルキルとして具体的には、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。

　本明細書における「シクロアルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「シクロアルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシＣ_１－Ｃ_２アルキルがより好ましい。シクロアルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、シクロプロポキシメチル、シクロブトキシメチルなどが挙げられる。

　本明細書における「ヘテロシクリルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロシクリル」で置換された基を意味し、４～７員ヘテロシクリルＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、４～７員ヘテロシクリルＣ_１－Ｃ_２アルキルがより好ましい。ヘテロシクリルアルキルとして具体的には、たとえば、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル、２－（アゼチジン－３－イル）エチルなどが挙げられる。

　本明細書における「アルキルスルホニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルキルスルホニル」で置換された基を意味し、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホニルＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホニルＣ_１－Ｃ_２アルキルがより好ましい。アルキルスルホニルアルキルとして具体的には、たとえば、メチルスルホニルメチル、２－（メチルスルホニル）エチルなどが挙げられる。

　本明細書における「アミノカルボニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アミノカルボニル」で置換された基を意味し、アミノカルボニルＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、アミノカルボニルＣ_１－Ｃ_４アルキルがより好ましい。アミノカルボニルアルキルとして具体的には、たとえば、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ｔ－ブチルアミノカルボニルメチル、１－アゼチジニルカルボニルメチル、１－ピロリジニルカルボニルメチル、１－ピペリジ二ルカルボニルメチル、４－モルホリニルカルボニルメチル、２－（メチルアミノカルボニル）エチル、２－（ジメチルアミノカルボニル）エチル、２－（１－アゼチジニルカルボニル）エチル、２－（１－ピロリジニルカルボニル）エチル、２－（４－モルホリニルカルボニル）エチル、３－（ジメチルアミノカルボニル）プロピル、４－（ジメチルアミノカルボニル）ブチルなどが挙げられる。

　本明細書における「アリールオキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アリールオキシ」で置換された基を意味し、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールオキシＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールオキシＣ_１－Ｃ_２アルキルがより好ましい。アリールオキシアルキルとして具体的には、たとえば、フェノキシメチル、２－フェノキシエチルなどが挙げられる。

　本明細書において「アラルキル（アリールアルキル）」とは、前記定義の「アルキル」の少なくとも一つの水素原子が前記定義の「アリール」で置換された基を意味し、Ｃ_７－Ｃ_１４アラルキルが好ましく、Ｃ_７－Ｃ_１０アラルキルがより好ましい。アラルキルとして具体的には、たとえば、ベンジル、フェネチル、３－フェニルプロピルなどが挙げられる。

　本明細書において「アラルコキシ」とは、前記定義の「アラルキル」が結合したオキシ基を意味し、Ｃ_７－Ｃ_１４アラルコキシが好ましく、Ｃ_７－Ｃ_１０アラルコキシがより好ましい。アラルコキシとして具体的には、たとえば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、３－フェニルプロポキシなどが挙げられる。

　本明細書における「アラルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アラルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ_７－Ｃ_１４アラルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、Ｃ_７－Ｃ_１４アラルコキシＣ_１－Ｃ_２アルキルがより好ましい。アラルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、ベンジルオキシメチル、１－（ベンジルオキシ）エチルなどが挙げられる。

　本明細書において「ヘテロアリールアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の少なくとも一つの水素原子が前記定義の「ヘテロアリール」で置換された基を意味し、５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_２アルキルがより好ましい。ヘテロアリールアルキルとして具体的には、たとえば、３－チエニルメチル、４－チアゾリルメチル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、２－（２－ピリジル）エチル、２－（３－ピリジル）エチル、２－（４－ピリジル）エチル、２－（６－キノリル）エチル、２－（７－キノリル）エチル、２－（６－インドリル）エチル、２－（５－インドリル）エチル、２－（５－ベンゾフラニル）エチルなどが挙げられる。

　本明細書において「ヘテロアリールアルコキシ」とは、前記定義の「ヘテロアリールアルキル」が結合したオキシ基を意味し、５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルコキシが好ましく、５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_２アルコキシがより好ましい。ヘテロアリールアルコキシとして具体的には、たとえば、３－チエニルメトキシ、３－ピリジルメトキシが挙げられる。

　本明細書における「ヘテロアリールアルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロアリールアルコキシ」で置換された基を意味し、５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_２アルコキシＣ_１－Ｃ_２アルキルがより好ましい。ヘテロアリールアルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、３－ピリジルメトキシメチルなどが挙げられる。

　本明細書における「ヘテロシクロアルキリデンアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロシクロアルキリデン」で置換された基を意味し、４～７員ヘテロシクロアルキリデンＣ_１－Ｃ_６アルキルが好ましく、４～７員ヘテロシクロアルキリデンＣ_１－Ｃ_２アルキルがより好ましい。ヘテロアリールアルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデンメチル、アゼチジン－３－イリデンメチルなどが挙げられる。

　本明細書における「アルコキシアルケニル」とは、前記定義の「アルケニル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_２－Ｃ_６アルケニルが好ましい。アルコキシアルケニルとして具体的には、たとえば、（Ｅ）－４－メトキシブト－２－エン－１－イルなどが挙げられる。

　本明細書における「アミノカルボニルアルケニル」とは、前記定義の「アルケニル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アミノカルボニル」で置換された基を意味し、アミノカルボニルＣ_２－Ｃ_６アルケニルが好ましい。アミノカルボニルアルケニルとして具体的には、たとえば、（Ｅ）－３－（ジメチルアミノカルボニル）－プロパ－２－エン－１－イルなどが挙げられる。

　本明細書における「ハロアルコキシ」とは、前記定義の「アルコキシ」の１つまたは複数の水素がハロゲンで置換された基を意味し、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシが好ましい。ハロアルコキシとして具体的には、たとえば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシなどが挙げられる。

　本明細書において「アルキレン」とは、前記「アルキル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、Ｃ_４－Ｃ_８アルキレンが好ましい。アルキレンとして具体的には、－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２）_２－、－（ＣＨ_２）_３－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－（ＣＨ_２）_４－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－（ＣＨ_２）_５－、－（ＣＨ_２）_６－、－（ＣＨ_２）_７－、－（ＣＨ_２）_８－などが挙げられる。

　本明細書における「脂環式環」は、非芳香族炭化水素環を意味する。脂環式環は、環中に不飽和結合を有してもよく、２個以上の環を有する多環性の環でもよい。また環を構成する炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよい。脂環式環として好ましくは３～８員脂環式環が挙げられ、具体的には、たとえば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環などが挙げられる。

　本明細書における「飽和複素環」は、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合および／または三重結合を含まない、非芳香族の複素環を意味する。飽和複素環は単環でもよく、他の環、例えば、ベンゼン環などの芳香環と縮合環を形成してもよい。飽和複素環として好ましくは４～７員飽和複素環が挙げられ、具体的には、たとえば、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、４－オキソピロリジン環、ピペリジン環、４－オキソピペリジン環、ピペラジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジジン環、イソオキサゾリジン環、チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、チアジアゾリジン環、サゾリドン環、ジオキソラン環、ジオキサン環、チエタン環、オクタヒドロインドール環、インドリン環などが挙げられる。

　本明細書において「置換されていてもよい」とは、ある基が任意の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。

　本明細書において「保護されていてもよい」とは、ある基が任意の保護基によって保護されていてもよいことを意味する。

　本明細書において「１つまたは複数の」とは、１つまたは２つ以上の数を意味する。「１つまたは複数の」が、ある基の置換基に関連する文脈で用いられる場合、この用語は、１つからその基が許容する置換基の最大数までの数を意味する。「１つまたは複数の」として具体的には、たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および／またはそれより大きい数が挙げられる。

　本明細書における「ペプチド化合物（または「ペプチド」）」は、２以上のアミノ酸がアミド結合によって連結した化合物を意味する。デプシペプチドのように主鎖の一部にエステル結合を有するペプチド化合物も本明細書におけるペプチド化合物（またはペプチド）に含まれる。ペプチド化合物のアミノ酸残基数は特に限定されないが、好ましくは５～３０残基、より好ましくは８～１５残基、さらに好ましくは９～１３残基のペプチド化合物である。本発明において合成されるペプチド化合物は、１つのペプチド中に少なくとも３つのN置換アミノ酸を含むことが好ましく、少なくとも５つ以上のN置換アミノ酸を含むことがより好ましい。これらのN置換アミノ酸は、ペプチド化合物中に連続して存在していても、不連続に存在していてもよい。本発明におけるペプチド化合物は、直鎖状でも環状でもよく、環状ペプチド化合物が好ましい。ペプチド化合物として、好ましくは５～３０残基、より好ましくは８～１５残基、さらに好ましくは９～１３残基のペプチド化合物である。また、ペプチド化合物として、１つのペプチド化合物に少なくとも３つのN置換アミノ酸を含むことが好ましく、少なくとも５つのN置換アミノ酸を含むことがより好ましい。これらのN置換アミノ酸は、ペプチド化合物中に連続して存在していても、不連続に存在していてもよい。本発明におけるペプチド化合物は、直鎖状でも環状でもよく、環状ペプチド化合物が好ましい。

　本明細書における「直鎖ペプチド化合物」は、アミノ酸がアミド結合によって直鎖状に連結したペプチド化合物を意味する。デプシペプチドのように主鎖の一部にエステル結合を有し、直鎖状に連結されるペプチド化合物も本開示における直鎖ペプチド化合物に含まれる。直鎖ペプチド化合物は、N末端のアミノ酸残基に、保護基で保護されていてもよいアミノ基を有し、C末端のアミノ酸残基に、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基を有する。

　本明細書における「環状ペプチド化合物」は、４以上のアミノ酸残基によって構成される環状構造を有するペプチド化合物をいう。環状ペプチド化合物の環状構造にはアミド結合以外の結合が含まれていてもよく、例えばエステル結合やエーテル結合、チオエーテル結合、炭素－炭素結合が含まれていても良い。環状ペプチド化合物は、環状構造以外に、環状構造に含まれないアミノ酸や鎖状ペプチド構造を有していてもよい。また、アミノ酸や鎖状ペプチド構造以外の構造を有していてもよい。これらのうちでは、アミド結合、チオエーテル結合または炭素－炭素結合などの共有結合が好ましく、アミド結合が特に好ましい。環状ペプチド化合物のカルボキシル基やアミノ基の位置は、主鎖上のものでも側鎖上のものでもよい。

　ペプチド化合物の「環化」とは、４以上のアミノ酸残基を含む環状部を形成することを意味する。本明細書における環状ペプチド化合物の環状部に含まれるアミノ酸の数は特に限定されないが、４～２０残基、５～１８残基、６～１７残基、７～１６残基、９～１５残基、１０～１５残基、１１～１４残基が例示される。直鎖状のペプチド化合物を環状ペプチド化合物に変換する方法は、Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition(R. C. Larock著）、またはMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition、(M. B. Smith, J. March著）などに記載の方法により、分子内で結合形成反応を行うことにより実施することができる。結合形成反応の後に、さらに官能基変換反応を行うこともできる。結合形成反応は、カルボン酸とアミンから形成されるC(O)-N結合、酸素原子を利用したC-O-C結合、C(O)-O結合、C(S)-O結合、硫黄原子を利用したC(O)-S結合、C(S)-S結合、C-S-S-C結合、C-S-C結合、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合、窒素原子を利用した、C-N-C結合、C=N-C結合、N-C(O)-N結合、N-C(S)N結合、C(S)-N結合などが例示される。さらに、鈴木反応、Heck反応、Sonogashira反応等の遷移金属を触媒としたC-C結合の形成反応などが挙げられる。結合形成反応の後に、さらに行う官能基変換反応として、酸化反応または還元反応が例示される。具体的には硫黄原子を酸化して、スルホキシド基やスルホン基に変換する反応が例示される。また、炭素-炭素結合のうち、三重結合や二重結合を還元して、二重結合または単結合に変換する還元反応が例示される。２つのアミノ酸がアミノ酸の主鎖において結合すると、ペプチド結合により閉環構造が形成されるが、２つのアミノ酸の側鎖同士、側鎖と主鎖の結合等により、2つのアミノ酸間の共有結合が形成されてもよい。

　本明細書における「アミノ酸」には、天然アミノ酸、及び非天然アミノ酸が含まれる。また本明細書において「アミノ酸」はアミノ酸残基を意味することがある。本明細書における「天然アミノ酸」とは、Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、His、Glu、Asp、Gln、Asn、Cys、Met、Lys、Arg、およびProを指す。非天然アミノ酸は特に限定されないが、β-アミノ酸、D型アミノ酸、N-置換アミノ酸（Proを除く）、α，α-ジ置換アミノ酸、側鎖が天然アミノ酸と異なるアミノ酸、ヒドロキシカルボン酸などが例示される。本明細書におけるアミノ酸としては、任意の立体配置が許容される。アミノ酸の側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、スピロ結合したシクロアルキル基から自由に選択される。それぞれには置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、O原子、S原子、N原子、B原子、Si原子、又はP原子を含む任意の置換基の中から独立して１つ又は２つ以上自由に選択されてよい。すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基など、または、オキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子などが例示される。

　本明細書においてペプチド化合物を構成する「アミノ酸残基」を単に「アミノ酸」ということがある。

　本明細書において「N末端のアミノ酸残基」とは、ペプチドのN末端に位置するアミノ酸残基を意味する。本明細書において「C末端のアミノ酸残基」とは、ペプチドのC末端に位置するアミノ酸残基を意味する。

　本明細書において「非天然アミノ酸残基」とは、天然アミノ酸とは異なる構造を有するアミノ酸残基を意味する。例えば、β－アミノ酸残基、D型アミノ酸残基、N-置換アミノ酸残基（Proを除く）、α，α－ジ置換アミノ酸残基、側鎖が天然アミノ酸と異なるアミノ酸残基などが例示される。本明細書において「N-置換非天然アミノ酸残基」とは、非天然アミノ酸残基のうち、主鎖のアミノ基の窒素上の水素が、他の原子あるいは官能基で置換されたアミノ酸残基を意味する。天然アミノ酸の主鎖のアミノ基の窒素上の水素が、他の原子あるいは官能基で置換されたアミノ酸残基（Proを除く）、側鎖に天然アミノ酸とは異なる構造を有し、かつ主鎖のアミノ基の窒素上の水素が、他の原子あるいは官能基で置換されたアミノ酸残基は、N-置換非天然アミノ酸残基に該当する。N-置換非天然アミノ酸残基としては、N-メチルグリシン（MeGly）残基、N-メチルアラニン（MeAla）残基、N-メチルホモフェニルアラニン（MeHph）残基などが例示される。

　本明細書において「環状アミノ酸残基」とは、アミノ酸残基のアミノ基の窒素原子と側鎖の任意の原子が一緒になって環を形成した環状構造を有するアミノ酸残基を意味する。環状アミノ酸残基としては、たとえば、Pro残基（式（ｉ））、プロリン誘導体残基（式（ｉｉ））、Aze(2)残基（式（ｉｉｉ））などが挙げられる。

　上記式（ｉｉ）において、Rはそれぞれ独立した任意の置換基を意味し、例えば、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ等であってよい。

　本明細書において「N-置換フェニルアラニン残基」とは、フェニルアラニン残基のアミノ基の窒素上の水素が、他の原子あるいは官能基で置換されたフェニルアラニン残基を意味する。本明細書において「N-置換フェニルアラニン誘導体残基」とは、フェニルアラニン残基のアミノ基の窒素上の水素が他の原子あるいは官能基で置換されており、かつそのフェニルアラニン残基のフェニル基上の水素が、他の原子あるいは置換基で置換されたアミノ酸残基を意味する。このような置換基としては、アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ等が例示される。N-置換フェニルアラニン残基としては、たとえば、N-置換フェニルアラニン残基におけるアミノ基の窒素上の置換基がアルキルであるN-アルキルフェニルアラニン残基などが挙げられる。N-アルキルフェニルアラニン残基としては、たとえば、EtPhe残基（式（ｖ））などが挙げられる。N-置換フェニルアラニン誘導体残基としては、たとえば、N-置換フェニルアラニン誘導体残基におけるアミノ基の窒素上の置換基がアルキルであるN-アルキルフェニルアラニン誘導体残基などが挙げられる。N-アルキルフェニルアラニン誘導体残基としては、例えば、EtPhe誘導体残基などが挙げられ、EtPhe誘導体残基としては、たとえば、EtPhe(4-Me)残基（式（ｖｉ））などが挙げられる。

　本明細書において「α，α－ジ置換アミノ酸残基」とは、α－炭素上の２つの水素がいずれも水素以外の他の原子および／または官能基で置換されたアミノ酸残基を意味する。α，αジ置換アミノ酸残基としては、たとえば、α，α－ジメチルアミノ酸残基などのα，α－ジアルキルアミノ酸残基やα位に存在する２つの基が連結して脂環式環を形成したcLeu残基（式（ｖｉｉ））などが挙げられる。

　本明細書において「ホモフェニルアラニン残基」とは、アミノ酸がホモフェニルアラニンであるアミノ酸残基を意味し、「ホモフェニルアラニン誘導体残基」とは、ホモフェニルアラニン残基のフェニル基上の水素が、他の原子あるいは置換基に置換されたアミノ酸残基を意味する。このような置換基としては、アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ等が例示される。ホモフェニルアラニン誘導体残基としては、たとえば、Hph(3,5-diF-4-CF₃)残基（式（ｖｉｉｉ））などが挙げられる。

　本明細書において「N-置換Ala残基」とは、アラニン残基のアミノ基の窒素上の水素が、他の原子あるいは官能基で置換されたアラニン残基を意味する。N-置換Ala残基としては、たとえば、N-置換アラニン残基におけるアミノ基の窒素上の置換基がアルキルであるN-アルキルAla残基（式（ｉｘ））などが挙げられる。N-アルキルAla残基としては、好ましくはＣ_１－Ｃ_１０アルキルAla残基、より好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキルAla残基が挙げられ、MeAla残基（式（ｘ））、EtAla残基（式（ｘｉ））などが例示される。

　本明細書において「N-置換Gly残基」とは、グリシン残基のアミノ基の窒素上の水素が、他の原子あるいは官能基で置換されたグリシン残基を意味する。N-置換Gly残基としては、たとえば、N-置換グリシン残基におけるアミノ基の窒素上の置換基がアルキルであるN-アルキルGly残基（式（ｘｉｉ））などが挙げられる。N-アルキルGly残基としては、好ましくはＣ_１－Ｃ_１０アルキルGly残基、より好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキルGly残基が挙げられ、MeGly残基（式（ｘｉｉｉ））、EtGly残基（式（ｘｉｖ））などが例示される。

　本明細書における「アミノ酸の側鎖」とは、α－アミノ酸の場合、アミノ基とカルボキシル基が結合した炭素（α－炭素）に結合した原子団を意味する。例えば、Alaのメチル基はアミノ酸の側鎖である。β－アミノ酸の場合、α－炭素、および／またはβ－炭素に結合した原子団がアミノ酸の側鎖となり、γ－アミノ酸の場合、α－炭素、β－炭素、および／またはγ－炭素に結合した原子団がアミノ酸の側鎖となり得る。なお、α－アミノ酸、β－アミノ酸およびγ－アミノ酸におけるα－炭素とは、アミノ酸の主鎖のカルボキシル基に隣接した１番目（α位）の炭素のことを指す。また、α－炭素の隣（カルボキシル基から２番目（β位））の炭素をβ－炭素、さらにβ－炭素の隣（カルボキシル基から３番目（γ位））の炭素をγ－炭素という。

　本明細書における「アミノ酸の主鎖」とは、α－アミノ酸の場合は、アミノ基、α－炭素、およびカルボキシル基から構成される鎖状部分、β－アミノ酸の場合は、アミノ基、β－炭素、α－炭素、およびカルボキシル基から構成される鎖状部分、およびγ－アミノ酸の場合は、アミノ基、γ－炭素、β－炭素、α－炭素、およびカルボキシル基から構成される鎖状部分をそれぞれ意味する。

　アミノ酸の主鎖アミノ基は、非置換（－ＮＨ_２）でも、置換されていてもよい（即ち、－ＮＨＲ）。ここで、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルを示し、またプロリンのようなN原子に結合した炭素鎖とα位の炭素原子とが、環を形成していてもよい。このような主鎖アミノ基が置換されているアミノ酸を、本明細書において「N-置換アミノ酸」あるいは「N-置換アミノ酸残基」と称する場合がある。本明細書における「N-置換アミノ酸」あるいは「N-置換アミノ酸残基」としては、好ましくはＮ－アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミノ酸、Ｎ－メチルアミノ酸、Ｎ－エチルアミノ酸、Ｎ－Ｃ_７－Ｃ_１４アラルキルアミノ酸、Ｎ－ベンジルアミノ酸、Ｎ－フェネチルアミノ酸、プロリン、Aze(2)が例示されるが、これらに限定されるものではない。

　本明細書において「アミノ酸の数（アミノ酸数）」および「アミノ酸残基の数（アミノ酸残基数）」とは、ペプチド化合物を構成するアミノ酸残基（アミノ酸ユニット）の数のことであり、アミノ酸を連結しているアミド結合、エステル結合、及び環化部の結合を切断した際に生じるアミノ酸ユニットの数を意味する。

　本明細書におけるペプチド化合物を構成する「アミノ酸」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「アミノ酸」の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で天然とは異なる存在比で置換されたものである。本発明のペプチド化合物を構成する「アミノ酸」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ等が含まれる。全ての割合の放射性または非放射性の同位元素を含有する本明細書の化合物は、本発明の範囲に包含される。

　本明細書におけるハロゲン原子を含む置換基としては、ハロゲンを置換基に有するアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などが例示され、より具体的には、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキルなどが例示される。

　Ｏ原子を含む置換基としては、ヒドロキシ（－ＯＨ）、オキシ（－ＯＲ）、カルボニル（－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、オキシカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）、カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、チオカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＳＲ）、カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、アミノカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ）、カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）、スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ）、アミノスルホニル（－ＳＯ_２－ＮＨＲ）、スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨＲ）、チオカルボキシル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＨ）、カルボキシルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＯ_２Ｈ）などの基が挙げられる。

　オキシ（－ＯＲ）の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシなどが挙げられる。アルコキシとしては、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_２アルコキシが好ましく、なかでもメトキシ、又はエトキシが好ましい。

　カルボニル（－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、ホルミル（－Ｃ＝Ｏ－Ｈ）、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニルなどが挙げられる。

　オキシカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）の例としては、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。

　カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシなどが挙げられる。

　チオカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＳＲ）の例としては、アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルなどが挙げられる。

　カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオなどが挙げられる。

　アミノカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノカルボニル（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６又はＣ_１－Ｃ_４アルキルアミノカルボニル、なかでもエチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルなどが例示される。）、シクロアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルなどが挙げられる。これらに加えて、－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された基が挙げられる。

　カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された基が挙げられる。

　オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）の例としては、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された基が挙げられる。

　スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された基が挙げられる。

　アミノスルホニル（－ＳＯ_２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニルなどが挙げられる。これらに加えて、－ＳＯ_２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された基が挙げられる。

　スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルスルファモイルアミノ、シクロアルキルスルファモイルアミノ、アルケニルスルファモイルアミノ、アルキニルスルファモイルアミノ、アリールスルファモイルアミノ、ヘテロアリールスルファモイルアミノ、アラルキルスルファモイルアミノなどが挙げられる。さらに、－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合した２つのＨ原子はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される置換基で置換されていてもよく、またこれらの２つの置換基は環を形成しても良い。

　Ｓ原子を含む置換基としては、チオール（－ＳＨ）、チオ（－Ｓ－Ｒ）、スルフィニル（－Ｓ＝Ｏ－Ｒ）、スルホニル（－ＳＯ_２－Ｒ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）などの基が挙げられる。

　チオ（－Ｓ－Ｒ）の例としては、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオなどの中から選択される。

　スルホニル（－ＳＯ_２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニルなどが挙げられる。

　Ｎ原子を含む置換基として、アジド（－Ｎ_３、「アジド基」ともいう）、シアノ（－ＣＮ）、１級アミノ（－ＮＨ_２）、２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ；モノ置換アミノともいう。）、３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノともいう。）、アミジノ（－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ_２）、置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）、グアニジノ（－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ_２）、置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）、アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）、ピリジル、ピペリジノ、モルホリノ、アゼチジニルなどの基が挙げられる。

　２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ；モノ置換アミノ）の例としては、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノなどが挙げられる。

　３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノ）の例としては、例えばアルキル（アラルキル）アミノなど、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択される、任意の２つの置換基を有するアミノ基が挙げられ、これらの任意の２つの置換基は環を形成しても良い。具体的には、ジアルキルアミノ、なかでもＣ_１－Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４ジアルキルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが例示される。本明細書において「Ｃ_ｐ－Ｃ_ｑジアルキルアミノ基」とは、アミノ基にＣ_ｐ－Ｃ_ｑアルキル基が２個置換された基をいい、両Ｃ_ｐ－Ｃ_ｑアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。

　置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｎ原子上の３つの置換基Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、例えばアルキル（アラルキル）（アリール）アミジノなどが挙げられる。

　置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ，Ｒ'、Ｒ"、およびＲ'''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらが環を形成した基などが挙げられる。

　アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらは環を形成した基などが挙げられる。

　本発明の化合物は、その塩、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される塩であることができる。また本発明の化合物またはその塩は、それらの溶媒和物、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される溶媒和物であることができる。本発明の化合物の塩には、例えば、塩酸塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；リン酸塩；ホスホン酸塩；硫酸塩；メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、たとえば、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。本発明において、化合物の溶媒和物とは、化合物が溶媒とともに、一つの分子集団を形成したものをさし、医薬の投与に付随して摂取が許容される溶媒により形成された溶媒和物であれば特に限定されない。溶媒が水であれば水和物と言う。本発明の化合物の溶媒和物としては、水和物が好ましく、そのような水和物として具体的には１～１０水和物、好ましくは１～５水和物、さらに好ましくは１～３水和物が挙げられる。本発明の化合物の溶媒和物には、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなど）、ジメチルホルムアミドなどの単独の溶媒との溶媒和物だけでなく、複数の溶媒との溶媒和物も含まれる。

　本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物は、その水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物は、当該化合物が形成してもよい塩またはその水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。例えば、式（２）で表される化合物もしくはその塩の水和物、エタノール和物等が挙げられる。具体的には、式（２）で表される化合物の半水和物、１水和物、２水和物、３水和物、４水和物、５水和物、６水和物、７水和物、８水和物、９水和物、１０水和物もしくは１エタノール和物、または式（２）で表される化合物のナトリウム塩の半水和物、１水和物、２水和物、３水和物、４水和物、５水和物、６水和物、７水和物、８水和物、９水和物、１０水和物もしくは１エタノール和物、または式（２）で表される化合物の塩酸塩の水和物もしくはエタノール和物等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。水和物または溶媒和物は、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、結晶多形をとりうる。水和物または溶媒和物の製造方法として、例えば、式（２）で表される化合物や本明細書に記載のペプチド化合物に、エタノール等の溶媒および／または水を加え、攪拌、冷却、濃縮、および／または乾燥を行うなど、常法によって水和物または溶媒和物を得ることができる。

　また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、当該化合物は、そのフリー体に常法に従って変換することができる。

　本明細書において、「および/または」との用語の意義は、「および」と「または」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「A、B、および/またはC」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；
(i) A、(ii) B、(iii) C、(iv) AおよびB、(v) AおよびC、(vi) BおよびC、(vii) A、B、およびC。

　本明細書において「環状ペプチド化合物のエピマー」とは、環状ペプチド化合物を構成するアミノ酸残基の、α－炭素に結合した側鎖の立体が反転した化合物（エピマー）を意味する。「環状ペプチド化合物のエピマー」には、直鎖ペプチド化合物を環化して環状ペプチド化合物を製造する際に、直鎖ペプチド化合物のC末端のアミノ酸残基のα－炭素が立体反転した環状ペプチド化合物が含まれる。本発明の方法で製造される環状ペプチド化合物を含む総生成物中における環状ペプチド化合物のエピマーは、たとえば、HPLC分析による210nmもしくは220nmでのUVarea値により決定することができる。

　本明細書において「エピマー化」とは、分子内に複数存在する不斉炭素のうち、少なくとも１つの不斉炭素上の立体を反転させることをいう。

　本明細書において「多量体」とは、環状ペプチド化合物の原料であるペプチド化合物が２つまたはそれ以上結合した化合物を意味し、特にペプチド化合物が２つ結合することで生じた化合物を「二量体」、ペプチド化合物が３つ結合することで生じた化合物を「三量体」という。二量体は、ペプチド化合物同士が直鎖状に結合していてもよいし、直鎖状に結合した後、さらにそれが環化した二量体の環状ペプチド化合物（「環状二量体」ともいう）であってもよい。三量体は、ペプチド化合物同士が直鎖状に結合していてもよいし、直鎖状に結合した後、さらにそれが環化した三量体の環状ペプチド化合物（「環状三量体」ともいう）であってもよい。多量体は、ペプチド化合物同士が直鎖状に結合していてもよいし、直鎖状に結合した後、さらにそれが環化した多量体の環状ペプチド化合物であってもよい。本発明の方法で製造される環状ペプチド化合物を含む総生成物中における多量体（好ましくは、二量体、三量体であり、さらに好ましくは環状二量体、環状三量体）は、たとえば、HPLC分析による210nmもしくは220nmでのUVarea値により決定することができる。

環状ペプチド化合物を製造する方法
　ある態様において、本発明は、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法に関し、該方法は、溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、前記N末端または前記C末端のアミノ酸残基の少なくとも１つは、環状アミノ酸残基であり、溶媒は、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む（以下、「態様１」ともいう）。

　態様１において、好ましくはペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基は環状アミノ酸残基、もしくはペプチド化合物のC末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である。

　態様１において、好ましくはペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基は環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基は非天然アミノ酸残基であるか、またはペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基は非天然アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基は環状アミノ酸残基である。

　態様１において、好ましくはペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基は環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基はホモフェニルアラニン残基、ホモフェニルアラニン誘導体残基もしくはN-置換Ala残基であるか、またはN末端のアミノ酸残基はN-置換フェニルアラニン残基、N-置換フェニルアラニン誘導体残基もしくはα，α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基は環状アミノ酸残基である。

　態様１において、より好ましくはペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基はN-置換フェニルアラニン誘導体残基であり、C末端のアミノ酸残基は環状アミノ酸残基である。

　態様１において、より好ましくはペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基はα，α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基は環状アミノ酸残基である。

　態様１において、より好ましくはペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基は環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基はホモフェニルアラニン誘導体残基である。

　態様１において、より好ましくはペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基は環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基はN-置換Ala残基である。

　ある態様において、本発明は、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法に関し、該方法は、溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、前記ペプチド化合物のN末端アミノ酸残基およびC末端アミノ酸残基が、以下のａ）～ｅ）から選択される１つである；
　ａ）N末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｂ）N末端のアミノ酸残基がα、α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｃ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がホモフェニルアラニン残基もしくはホモフェニルアラニン誘導体残基である、
　ｄ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換Ala残基である、および
　ｅ）N末端のアミノ酸残基がN-置換Gly残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基である（以下、「態様２」ともいう）。

　ある態様において、環状アミノ酸残基は、Pro残基、プロリン誘導体残基、およびAze(2)残基から選択される１つであり、好ましくは、Pro残基、Aze(2)残基から選択される１つであり、より好ましくはPro残基、Aze(2)残基である。

　ある態様において、N-置換フェニルアラニン誘導体残基はN-アルキルフェニルアラニン誘導体残基であり、好ましくはEtPhe誘導体残基であり、より好ましくはEtPhe(4-Me)残基である。

　ある態様において、ホモフェニルアラニン誘導体残基はHph(3,5-diF-4-CF₃)残基である。

　ある態様において、α，α－ジ置換アミノ酸残基はcLeu残基である。

　ある態様において、N-置換Ala残基はN-アルキルAla残基であり、好ましくはMeAla残基である。

　ある態様において、N-置換Gly残基はN-アルキルGly残基であり、好ましくはMeGly残基である。

　態様２において、ペプチド化合物に含まれるN末端アミノ酸残基およびC末端アミノ酸残基は好ましくは以下のａ’）～ｅ’）から選択される１つである：
　ａ’）N末端のアミノ酸残基がEtPhe(4-Me)残基であり、C末端のアミノ酸残基がAze(2)残基である、
　ｂ’）N末端のアミノ酸残基がcLeu残基であり、C末端のアミノ酸残基がPro残基である、
　ｃ’）N末端のアミノ酸残基がPro残基であり、C末端のアミノ酸残基がHph(3,5-diF-4-CF₃)残基である、
　ｄ’）N末端のアミノ酸残基がMeGly残基であり、C末端のアミノ酸残基がEtPhe(4-Me)残基である、および
　ｅ’）N末端のアミノ酸残基がAze(2)残基であり、C末端のアミノ酸残基がMeAla残基である。

　態様２において、溶媒は、好ましくはアセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む。

　ある態様において、溶媒は、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つであり、好ましくは、アセトニトリル、および炭酸ジメチルからなる群より選択される１つであり、より好ましくは、アセトニトリル、または炭酸ジメチルである。

　ある態様において、本発明のペプチド化合物は、直鎖ペプチド化合物であることができる。別の態様において、本発明のペプチド化合物は、環状ペプチド化合物であることができる。ある態様において、直鎖または環状ペプチド化合物は、その部分構造として環状構造を含んでもよい。環状構造として具体的には、あるアミノ酸残基の側鎖と別のアミノ酸残基の側鎖とが連結したものや、あるアミノ酸残基のＮ置換基と別のアミノ酸残基の側鎖とが連結したものや、あるアミノ酸残基のＮ置換基と別のアミノ酸残基のＮ置換基とが連結したものなどが挙げられる。環状構造のための連結に関与する２つのアミノ酸残基は、隣接していてもよく、その間に任意の数のアミノ酸残基、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、または１９個のアミノ酸残基が存在していてもよい。環状構造によって形成される環の大きさは、特に限定を意図しないが、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、１２員環、１３員環、１４員環、１５員環、１６員環、１７員環、１８員環、１９員環、２０員環、２１員環、２２員環、２３員環、２４員環、２５員環、２６員環、２７員環、２８員環、２９員環、３０員環、３１員環、３２員環、３３員環、３４員環、または３５員環などが例示される。ペプチド化合物に環状構造が存在する場合、環状構造の数は限定されないが、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの環状構造が存在することが好ましい。

　ある態様において、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基との連結は、N末端のアミノ酸残基のアミノ基とC末端のアミノ酸残基のカルボキシル基との連結である。また、ある態様において、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基のアミノ基とC末端のアミノ酸残基のカルボキシル基が、アミド結合によって連結される。

　ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とをアミド結合により連結する場合、N末端のアミノ酸残基のアミノ基と、C末端のアミノ酸残基のカルボキシル基とを縮合することにより、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が製造され得る。アミド結合はN末端アミノ酸残基の主鎖のアミノ基とC末端アミノ酸残基の主鎖のカルボキシル基との間で形成されたものであってもよく、N末端アミノ酸残基の主鎖のアミノ基とC末端アミノ酸残基の側鎖のカルボキシル基との間で形成されたものであってもよく、N末端アミノ酸残基の側鎖のアミノ基とC末端アミノ酸残基の主鎖のカルボキシル基との間で形成されたものであってもよく、N末端アミノ酸残基の側鎖のアミノ基とC末端アミノ酸残基の側鎖のカルボキシル基との間で形成されたものであってもよい。縮合に際し、縮合試薬を用いてカルボキシル基を系中で活性化してもよく、あらかじめカルボキシル基を活性エステルに変換したものを利用してもよい。本明細書において、「アミノ基とカルボキシル基の縮合」とは、アミノ基とカルボキシル基をアミド結合で連結する場合に用いられる。

　ある態様において、連結する工程は、縮合試薬の存在下または不存在下、塩基の存在下または不存在下、溶媒中、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは－２０℃～１００℃、好ましくは－５℃～６０℃の温度で、反応混合物を１０分～４８時間攪拌することで行うことができる。連結する工程において縮合試薬を用いる場合、ペプチド化合物および塩基を含む溶液に縮合試薬や縮合試薬を含む溶液を添加してもよく、縮合試薬を含む溶液に原料および任意で塩基を含む溶液を添加してもよい。一方、連結する工程において縮合試薬を用いない場合、あらかじめカルボキシル基を活性エステルに変換したものを利用してもよい。

　アミノ基とカルボキシル基をアミド結合で連結するときの縮合試薬、塩基及びそれらの使用量としては、アミド結合を形成できるものであれば特に限定されず、ペプチド合成で一般に使用される縮合試薬、塩基及び使用量が好ましい（例えば、Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup (Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602.)）。

　縮合試薬としては、具体的には例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDCI HCl）、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（HOBt）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）、2-シアノ-2-（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（oxyma）、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン（HOOBtまたはHODhbt）、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシミド（HONB）、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノール（HOPfp）、N-ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）、6-クロロ-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（Cl-HOBt）、O-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HBTU）、O-（7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HATU）、N-［1-（シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（COMU）、O-［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HOTU）、O-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（TBTU）、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（TATU）、［エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト-O²］トリ-1-ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（PyOxim）、2-ブロモ-1-エチルピリジニウムテトラフルオロホウ酸塩（BEP）、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（PyBOP）、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（BOP）、ブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（PyBroP）、クロロトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（PyCloP）、（7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（PyAOP）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（Brop）、3-（ジエトキシホスホリルオキシ）-1,2,3-ベンゾトリアジン-4（3H）-オン（DEPBT）、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-（N-スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロホウ酸（TSTU）、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-（N-スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸（HSTU）、O-（3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（TDBTU）、テトラメチルチウロニウムS-（1-オキシド-2-ピリジル）-N,N,N’,N’-テトラフルオロホウ酸塩（TOTT）、O-（2-オキソ-1（2H）ピリジル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（TPTU）、N,N’-カルボニルジイミダゾール（CDI）、1,1’-カルボニル-ジ-（1,2,4-トリアゾール）（CDT）、4-（4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-4-メチルモルホリニウム塩化物（DMT-MM）、プロピルホスホン酸無水物（T3P）などが挙げられる。これらの中でも、環化反応の変換率を高め、副生成物を抑制する観点から、本発明の縮合試薬としては、HATU、COMU、DMT-MM、PyOxim、PyBOP、PyClopが好ましく、HATU、COMUがより好ましい。また、溶媒と縮合試薬の組合せは、エピマー化、および二量体や三量体の副生をより一層抑制できることから、HATUと炭酸ジメチル、またはアセトニトリル、COMUと炭酸ジメチル、またはアセトニトリルが好ましい。

　塩基としては、有機塩基が好適に用いられ、中でも3級アミンを含む有機塩基が好ましい。このような塩基としては、具体的には例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、p-ジメチルアミノピリジン（DMAP）などが挙げられる。これらの中でも、環化反応の変換率を高め、副生成物を抑制する観点から、本発明の塩基としては、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）が好ましい。また、溶媒と縮合試薬と塩基の組合せは、エピマー化、および二量体や三量体の副生をより一層抑制できることから、HATUと炭酸ジメチルとN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、HATUとアセトニトリルとN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、COMUと炭酸ジメチルとN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、COMUとアセトニトリルとN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）が好ましい。

　ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物は、８～２０、好ましくは９～１５個のアミノ酸残基を含み、該アミノ酸残基のうち、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、または少なくとも１９個は、非天然アミノ酸残基であることができる。ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物に含まれる非天然アミノ酸の割合としては、ペプチド化合物に含まれるアミノ酸の総数の３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上が例示される。

　環状ペプチド化合物に含まれる非天然アミノ酸残基は、N-置換の非天然アミノ酸残基でも、N-非置換の非天然アミノ酸残基でもよい。天然アミノ酸の主鎖のアミノ基が水素以外の何らかの原子あるいは官能基で置換されたアミノ酸残基や、側鎖に天然アミノ酸とは異なる構造を有し、かつ主鎖のアミノ基が水素以外の何らかの原子あるいは官能基で置換されたアミノ酸残基は、N-置換の非天然アミノ酸残基に該当する。また、主鎖のアミノ基は置換されていないが、側鎖に天然アミノ酸とは異なる構造を有するアミノ酸残基は、N-非置換の非天然アミノ酸残基に該当する。

　ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物は、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、または少なくとも１９個のN-置換アミノ酸残基を含むことができる。ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物に含まれるN-置換アミノ酸残基の割合としては、ペプチド化合物に含まれるアミノ酸の総数の３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上が例示される。N-置換アミノ酸残基は、N-置換の非天然アミノ酸残基であることができる。

　ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物は、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、または少なくとも１９個のN-非置換の非天然アミノ酸残基を含むことができる。ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物に含まれるN-非置換の非天然アミノ酸残基の割合としては、ペプチド化合物に含まれるアミノ酸の総数の３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上が例示される。

　ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物は、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、または少なくとも１９個のα，α－ジ置換アミノ酸残基を含むことができる。ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物に含まれるα，α－ジ置換アミノ酸残基の割合としては、ペプチド化合物に含まれるアミノ酸の総数の５％以上、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上が例示される。

　本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物は、好ましくはアミノ酸残基数が９～１５であり、より好ましくはアミノ酸残基数が１１である。また、該環状ペプチド化合物におけるアミノ酸残基の１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上がN-置換アミノ酸残基であり、そのうちの１つ以上、または２つ以上が、N-非置換の非天然アミノ酸残基であり得る。本発明の方法は、このような非天然アミノ酸残基を数多く含む、環状ペプチド化合物の大規模スケールでの製造に特に有用である。

　ある態様において、ペプチド化合物に含まれるC末端のアミノ酸残基は、カルボキシル基のα－炭素に側鎖を有するアミノ酸残基である。

　ある態様において、ペプチド化合物は該ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基およびC末端のアミノ酸残基以外のアミノ酸残基のいずれか１つに、式（１）のアミノ酸残基を含む。

　ここで、Ｒ^１は、水素、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、水素、若しくはＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。

　式（１）のアミノ酸残基において、Ｒ^１は好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、より好ましくはメチルである。

　式（１）のアミノ酸残基において、Ｒ^２およびＲ^３は好ましくはそれぞれ独立してＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、より好ましくはメチルである。

　式（１）のアミノ酸残基における別の態様として、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立してＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。

　式（１）のアミノ酸残基における別の態様として、Ｒ^１は好ましくはメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はメチルである。

　ある態様において、ペプチド化合物は直鎖ペプチド化合物である。また、該直鎖ペプチド化合物は、好ましくはアミノ酸残基数が９～１５であり、より好ましくはアミノ酸残基数が１１である。

　ある態様において、ペプチド化合物は、

からなる群から選択される直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。

　ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物は、溶媒和物であることが好ましく、水和物、DMSO-水和物、アセトン-水和物、またはDMSO溶媒和物であることがより好ましく、水和物がさらに好ましい。

　ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物は、下記式（２）：

で表される環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。国際公開第２０２１／０９０８５５号にも記載されているように、上記式で表される環状ペプチド化合物は、KRAS阻害剤として有用であり、種々のKRASに関連した疾病、たとえばKRASに関連したがんに使用されうる。

　ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の単離および／または精製には、カラムクロマトグラフィーを用いないことが好ましい。

　本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、カラムクロマトグラフィーに代えて、例えば、晶析により結晶化することにより、単離および／または精製することができる。
　具体的には、例えば、縮合反応後の反応溶液を分液操作に供し、必要に応じて有機層を濃縮、および／またはろ過した後、得られた残渣に晶析に適した溶媒を加え、任意で種晶を加えて、必要に応じて攪拌することで、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の結晶を得ることができる。晶析の際に添加される溶媒は、環状ペプチド化合物が結晶を形成することができる溶媒であれば特に制限はないが、環状ペプチド化合物が溶解した溶液に対し、環状ペプチド化合物の溶解度を低下させる操作を行うことのできる溶媒が好ましい。例えば貧溶媒の添加や溶液の冷却により、環状ペプチド化合物の溶解度を低下させて結晶化が可能な場合は、そのような操作が可能な溶媒が例示される。また、環状ペプチド化合物の粗結晶を懸濁液状態下、任意の時間懸濁状態を保つことで環状ペプチド化合物の結晶を得ることができる場合は、そのような操作が可能な溶媒を、結晶化に用いることができる。晶析の際に添加される溶媒として、具体的には、例えば、アセトン、水、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、またはエタノール、およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。

　ある態様において、本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の結晶は、後述のとおりの、上記式（２）の化合物の非溶媒和物結晶、溶媒和物結晶、塩の結晶、または塩の溶媒和物結晶であることができる。ある態様において、非溶媒和物結晶（無溶媒和結晶）は、溶媒和結晶、または水和物結晶でない結晶を指すことがある。上記式（２）で表される環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の結晶は溶媒和物結晶であることが好ましく、水和物結晶であることがより好ましい。

　ある態様において、本発明の方法はペプチド化合物を用意する工程をさらに含む。ペプチド化合物は、たとえば、以下の工程１および工程２、並びに任意で該工程１と該工程２を複数回（好ましくは２～２０回）繰り返す、および／または以下の工程１および工程３、並びに任意で該工程１と該工程３を複数回（好ましくは２～２０回）繰り返し、最後に工程１および工程４を行うことにより製造することができる。
（工程１）C-保護アミノ酸またはC-保護ペプチドと、N-保護アミノ酸またはN-保護ペプチドを連結／縮合する工程；
（工程２）工程１の後にN-保護基を除去／脱保護する工程；
（工程３）工程１の後にC-保護基を除去／脱保護する工程；
（工程４）工程１の後にC-保護基、続いてN-保護基を除去／脱保護する工程。

　本明細書において「C-保護アミノ酸」とは、カルボキシル基が保護された天然または非天然のアミノ酸を意味し、「C-保護ペプチド」とは、C末端のアミノ酸残基のカルボキシル基が保護されたペプチドを意味する。該ペプチドは、天然アミノ酸残基のみから構成されていても、非天然アミノ酸残基のみから構成されていても、天然アミノ酸残基と非天然アミノ酸残基の任意の組合せから構成されていてもよい。

　「C-保護アミノ酸」および「C-保護ペプチド」のカルボキシル基の保護基には本技術分野で既知の任意の保護基を利用することができる。C-保護アミノ酸、およびC-保護ペプチドの溶解度は、これらを反応に用いる溶媒に、少なくとも１％（w/v）以上、さらに好ましくは５％（w/v）以上である。このようなカルボキシル基の保護基として、具体的には、メチル基、エチル基、t-Bu基、トリチル基、クミル基などが挙げられ、これらのうちではt-Bu基が好ましい。

　本明細書において「N-保護アミノ酸」とは、アミノ基が保護された天然または非天然のアミノ酸を意味し、「N-保護ペプチド」とは、N末端のアミノ酸残基のアミノ基が保護されたペプチドを意味する。該ペプチドは、天然アミノ酸残基のみから構成されていても、非天然アミノ酸残基のみから構成されていても、天然アミノ酸残基と非天然アミノ酸残基の任意の組合せから構成されていてもよい。

　「N-保護アミノ酸」および「N-保護ペプチド」のアミノ基の保護基には、本技術分野で既知の任意の保護基を利用することができる。このようなアミノ基の保護基として、具体的にはCbz、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ナフチルメチルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、9-アントリルメチルオキシカルボニル、Teoc、Boc、トリフルオロアセチル、またはAllocなどが挙げられ、これらのうちではCbz、Teoc、またはトリフルオロアセチルが好ましい。

　当技術分野で公知であるように、N-保護およびC-保護アミノ酸、ならびに／もしくはN-保護およびC-保護ペプチドのそれぞれについての保護基は通常、化学反応条件に応じて選択され、当技術分野で公知の通常の方法によって決定することができる。例えば、水と混和しない溶媒(例えば、親油性溶媒)が用いられる場合、親水性保護基は有機溶媒中の保護化合物の溶解度を低下させうるため、そのような親水性保護基は適した保護基でない場合もある。したがって、本明細書に記載のように水と混和しない溶媒を使用する場合、親油性保護基は、水と混和しない溶媒中での例えばペプチド化合物の溶解度を維持しうることから、好ましい保護基でありうる。

　そのような保護基の選択は、当該技術分野で知られている方法、または本明細書に記載されている方法、例えば「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, 2014」に記載されている方法などにより行うことができる。非限定的な実施態様として、本発明の方法で使用され得るN-保護基の例示としてはCbz基が挙げられる。アミノ酸がアミノ酸残基中のα位にスピロ-シクロアルキル基のような立体障害の大きい官能基を有する場合、トリフルオロアセチルが好ましく例示される。

　ある態様において、本発明の製造方法における連結する工程は液相法で行われる。

　ある態様において、本発明の製造方法における連結する工程は溶媒と縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、ペプチド化合物および任意で塩基を混合することで行われる。本明細書においては、当該操作を「逆滴下」という場合がある。ペプチド化合物および塩基を長時間、例えば、数時間～数日間、好ましくは１～２４時間、より好ましくは１～１０時間かけて逆滴下することで、希釈のために多量の溶媒を用いることなく二量体や三量体の副生を抑制することができる。

　本発明の方法により製造される環状ペプチド化合物は、以下に述べるように副生成物（例えば、エピマー、二量体、三量体など）の含有率が小さく高純度である。

　ある態様において、本発明の製造方法における連結する工程において生成する総副生成物の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満である。

　ある態様において、本発明の製造方法における連結する工程において生成する副生成物各々の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であり、該副生成物は、エピマー、二量体、および三量体である。

　ある態様において、本発明の製造方法における連結する工程において生成する副生成物は、環状ペプチド化合物のエピマーを含み、該エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満である。

　ある態様において、本発明の製造方法における連結する工程において生成する副生成物は、二量体を含み、該二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満である。

　ある態様において、本発明の製造方法における連結する工程において生成する副生成物は、三量体を含み、該三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、２．５％未満、１％未満、または検出不能な量である。

　ある態様において、本発明の製造方法における連結する工程において生成する副生成物は、二量体および三量体を含み、該二量体および前記三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満である。

　ある態様において、本発明は、（１）下記式：

で表される直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（化合物B13）を用意する工程、および
（２）該直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、N末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程、
を含む、下記式（２）：

で表される、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法に関する（以下、「態様３」ともいう）。

　態様３において、（１）の工程は、例えば、後述の実施例B-1～B-13に記載の方法に従って直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（化合物B13）を用意することができる。

　態様３において、（２）の工程は好ましくは溶媒の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる溶媒は、好ましくはアセトニトリル、炭酸ジメチル、および2-MeTHFからなる群より選択される１つ以上を含み、より好ましくはアセトニトリル、炭酸ジメチル、および2-MeTHFからなる群より選択される１つであり、さらに好ましくはアセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つである。

　態様３において、（２）の工程は好ましくは縮合試薬の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる縮合試薬は、好ましくはCOMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、DMT-MM、DEPBT、FDPP、T3P、およびBEP-BF4からなる群より選択される１つであり、より好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つである。

　態様３において、縮合試薬と溶媒との組合せは、好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つと、アセトニトリル、炭酸ジメチル、および2-MeTHFからなる群より選択される１つ以上との組合せであり、より好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つとの組合せである。

　態様３において、（２）の工程は好ましくは塩基の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる塩基は、好ましくは有機塩基であり、より好ましくは3級アミンを含む有機塩基であり、さらに好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、p-ジメチルアミノピリジン（DMAP）からなる群より選択される１つであり、特に好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である。

　態様３において、縮合試薬と溶媒と塩基との組合せは、好ましくはCOMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、DMT-MM、DEPBT、FDPP、T3P、およびBEP-BF4からなる群より選択される１つと、アセトニトリル、炭酸ジメチル、および2-MeTHFからなる群より選択される１つ以上と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せであり、より好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つと、アセトニトリル、炭酸ジメチル、および2-MeTHFからなる群より選択される１つ以上と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せであり、さらに好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せである。

　態様３において、（２）の工程は好ましくは溶媒と縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、ペプチド化合物および塩基を混合することで行われる。これにより、希釈のために多量の溶媒を用いることなく二量体や三量体の副生を抑制することができる。

　態様３において、好ましくは、生成する総副生成物の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０%未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、または１％未満である。

　態様３において、好ましくは、生成する副生成物各々の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量である。

　態様３において、好ましくは、生成する副生成物各々の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であり、該副生成物はエピマー、二量体、および三量体である。

　態様３において、好ましくは、生成する副生成物は、環状ペプチド化合物のエピマーを含み、該エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な値である。

　態様３において、好ましくは、生成する副生成物は、二量体を含み、該二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、３％未満、または１％未満である。

　態様３において、好ましくは、生成する副生成物は、三量体を含み、該三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な量である。

　態様３において、好ましくは、生成する副生成物は、二量体および三量体を含み、該二量体および該三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、３％未満、または１％未満である。

　ある態様において、本発明は、（１）下記式：

で表される直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（化合物D21）を用意する工程、
（２）該直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、N末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程、
を含む、下記式（２）：

で表される、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法に関する（以下、「態様４」ともいう）。

　態様４において、（１）の工程は、例えば、後述の実施例D-1～D-21に記載の方法に従って直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（化合物D21）を用意することができる。

　態様４において、（２）の工程は好ましくは溶媒の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる溶媒は、好ましくはアセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含み、より好ましくはアセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つであり、さらに好ましくは炭酸ジメチルである。

　態様４において、（２）の工程は好ましくは縮合試薬の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる縮合試薬は、好ましくはCOMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つであり、より好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、さらに好ましくはCOMUである。

　態様４において、縮合試薬と溶媒との組合せは、好ましくはCOMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つと、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上との組合せであり、より好ましくはCOMUと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つとの組合せであり、さらに好ましくはCOMUと、炭酸ジメチルとの組合せである。

　態様４において、（２）の工程は好ましくは塩基の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる塩基は、好ましくは有機塩基であり、より好ましくは3級アミンを含む有機塩基であり、さらに好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、p-ジメチルアミノピリジン（DMAP）からなる群より選択される１つであり、特に好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である。

　態様４において、縮合試薬と溶媒と塩基との組合せは、好ましくはCOMUと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せであり、より好ましくはCOMUと、炭酸ジメチルと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せである。

　態様４において、（２）の工程は好ましくは溶媒と縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、ペプチド化合物および塩基を混合することで行われる。これにより、希釈のために多量の溶媒を用いることなく二量体や三量体の副生を抑制することができる。

　態様４において、好ましくは、生成する総副生成物の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満である。

　態様４において、好ましくは、生成する副生成物各々の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満である。

　態様４において、好ましくは、生成する副生成物各々の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満であり、該副生成物はエピマー、二量体、および三量体である。

　態様４において、好ましくは、生成する副生成物は、環状ペプチド化合物のエピマーを含み、該エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な値である。

　態様４において、好ましくは、生成する副生成物は、二量体を含み、該二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、または５％未満である。

　態様４において、好ましくは、生成する副生成物は、三量体を含み、該三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、３％未満、または１％未満である。

　態様４において、好ましくは、生成する副生成物は、二量体および三量体を含み、該二量体および該三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満である。

　ある態様において、本発明は、（１）下記式：

で表される直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（化合物E9）を用意する工程、
（２）該直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、N末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程、
を含む、下記式（２）：

で表される、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法に関する（以下、「態様５」ともいう）。

　態様５において、（１）の工程は、例えば、後述の実施例E-1～E-9に記載の方法に従って直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（化合物E9）を用意することができる。

　態様５において、（２）の工程は好ましくは溶媒の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる溶媒は、好ましくはアセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含み、より好ましくはアセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つであり、さらに好ましくは炭酸ジメチルである。

　態様５において、（２）の工程は好ましくは縮合試薬の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる縮合試薬は、好ましくはCOMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つであり、より好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、さらに好ましくはCOMUである。

　態様５において、縮合試薬と溶媒との組合せは、好ましくはCOMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つと、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上との組合せであり、より好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つとの組合せであり、さらに好ましくはCOMUと、炭酸ジメチルとの組合せである。

　態様５において、（２）の工程は好ましくは塩基の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる塩基は、好ましくは有機塩基であり、より好ましくは3級アミンを含む有機塩基であり、さらに好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、p-ジメチルアミノピリジン（DMAP）からなる群より選択される１つであり、特に好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である。

　態様５において、縮合試薬と溶媒と塩基との組合せは、好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せであり、より好ましくはCOMUと、炭酸ジメチルと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せである。

　態様５において、（２）の工程は好ましくは溶媒と縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、ペプチド化合物および塩基を混合することで行われる。これにより、希釈のために多量の溶媒を用いることなく二量体や三量体の副生を抑制することができる。

　態様５において、好ましくは、生成する総副生成物の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、または２．５％未満である。

　態様５において、好ましくは、生成する副生成物各々の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量である。

　態様５において、好ましくは、生成する副生成物各々の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であり、該副生成物はエピマー、二量体、および三量体である。

　態様５において、好ましくは、生成する副生成物は、環状ペプチド化合物のエピマーを含み、該エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、７．５％未満、５％未満、３％未満、または１％未満である。

　態様５において、好ましくは、生成する副生成物は、二量体を含み、該二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満または１％未満である。

　態様５において、好ましくは、生成する副生成物は、三量体を含み、該三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な量である。

　態様５において、好ましくは、生成する副生成物は、二量体および三量体を含み、該二量体および該三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満または１％未満である。

　ある態様において、本発明は、（１）下記式：

で表される直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（化合物C15）を用意する工程、
（２）該直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、N末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程、
を含む、下記式（２）：

で表される、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法に関する（以下、「態様６」ともいう）。

　態様６において、（１）の工程は、例えば、後述の実施例C-1～C-14に記載の方法に従って直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（化合物C15）を用意することができる。

　態様６において、（２）の工程は好ましくは溶媒の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる溶媒は、好ましくはアセトニトリルおよび炭酸ジメチルから選択される１つまたは２つを含み、より好ましくは炭酸ジメチルである。

　態様６において、（２）の工程は好ましくは縮合試薬の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる縮合試薬は、好ましくはCOMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、DMT-MM、およびDEPBTからなる群より選択される１つであり、より好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つであり、さらに好ましくはHATUである。

　態様６において、縮合試薬と溶媒との組合せは、好ましくはCOMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、DMT-MM、およびDEPBTからなる群より選択される１つと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つまたは２つとの組合せであり、より好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つとの組合せであり、さらに好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つと、炭酸ジメチルとの組合せであり、特に好ましくはHATUと、炭酸ジメチルとの組合せである。

　態様６において、（２）の工程は好ましくは塩基の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる塩基は、好ましくは有機塩基であり、より好ましくは3級アミンを含む有機塩基であり、さらに好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、p-ジメチルアミノピリジン（DMAP）からなる群より選択される１つであり、特に好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である。

　態様６において、縮合試薬と溶媒と塩基との組合せは、好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せであり、より好ましくはCOMUおよびHATUからなる群より選択される１つと、炭酸ジメチルと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せであり、さらに好ましくはHATUと、炭酸ジメチルと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せである。

　態様６において、（２）の工程は好ましくは溶媒と縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、ペプチド化合物および塩基を混合することで行われる。これにより、希釈のために多量の溶媒を用いることなく二量体や三量体の副生を抑制することができる。

　態様６において、好ましくは、生成する総副生成物の含有率は、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、または２．５％未満である。

　態様６において、好ましくは、生成する副生成物各々の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量である。

　態様６において、好ましくは、生成する副生成物各々の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であり、該副生成物はエピマー、二量体、および三量体である。

　態様６において、好ましくは、生成する副生成物は、環状ペプチド化合物のエピマーを含み、該エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、７．５％未満、５％未満、３％未満、または１％未満である。

　態様６において、好ましくは、生成する副生成物は、二量体を含み、該二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満または１％未満である。

　態様６において、好ましくは、生成する副生成物は、三量体を含み、該三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な量である。

　態様６において、好ましくは、生成する副生成物は、二量体および三量体を含み、該二量体および該三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、２．５％未満または１％未満である。

　ある態様において、本発明は、（１）下記式：

で表される直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（化合物A36）を用意する工程、
（２）該直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、N末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程、
を含む、下記式（２）：

で表される、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法に関する（以下、「態様７」ともいう）。

　態様７において、（１）の工程は、例えば、後述の実施例A-1～A-25に記載の方法に従って直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（化合物A36）を用意することができる。

　態様７において、（２）の工程は好ましくは溶媒の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる溶媒は、好ましくはアセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つまたは２つを含み、より好ましくはアセトニトリルである。

　態様７において、（２）の工程は好ましくは縮合試薬の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる縮合試薬は、好ましくはCOMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つであり、より好ましくはCOMU、HATU、およびPyOximからなる群より選択される１つであり、さらに好ましくはCOMUである。

　態様７において、縮合試薬と溶媒との組合せは、好ましくはCOMU、HATU、PyBOP、PyOxim、PyClop、およびDMT-MMからなる群より選択される１つと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つまたは２つとの組合せであり、より好ましくはCOMU、HATU、およびPyOximからなる群より選択される１つと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つとの組合せであり、さらに好ましくはCOMUと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つとの組合せであり、特に好ましくはCOMUと、アセトニトリルとの組合せである。また、態様７の別の側面において、縮合試薬と溶媒との組合せは、好ましくはHATUと、炭酸ジメチルとの組合せ、およびPyOximと、炭酸ジメチルとの組合せである。

　態様７において、（２）の工程は好ましくは塩基の存在下で行われる。（２）の工程で用いられる塩基は、好ましくは有機塩基であり、より好ましくは3級アミンを含む有機塩基であり、さらに好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5H-9-アザベンゾ[ij]キノリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）、1,8-ビス（テトラメチルグアニジノ）ナフタレン（TMGN）、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（BTMG）、トリエチルアミン（TEA）、トリメチルアミン、1-メチルピぺリジン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、p-ジメチルアミノピリジン（DMAP）からなる群より選択される１つであり、特に好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である。

　態様７において、縮合試薬と溶媒と塩基との組合せは、好ましくはCOMU、HATU、およびPyOximからなる群より選択される１つと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せであり、より好ましくはCOMUと、アセトニトリルおよび炭酸ジメチルからなる群より選択される１つと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せであり、さらに好ましくはCOMUと、アセトニトリルと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せである。また、態様７の別の側面において、縮合試薬と溶媒と塩基との組合せは、HATUと、炭酸ジメチルと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せ、およびPyOximと、炭酸ジメチルと、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）との組合せである。

　態様７において、（２）の工程は好ましくは溶媒と縮合試薬とを混合して得られた混合液中に、ペプチド化合物および塩基を混合することで行われる。これにより、希釈のために多量の溶媒を用いることなく二量体や三量体の副生を抑制することができる。

　態様７において、好ましくは、生成する総副生成物の含有率は、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、７．５％未満、または５％未満である。

　態様７において、好ましくは、生成する副生成物各々の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量である。

　態様７において、好ましくは、生成する副生成物各々の含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量であり、該副生成物はエピマー、二量体、および三量体である。

　態様７において、好ましくは、生成する副生成物は、環状ペプチド化合物のエピマーを含み、該エピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、３％未満、または１％未満である。

　態様７において、好ましくは、生成する副生成物は、二量体を含み、該二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、または５％未満である。

　態様７において、好ましくは、生成する副生成物は、三量体を含み、該三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、３％未満、１％未満、または検出不能な量である。

　態様７において、好ましくは、生成する副生成物は、二量体および三量体を含み、該二量体および該三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１０％未満、７．５％未満、または５％未満である。

環状ペプチド化合物のエピマー化の抑制方法
　ある態様において、本発明は、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造における、該環状ペプチド化合物のエピマー化の抑制方法に関し、該方法は、溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、N末端または前記C末端のアミノ酸残基の少なくとも１つは、環状アミノ酸残基であり、溶媒は、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む（以下、「態様８」ともいう）。

　ある態様において、本発明は、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造における、該環状ペプチド化合物のエピマー化の抑制方法に関し、該方法は、溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、前記ペプチド化合物のN末端アミノ酸残基およびC末端アミノ酸残基が、以下のａ）～ｅ）から選択される１つである；
　ａ）N末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｂ）N末端のアミノ酸残基がα、α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｃ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がホモフェニルアラニン残基もしくはホモフェニルアラニン誘導体残基である、
　ｄ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換Ala残基である、および
　ｅ）N末端のアミノ酸残基がN-置換Gly残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基である（以下、「態様９」ともいう）。

　態様８および９における、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程は、上記「環状ペプチド化合物を製造する方法」で説明したとおりである。

　態様８および９において、好ましくは、生成するエピマーの含有率は、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満である。

　態様８および９において、好ましくは、生成するエピマーの含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または検出不能な量である。

環状ペプチド化合物の多量体生成の抑制方法
　ある態様において、本発明は、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造における、該環状ペプチド化合物の多量体生成の抑制方法に関し、該方法は、溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、N末端または前記C末端のアミノ酸残基の少なくとも１つは、環状アミノ酸残基であり、溶媒は、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む（以下、「態様１０」ともいう）。

　ある態様において、本発明は、環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造における、該環状ペプチド化合物の多量体生成の抑制方法に関し、該方法は、溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、前記ペプチド化合物のN末端アミノ酸残基およびC末端アミノ酸残基が、以下のａ）～ｅ）から選択される１つである；
　ａ）N末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｂ）N末端のアミノ酸残基がα、α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｃ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がホモフェニルアラニン残基もしくはホモフェニルアラニン誘導体残基である、
　ｄ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換Ala残基である、および
　ｅ）N末端のアミノ酸残基がN-置換Gly残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基である（以下、「態様１１」ともいう）。

　態様１０および１１における、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程は、上記「環状ペプチド化合物を製造する方法」で説明したとおりである。

　態様１０および１１において、好ましくは、生成する副生成物は二量体を含み、該二量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満である。

　態様１０および１１において、好ましくは、生成する副生成物は三量体を含み、該三量体の含有率が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、５％未満、２．５％未満、１％未満、または検出不能な量である。

　態様１０および１１において、好ましくは、生成する副生成物が二量体および三量体を含み、該二量体および該三量体の含有率の合計が、生成物の総量を基準として、HPLC分析による220nmでのUVarea値により決定される、１５％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、または１％未満である。

　本発明の内容を以下の実施例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。特に記載したものを除き、出発物質、出発原料、溶媒、および試薬は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。

　HPLCによる分析条件は以下に示した。
HPLC分析条件 method 1
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：CAPCELL CORE ADME (OSAKA SODA), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B)：5%(0 min)→100%(5 min)→5%(5.1 min)→5%(7 min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35℃
検出波長：210nm(PDA)

HPLC分析条件 method 2
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：CAPCELL CORE ADME (OSAKA SODA), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B)：5%(0 min)→100%(7 min)→5%(7.1 min)→5%(9 min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35℃
検出波長：210nm(PDA)

HPLC分析条件 method 3
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：ACQUITY UPLC CSH C18 (Waters), 2.1 mm ID×150 mm, 1.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 20%(0 min)→100%(24 min)→100%(29 min)→20%(29.1 min)→20%(34 min)
流速：0.3 mL/min
カラム温度：50 ℃
検出波長：220 nm(PDA)

HPLC分析条件 method 4
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：Ascentis Express 90A C18 (Sigma-Aldrich), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 5%(0 min)→100%(5 min)→5%(5.1min)→5%(7 min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35 ℃
検出波長：210nm(PDA)

HPLC分析条件 method 5
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：CAPCELL CORE ADME (OSAKA SODA), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B)：5%(0 min)→100%(10 min)→5%(10.1 min)→5%(12 min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35℃
検出波長：210 nm（PDA）

HPLC分析条件 method 6
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：ACQUITY UPLC CSH C18 (Waters), 2.1 mm ID×100 mm, 1.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 20%(0 min)→100%(10 min)→100%(13.5 min)→20%(13.6 min)→20%(18.0 min)
流速：0.3 mL/min
カラム温度：50 ℃
検出波長：210 nm（PDA）

HPLC分析条件 method 7
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：Ascentis Express 90A C18 (Sigma-Aldrich), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 5%(0 min)→100%(6 min)→5%(6.1min)→5%(8 min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35 ℃
検出波長：210nm(PDA)

HPLC分析条件 method 8
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：ACQUITY UPLC CSH C18 (Waters), 2.1 mm ID×150 mm, 1.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 20%(0 min)→100%(84 min)→100%(89 min)→20%(89.1 min)→20%(94 min)
流速：0.3 mL/min
カラム温度：50 ℃
検出波長：210 nm(PDA)

HPLC分析条件 method 9
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：CHIRALPAK IC-3 (DAICEL), 4.6 mm ID×150 mm, 3 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 5%(0 min)→100%(20 min)→5%(20.1min)→5%(25 min)
流速：1.0 mL/min
カラム温度：30 ℃
検出波長：210nm(PDA)

　LCMSによる分析条件は以下に示した。
LCMS分析条件 method 1
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class + ACQUITY QDA
カラム：CAPCELL CORE ADME (OSAKA SODA), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B)：5%(0 min)→100%(5 min)→5%(5.1 min)→5%(7 min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35℃
検出波長：210nm(PDA)

LCMS分析条件 method 2
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class + ACQUITY QDA
カラム：Ascentis Express 90A C18 (Sigma-Aldrich), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 5%(0 min)→100%(6 min)→5%(6.1min)→5%(8 min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35 ℃
検出波長：210nm(PDA)

LCMS分析条件 method 3
装置：Waters SQD2
カラム：ACQUITY UPLC CSH C18 (Waters), 2.1 mm ID×150 mm, 1.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 20%(0 min)→100%(24 min)→100%(29 min)→20%(29.1 min)→20%(34 min)
流速：0.3 mL/min
カラム温度：50 ℃
検出波長：220 nm(PDA)

LCMS分析条件 method 4
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class + ACQUITY QDA
カラム：Ascentis Express 90A C18 (Sigma-Aldrich), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 5%(0 min)→100%(5 min)→5%(5.1min)→5%(7 min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35 ℃
検出波長：210nm(PDA)

LCMS分析条件 method 5
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class + ACQUITY QDA
カラム：CAPCELL CORE ADME (OSAKA SODA), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 5%(0 min)→100%(10 min)→5%(10.1 min)→5%(12 min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35 ℃
検出波長：210 nm（PDA）

LCMS分析条件 method 6
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class + SQ Detector 2
カラム：ACQUITY UPLC CSH C18 (Waters), 2.1 mm ID×100 mm, 1.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 20%(0 min)→100%(10 min)→100%(13.5 min)→20%(13.6 min)→20%(18.0 min)
流速：0.3 mL/min
カラム温度：50 ℃
検出波長：210 nm（PDA）

　¹H-NMRスペクトルは、核磁気共鳴装置ECX500II(JEOL社製)を用いて測定し、内部標準物質として用いたMe₄Siのケミカルシフトを0 ppmとし、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。サンプル溶媒は測定の目的に応じ、市販の重水素化溶媒を用いた。シグナルの積分値は、各シグナルのシグナル面積強度の比をもとに算出した。

　qNMRによる測定法は、目的化合物を含む残渣と内部標準物質をDMSO‐d₆に溶解させ、以下の分析条件により行った。収率の算出は、qNMRにより算出された残渣中の目的物の含量の値、及びHPLC分析により算出された残渣の目的物純度の値を用いて、以下の式により行った。

測定装置：JNM-ECZ500R
内部標準物質：1,3,5－トリメトキシベンゼン、又は3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
測定条件（¹H-NMR）：DMSO-d₆, 24.3℃, パルス角度 90°, デジタル分解能 0.25Hz, 緩和時間 60秒、スピン無し、積算回数8回
測定条件（¹⁹F-NMR）：DMSO-d₆, 24.3℃, パルス角度 90°, デジタル分解能 0.22Hz, 緩和時間 60秒、スピン無し、積算回数8回

　HPLCとLCMSによる測定法は、目的化合物を含む混合液を以下のいずれかの方法にてサンプル調製し、上述の分析条件により行った。
サンプル調製法1：目的化合物を含む混合液を、アセトニトリルで希釈した。
サンプル調製法2：目的化合物を含む混合液を、アセトニトリルとプロピルアミンを9対1の比率で混ぜた混合液で希釈した。
サンプル調製法3：目的化合物を含む混合液を、メタノールで希釈した。
サンプル調製法4：目的化合物を含む混合液を、メタノールと水を4対1の比率で混ぜた混合液で希釈した。
サンプル調製法5：目的化合物を含む混合液を、アセトニトリルとプロピルアミンを10対1の比率で混ぜた混合液で希釈した。

　反応転換率の算出は、HPLC分析により算出された原料の面積値と目的物の面積値、又は原料の面積値と原料のプロピルアミド体の面積値と目的物の面積値、又は反応前の原料の面積値と反応後の原料の面積値を用いて、以下のいずれかの式により行った。
式1：反応転換率(％)＝目的物の面積値/(原料の面積値＋目的物の面積値)×100
式2：反応転換率(％)＝100-(反応後の原料の面積値/反応前の原料の面積値×100)
式3：反応転換率(％)＝目的物の面積値/(原料の面積値＋原料のプロピルアミド体の面積値+目的物の面積値)×100

実施例A-1
化合物A2：(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸 tert-ブチルの合成

　化合物A1（5.00 g）を反応容器に加えた。次いで、反応容器にジクロロメタン(10 mL)とシクロヘキサン(40 mL)を室温にて加えた。反応容器内を水素で置換し、tert-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミダート(7.55 mL)と三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体(267 μL)を加えた後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が91.7%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。得られたスラリーをろ過し、固体残渣をシクロヘキサンにて洗浄した。得られたろ液を10%クエン酸水溶液(40 mL×9)、5%炭酸ナトリウム水溶液(40 mL×3)、飽和食塩水(40 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A2を含む残渣(5.05 g)を得た。
化合物A2のLC保持時間：3.769分(HPLC分析条件：method 1)
化合物A2のLCMS(ESI)保持時間：3.845分、m/z=316.08 [M+Na]⁺(LCMS析条件：method 1)

実施例A-2
化合物A3：(2S)-2-(メチルアミノ)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例A-1で得られた化合物A2を含む残渣(4.03 g)を反応容器に加えた。次いで、2-MeTHF(42 mL)と5% Pd/C(2.92 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて2時間撹拌した。再度、反応容器内を水素で置換後、室温にてさらに1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式2)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHF(21 mL×2)で洗浄した。得られた濾液と洗浄液を混ぜ合わせて、外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A3を含む残渣(1.66 g)を得た。

実施例A-3
化合物A5：(2S)-2-[[(2S,3S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例A-2で得られた化合物A3を含む残渣(1.66 g)、および化合物A4(3.29 g)を反応容器へ加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、2-MeTHF(16 mL)、Toluene(17 mL)、MeCN(2.7 mL)、DIPEA(11.0 mL)を室温にて順次加えた。攪拌しながらHATU(5.96 g)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応1時間後と反応2時間後の反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により不純物プロファイルに差がないことを確認した。反応容器にN-メチルイミダゾール(0.9 mL)を加え、さらに5％炭酸ナトリウム水溶液(40 mL)を撹拌しながら加えた後に1時間撹拌した。次いで、2.5%アンモニア水溶液(40 mL)を加えて15分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を2.5%アンモニア水溶液(60 mL)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(60 mL×2)、3%リン酸水素二カリウム水溶液(60 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A5を含む残渣(3.88 g)を得た。
化合物A5のLC保持時間：4.161 分(HPLC分析条件：method 1)
化合物A5のLCMS(ESI)保持時間：3.708分、m/z=407.31 [M+H]⁺(LCMS析条件： method 2, LCカラムはmethod 4のカラムを使用)

実施例A-4
化合物A7：(2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタン酸 (2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)の合成

　化合物A6(15.8 g)および2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノール(12.6 g)を反応容器へ室温にて加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、酢酸イソプロピル(100 mL)とDMF(100 mL)を加えた。反応容器の外温を0℃に設定し、攪拌しながら1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(13.1 g)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器の外温を0℃に設定し、0.5 N 塩酸水溶液(100 mL)を撹拌しながら加えた後に、室温にて30分撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を0.5 N 塩酸水溶液(100 mL)で洗浄した後、DMF(10 mL)と5%炭酸カリウム水溶液(100 mL)を加えて洗浄した。次いで、5%炭酸カリウム水溶液(100 mL)、飽和食塩水(100 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A7を含む残渣(23.9 g)を得た。
化合物A7のLC保持時間：5.195分(HPLC分析条件：method 1)

実施例A-5
化合物A8：(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例A-3で得られた化合物A5を含む残渣(2.88 g)および酢酸イソプロピル(8.3 mL)を反応容器に加えた。次いで、実施例A-4で得られた化合物A7を含む残渣(3.88 g)、toluene(2.3 mL)、acetone(23 mL)、NMM(4.67 mL)、5% Pd/C(1.51 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、Pd/Cをろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHF(50 mL)で洗浄した。得られた溶液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をMeTHF(40 mL)に溶解させ、5%炭酸カリウム(40 mL)とDMAP(873 mg)を撹拌しながら加えた後に2.5時間撹拌した。次いで、5%硫酸水素カリウム水溶液(40 mL)を加えて30分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%硫酸水素カリウム水溶液(40 mL)、5%炭酸カリウム水溶液(40 mL×2)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A8を含む残渣(3.58 g)を得た。
化合物A8のLC保持時間：5.180分(HPLC分析条件：method 1)
化合物A8のLCMS(ESI)保持時間：4.936分、m/z=544.31 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 1)

実施例A-6
化合物A9：(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例A-5で得られた化合物A8を含む残渣(2.56 g)および2-MeTHF(5.0 mL)を反応容器へ室温にて加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、反応容器の外温を50℃に設定し、攪拌しながら1 M TBAF(11.8 mL)を加えた後、外温50℃にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温設定を0℃に設定し、IPAc(10 mL)と5%炭酸カリウム(10 mL)を攪拌しながら加えた後に、室温にて15分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸カリウム(10 mL×2)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A9を含む残渣(1.54 g)を得た。
化合物A9のLC保持時間：2.915分(HPLC分析条件：method 1)
化合物A9のLCMS(ESI)保持時間：2.637分、m/z=400.34 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 1)

実施例A-7
化合物A11：(tert-ブチル (3S)-3-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、化合物A10(415 g)、2-MeTHF(2.4 L)を室温にて順次加えた。反応容器の外温を10℃に設定し、反応混合物を撹拌しながらDIPEA(281 g)、ジメチルアミン－THF溶液(2 M、THF溶液、560 mL)を順次加えて30分間撹拌した。T3P(50 w/w% 2-MeTHF溶液、750 mL)を加えた後、反応容器の外温を25℃に設定し、1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法3)し、HPLC分析により反応転換率が100%(原料が未検出)であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器の外温を10℃に設定し、反応混合物に10%クエン酸一水和物水溶液(2.5 L)を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、10分間撹拌後、撹拌を停止し、反応容器から水層を排出した。得られた有機層を10%クエン酸一水和物水溶液(2.5 L)および5%炭酸ナトリウム水溶液(2.5 L×2)で洗浄した。液量が500 mL程度になるまで外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A11を含む溶液(500 g)を得た。
化合物A11のLC保持時間：3.510分(HPLC分析条件：method 3)

実施例A-8
化合物A12：(tert-ブチル (3S)-4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、5% Pd/C(116 g、50%含水品)、実施例A-7で得られた化合物A11を含む溶液(485 g)、2-MeTHF(2.1 L)を室温にて順次加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、反応容器の内圧が0.18 MPaGになるまで水素で加圧した。1時間30分間撹拌後、反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が100%(原料が未検出)であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物を加圧濾過した。反応容器内と濾過機を2-MeTHF(1.2 L×2)で洗浄後、濾液と洗浄液を保管溶液として保管容器に回収した。液量が300 mL程度になるまで外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A12を含む溶液(291 g)を得た。
化合物A12のLC保持時間: 1.56分(HPLC分析条件：method 3)

実施例A-9
化合物A14：(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成

　反応容器に実施例A-8で得られたA12を含む溶液(291 g)に、化合物A13(49 w/w% 2-MeTHF溶液、548 g)、2-MeTHF(445 mL)、アセトニトリル(310 mL)を室温にて加えた。外温を10℃に冷却し、DIPEA(439 g)、HATU(434 g)を順次加えた後、外温を25℃に昇温した。反応混合物を25℃にて5時間撹拌した後、反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が98.6%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器にCPME(402 mL)、5%炭酸カリウム水溶液(309 mL)、N-メチルイミダゾール(62.6 g)を順次加え、30分間撹拌した。ついで、2.5%アンモニア水溶液(1.2 L)を加え10分撹拌後、水層を排出した。得られた有機層を2.5%アンモニア水溶液(1.5 L)、10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(1.5 L×2)、5%炭酸カリウム水溶液(1.5 L)で洗浄した。得られた有機層を液量が700 mL程度になるまで、外温40℃にて攪拌しながら減圧濃縮し、化合物A14を含む溶液(649 g)を得た。
化合物 A14のLC保持時間: 4.356分(HPLC分析条件：method 3)

実施例A-10
化合物A15：(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-シクロペンチル-2-(メチルアミノ)アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、5% Pd/C(112 g、50%含水品)、実施例A-9で得られた化合物A14を含む溶液(642 g)、2-MeTHF(2.0 L)を室温にて順次加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、反応容器の内圧が0.18 MPaGになるまで水素で加圧した。2時間撹拌し、内圧の変動がないことを確認した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転化率が100%(原料が未検出)であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物を加圧濾過した。反応容器内と濾過機を2-MeTHF(1.1 L×2)で洗浄し、濾液と洗浄液を保管溶液として回収した。得られた濾液および洗浄液を、反応混合物の液量が550 mL程度になるまで外温40℃にて攪拌しながら減圧濃縮し、化合物A15を含む溶液(597 g)を得た。
化合物A15のLC保持時間: 2.297分(HPLC分析条件：method 3)

実施例A-11
化合物A17：(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-シクロペンチル-2-[メチル-[1-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]シクロペンタンカルボニル]アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、化合物A16(333 g)、2-MeTHF(1.8 L)を室温にて加えた。反応容器の外温を10℃に設定し、DIPEA(477 g)、実施例A-10で得られた化合物A15を含む溶液(585 g)、T3P(50 w/w% 2-MeTHF溶液、1.2 L)、およびDMAP(180 g)を順次加えた。反応容器の外温を50℃に設定し、5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転化率が99.4%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器の外温を10℃に設定し、5%炭酸ナトリウム水溶液(2.2 L)を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、30分間撹拌後、撹拌を停止し、反応容器から水層を排出した。ついで、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(2.2 L)を加えた。10分間撹拌後、撹拌を停止し、反応容器から水層を排出した。得られた有機層を、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(2.2 L)、5%炭酸ナトリウム水溶液(2.2 L)で洗浄した。液量が850 mL程度になるまで外温40℃にて減圧濃縮した。再度、2-MeTHF(650 mL)加えた後、液量が850 mL程度になるまで外温40℃にて減圧濃縮し、A17を含む溶液(721 g)を得た。
化合物A17のLC保持時間: 6.166分(HPLC分析条件：method 3)

実施例A-12
化合物A18：(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[(1-アミノシクロペンタンカルボニル)-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、化合物A17を含む溶液(3.42 kg)、2-MeTHF(3.4 L)、メタノール（450 mL）を室温にて順次加えた。反応容器の外温を-20℃に設定し、撹拌しながらLiBH4(4 M、THF溶液、1.39 L)を加えた後、1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法4)し、HPLC分析により反応転換率が100%(原料が未検出)であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器の外温を-10℃に設定し、20%塩化アンモニウム水溶液(4.0 L)を3時間かけて滴下した。外温25℃にて1時間攪拌後、攪拌を停止し、反応容器から水層を排出した。反応容器の外温を10℃に設定し、トリフルオロ酢酸(158 g)を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、１時間撹拌した。得られた反応混合物、および反応容器を2-MeTHF(100 mL×2)で洗浄した洗浄液を合わせて保管容器に回収した。窒素で置換した別の反応容器に2 M水酸化ナトリウム水溶液(4.0 L)を室温にて加え、反応容器の外温を10℃に設定した。これに対し、上記の保管容器に回収した反応混合物を50分間かけて滴下した後、反応容器の外温を25℃に設定した。10分間攪拌後、撹拌を停止し、反応容器から水層を排出した。得られた有機層を2 M水酸化ナトリウム水溶液(4.0 L)、10%リン酸水素二カリウム水溶液(4.0 L)で洗浄した。得られた有機層を、液量が1.3 L程度になるまで外温40℃にて減圧濃縮した。再度、2-MeTHF(1.6 L)加えた後、液量が1.3 L程度になるまで外温40℃にて減圧濃縮する。この濃縮操作を3回繰り返し、化合物A18を含む溶液(1.19 kg)を得た。
化合物A18のLC保持時間：2.725分(HPLC分析条件：method 3)

実施例A13
化合物A20：(ベンジル (2S)-2-[[1-[[(1S)-2-[[(1S)-3-tert-ブトキシ-1-(ジメチルカルバモイル)-3-オキソ-プロピル]-メチル-アミノ]-1-シクロペンチル-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバモイル]シクロペンチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例A-12で得られた化合物18を含む溶液(585 g、2-MeTHF溶液)、アセトニトリル(1.6 L)を室温にて順次加えた。反応容器の外温を10℃に設定し、化合物A19(220 g)、DIPEA(264 g)、および2-ブロモ-1-エチルピリジニウムテトラフルオロホウ酸塩(279 g)を順次加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が99.6％であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器の外温を10℃に設定し、CPME(3.3 L)、5%炭酸ナトリウム水溶液(2.0 L)、N-メチルイミダゾール(55.8 g)を順次加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、30分間撹拌した後、反応容器から水層を排出した。得られた有機層を5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(2.5 L×2)、5%炭酸ナトリウム水溶液(2.0 L×2)で洗浄した。得られた有機層を、液量が1 L程度になるまで外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣に対して、THF(1.6 L)を加えて、化合物A20を含む溶液(2.09 kg)を得た。
化合物A20のLC保持時間：4.189分(HPLC分析条件：method 3)

実施例A-14
化合物A21：(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-シクロペンチル-2-[メチル-[1-[[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、5% Pd/C(100 g、50%含水品）、実施例A-13で得られた化合物A20を含む溶液(2.09 kg)、THF(0.5 L)を室温にて順次加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、反応容器の内圧が0.18 MPaGになるまで水素で加圧した。2時間30分後、内圧の変動がないことを確認した後、窒素置換後に水素で0.18 MPaGまで加圧し、さらに2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が99.5%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物を加圧濾過した。反応容器と濾過機を2-MeTHF(1.0 L×2)で洗浄した。得られた濾液および洗浄液を、液量が0.8 L程度になるまで外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A21を含む溶液(530 g)を得た。
化合物A21のLC保持時間：2.846分(HPLC分析条件：method 3)

実施例A-15
化合物A23：(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例A-14で得られた化合物A22を含む溶液(1.10 kg)、2-MeTHF(1.4 L)、化合物A22(545 g)を室温にて順次加えた。反応容器の外温を１０℃に設定し、DIPEA(432 g)、T3P(50 w/w%　2-MeTHF溶液、1.16 kg)を攪拌しながら順次加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が99.8%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器の外温を15℃に設定し、撹拌しながら5%炭酸カリウム水溶液(2.6 L)、N-メチルイミダゾール(62.3 g)を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、30分間撹拌後、反応容器から水層を排出した。得られた有機層を10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(2.6 L×2)で洗浄した後、アセトニトリル(1.0 L)、MTBE(1.1 L)、ヘプタン(1.6 L)、および2.5%炭酸カリウム水溶液(2.5 L)を外温25℃にて順次加えた。10分間撹拌した後、撹拌を停止後、反応容器から水層を排出した。得られた有機層に、アセトニトリル(1.5 L)、2-MeTHF(0.44 L)、および2.5%炭酸カリウム水溶液(3.8 L)を加え、10分間撹拌し、撹拌を停止後、反応容器から水層を排出した。得られた有機層に、アセトニトリル(1.5 L)、および2.5%炭酸カリウム水溶液(3.8 L)を加え、10分間撹拌し、撹拌を停止後、反応容器から水層を排出した。得られた有機層の液量が1.5 L程度になるまで外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣にIPAc(1.5 L)を加え、反応混合物の液量が1.5 L程度になるまで減圧濃縮する操作を2度繰り返し、化合物A23を含む溶液(1.55 kg)を得た。
化合物A23のLC保持時間：4.978分(HPLC分析条件：method 3)

実施例A-16
化合物A24：（(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸）の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例A-15で得られた化合物A23を含む溶液(1.31 kg)、酢酸イソプロピル(2.5 L)、ヘキサメチルジシラザン(336 mL)を室温にて順次加えた。反応容器の外温を0℃に設定し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(232 mL)を攪拌しながら加えた。外温を25℃に設定し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が99.9%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器の外温を0℃に設定し、反応容器に2-MeTHF(3.2 L)、5%リン酸水素二ナトリウム水溶液(6.4 L)を順次加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、反応混合物を10分撹拌後、撹拌を停止し、反応容器から水層を排出した。ついで、有機層を5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(6.4 L)、15%塩化ナトリウム(6.4 L)で洗浄した。得られた有機層に、撹拌しながらDIPEA(366 g)を加えた後、液量が1.2 L程度になるまで外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A24を含む溶液(1.27 kg)を得た。
化合物A24のLC保持時間：4.220分(HPLC分析条件：method 3)

実施例A-17
化合物A25：(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例A-16で得られた化合物A24を含む溶液(4.02 g)を反応容器に加えた。実施例A-6で得られた化合物A9を含む残渣(0.797 g)、2-MeTHF(36 mL)、DMF(9.2 mL)、DIPEA(1.77 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、攪拌しながらHATU(1.59 g)を加えた後、室温にて20時間撹拌した。続いて実施例A-6で得られた化合物A9を含む残渣(0.04 g)とHATU(0.37 g)を加え、1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器に2.5%アンモニア水溶液(32 mL)を加えて30分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(28 mL×3)、5％炭酸カリウム水溶液(28 mL×2)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。外温40℃にて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル/ヘプタン 70:30から100:0)により精製した。目的物を含む溶出液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A25を含む残渣(2.08 g)を得た。
化合物A25のLC保持時間: 21.235 分(HPLC分析条件: method 3)
化合物A25のLCMS(ESI):保持時間: 21.82分、m/z=1325.478 [M+Na]⁺(LCMS析条件: method 3)

実施例A-18
化合物A28：(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、室温にて化合物A27(350 g)および化合物A26(146 g)を加え、次いで2-MeTHF(2.0 L)を加えて攪拌した。反応容器の外温を10℃に設定し、DIPEA(630 mL)を加えた後、T3P(50 w/w% 2-MeTHF溶液、1.02 kg)を滴下した。反応容器の外温を25℃に設定し、1時間40分間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法2)し、HPLC分析により反応転換率が99.7%であることを確認した(反応転換率の算出式3)。5%炭酸ナトリウム水溶液(2.0 L)を滴下し、次いで、水(0.50 L)を加えた。15分間攪拌した後、反応容器から水層を排出した。得られた有機層を、同様に外温25℃にて5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(2.0 L×2)、5%炭酸ナトリウム水溶液(2.0 L)で洗浄した。得られた有機層を、外温を40℃に設定し、液量が600 mL程度になるまで減圧濃縮し、化合物A28を含む溶液(595 g)を得た。
化合物A28のLC保持時間：4.500分(HPLC分析条件：method 1)

実施例A-19
化合物A29：(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-(エチルアミノ)-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例A-18で得られた化合物A28を含む溶液(589 g)、2-MeTHF(1.7 L)を加えた後、5% Pd/C(142 g、50%含水品)を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、反応容器の内圧が0.18 MPaGになるまで水素で加圧した。1時間後、内圧の変動がないことを確認した後、窒素置換後にさらに水素で0.15 MPaGまで加圧し、5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が99.8%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物を加圧濾過した。反応容器と濾過機を2-MeTHF(1.0 L)で洗浄後、濾液と洗浄液を保管溶液として保管容器に回収した。得られた濾液および洗浄液を、液量が500 mL程度になるまで外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A29を含む溶液(527 g)を得た。
化合物A29のLC保持時間：2.389分(HPLC分析条件：method 1)

実施例A-20
化合物A31：(ベンジル (2S)-2-[[(1S)-2-[(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-メチル-アミノ]-2-オキソ-1-(p-トリルメチル)エチル]-エチル-カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシラート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例A-19で得られた化合物A29を含む溶液(522 g)、2-MeTHF(1.4 L)、および化合物A30(234 g)を室温にて順次加えた。反応容器の外温を10℃に設定し、撹拌しながらDIPEA(570 mL)を加えた後に、T3P（50 w/w% 2-MeTHF溶液、1.2 L）を滴下した。反応容器の外温を25℃に設定し、反応混合物を2時間30分間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製(サンプル調製法1)し、HPLC分析により反応転換率が100% (原料が未検出)であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器の外温を10℃に設定し、反応混合物に5%炭酸ナトリウム水溶液(1.4 L)を攪拌しながら加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、10分間撹拌後、撹拌を停止し、反応容器から水層を排出した。得られた有機層を、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(1.4 L×2)、5%炭酸ナトリウム水溶液(1.4 L)で洗浄した。得られた有機層を液量が650 mL程度になるまで減圧濃縮し、化合物A31を含む溶液(655 g)を得た。得られた化合物A31を含む溶液の一部(5.03 g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘプタン/酢酸エチル 90:10から50:50)により精製した。目的物を含む溶出液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A31を含む残渣(2.88 g)を得た。
化合物A31のLC保持時間：4.065分(HPLC分析条件：method 1)

実施例A-21
化合物A32：2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]ブタノイル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸の合成

　実施例A-20で得た化合物A31を含む残渣(2.57 g)反応容器に加えた。2-MeTHF(24 mL)、HMDS(6.85 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、反応容器の外温を0℃に設定し、攪拌しながらTMSOTf(5.06 mL)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温を0℃に設定し、反応容器に5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(20 mL)を加えて、室温にて20分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(20 mL×3)で洗浄した。次いで、得られた有機層に5％リン酸水素二カリウム水溶液(20 mL×2)を加えて、水層に生成物を移相させた。有機層を排出した後、得られた水層に酢酸イソプロピル (50 mL)と5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液をpH 1-3になるまで加えて、生成物を有機層に移相させた。酢酸イソプロピル(50 mL)による抽出を2回繰り返し、得られたすべての有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン/メタノール100:0から80:20)により精製した。目的物を含む溶出液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A32を含む残渣(1.18 g)を得た。
化合物A32のLCMS(ESI)保持時間：3.045分、m/z=496.27 [M+H]⁺(LCMS析条件: method 2, LCカラムはmethod 4のカラムを使用)

実施例A-22
化合物A33：(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-アミノ-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例A-17で得られた化合物A25(1.87 g)を反応容器に加えた。次いで、THF(18 mL)と5% Pd/C(296 mg、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて撹拌した。2時間後と4時間後に反応容器内を水素で再置換し、5時間後に5% Pd/C(296 mg、50%含水品)を追加し、さらに3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターをTHF(9.0 mL×2)で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて、外温40℃にて減圧濃縮し、得られた化合物A33を含む残渣(1.68 g)を得た。
化合物A33のLC保持時間：4.256 分(HPLC分析条件：method 2)

実施例A-23
化合物A34：(2S)-2-[[(1S)-2-[[2-[[(1S)-1-[(2S)-2-[[1-[[(1S)-2-[[(1S)-3-[[(1S)-1-[[(1S,2S)-1-[[(1S)-2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバモイル]-2-メチル-ブチル]カルバモイル]-3-メチル-ブチル]-メチル-アミノ]-1-(ジメチルカルバモイル)-3-オキソ-プロピル]-メチル-アミノ]-1-シクロペンチル-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバモイル]シクロペンチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-3-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-1-(p-トリルメチル)エチル]-エチル-カルバモイル]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成

　実施例A-22で得られた化合物A33を含む残渣(1.68 g)および実施例A-21で得られた化合物A32を含む残渣(0.856 g)を反応容器に加えた。2-MeTHF(13 mL)、DMF(4.2 mL)、DIPEA(1.41 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、攪拌しながらHATU(1.26 g)を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.8%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器に2.5%アンモニア水溶液(10 mL)を加えて15分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(10 mL×3)、5％炭酸カリウム水溶液(10 mL×2)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル/メタノール 100:0から90:10)により精製した。目的物を含む溶出液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物34を含む残渣(1.96 g)を得た。
化合物A34のLC保持時間：21.670 分(HPLC分析条件: method 3)
化合物A34のLCMS(ESI)保持時間：22.30分、m/z=1668.168 [M+Na]⁺(LCMS析条件：method 3)

実施例A-24
化合物A35：(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-ベンジルオキシカルボニルアゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパン酸の合成

　実施例A-23で得られた化合物A34を含む残渣(1.62 g)を反応容器に加えた。2-MeTHF(16 mL)、HMDS(1.03 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、反応容器の外温を0℃に設定し、攪拌しながらTMSOTf(0.709 mL)を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温を0℃に設定し、反応容器に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えて、室温にて30分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(15 mL)、10%食塩水(15 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A35を含む残渣(1.66 g)を得た。
化合物A35のLC保持時間: 19.027 分(HPLC分析条件: method 3)

実施例A-25
化合物A36：(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパン酸の合成

　実施例A-24で得られた化合物A35を含む残渣(1.66 g)を反応容器に加えた。次いで、THF(11 mL)と5% Pd/C(444 mg、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて撹拌した。2時間後に反応容器内を水素で再置換し、4時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.8%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターをTHF(6.0 mL×2)で洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせて、外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン/メタノール 100:0から80:20)により精製した。目的物を含む溶出液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A36を含む残渣(1.02 g)を得た。
化合物A36のLC保持時間：13.323 分(HPLC分析条件：method 3)
化合物A36のLCMS(ESI)保持時間：13.76分、m/z=1456.124 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 3)

実施例B-1
化合物B1：(2S)-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 O2-tert-ブチル O1-ベンジルの合成

　窒素で置換した反応容器に、化合物A30(5.95 g)、ジクロロメタン(12 mL)、およびシクロヘキサン(48 mL)を室温にて順次加えた。tert-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミダート(9.06 mL)と三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体(320 μL)を加えた後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が95.6%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。得られたスラリーをろ過し、固体残渣をシクロヘキサンにて洗浄した。得られたろ液を10%クエン酸水溶液(40 mL×9)、5%炭酸ナトリウム水溶液(40 mL×3)、10%食塩水(40 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、得られた濾液をろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B1を含む残渣(6.96 g)を得た。
化合物B1のLC保持時間：3.519分(HPLC分析条件：method 1)
化合物B1のLCMS(ESI)保持時間：3.620分、m/z=314.10 [M+Na]⁺(LCMS析条件：method 1)

実施例B-2
化合物B2：(2S)-アゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成

　実施例B-1で得られた化合物B1を含む残渣(6.00 g)を反応容器に加えた。次いで、2-MeTHF(62 mL)と5% Pd/C(4.39 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて2時間撹拌した。再度、反応容器内を水素で置換後、室温にてさらに2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式2)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHF(30 mL×2)で洗浄した。得られた溶液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B2を含む残渣(2.23 g)を得た。

実施例B-3
化合物B3：(2S)-2-[メチル-[(2S)-2-[メチル-[(Z)-2-メチレンペンタ-3-エノキシ]カルボニル-アミノ]プロパノイル]アミノ]ブタン酸 tert-ブチルの合成

　実施例B-2で得られた化合物B2を含む残渣(2.33 g)、および化合物A1(4.21 g)を反応容器へ室温にて加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、2-MeTHF(43 mL)、DIPEA(11.2 mL)、T3P(50 w/w% 2-MeTHF溶液、22.2 mL)を順次加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応1時間後と反応2時間後の反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析によりLCプロファイルにほぼ差がないことを確認した。5%炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)を加えて10分撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液(50 mL×3)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(50 mL×2)、再度5%炭酸ナトリウム水溶液(50 mL×5)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B3を含む残渣(4.47 g)を得た。
化合物B3のLC保持時間：3.543分(HPLC分析条件：method 1)
化合物B3のLCMS(ESI)保持時間: 3.519分、m/z=377.23 [M+H]⁺(LCMS析条件:method 1)

実施例B-4
化合物B4：(2S)-2-[メチル-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]ブタン酸 tert-ブチルの合成

　実施例B-3で得られた化合物B3を含む残渣(3.98 g)を反応容器に加えた。次いで、2-MeTHF(32 mL)と5% Pd/C(2.27 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHF(15 mL×2)で洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせて、外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B4を含む残渣(2.71 g)を得た。
化合物B4のLC保持時間：1.670分(HPLC分析条件：method 1)

実施例B-5
化合物B5：(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成

　実施例B-4で得られた化合物B4を含む残渣(2.71 g)、および化合物A4(3.54 g)を反応容器へ加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、2-MeTHF(17 mL)、Toluene(18 mL)、MeCN(2.9 mL)、DIPEA(11.7 mL)を室温にて順次加えた。攪拌しながらHATU(6.35 g)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器にN-メチルイミダゾール(1.0 mL)を加え、さらに5％炭酸ナトリウム水溶液(40 mL)を撹拌しながら加えた後に1時間撹拌した。次いで、2.5%アンモニア水溶液(40 mL)を加えて15分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を2.5%アンモニア水溶液(60 mL)、5％硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(60 mL×2)、3％リン酸水素二カリウム水溶液(60 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B5を含む残渣(5.62 g)を得た。
化合物B5のLC保持時間：3.893分(HPLC分析条件：method 1)
化合物B5のLCMS(ESI)保持時間：3.477分、m/z=490.31 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 2, LCカラムはmethod 4のカラムを使用)

実施例B-6
化合物B6：(2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成

　実施例B-5で得られた化合物B5を含む残渣(4.60 g)および酢酸イソプロピル (11 mL)を反応容器に加えた。次いで、実施例A-4で得られた化合物A7を含む残渣(5.13 g)、toluene(3.0 mL)、acetone(31 mL)、NMM(6.20 mL)、5% Pd/C(2.00 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、Pd/Cをろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHF(50 mL)で洗浄した。得られた溶液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をMeTHF(40 mL)に溶解させ、5%炭酸カリウム(40 mL)とDMAP(1.15 g)を撹拌しながら加えた後に2.5時間撹拌した。次いで、5%硫酸水素カリウム水溶液(40 mL)を加えて30分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%硫酸水素カリウム水溶液(40 mL)、5％炭酸カリウム水液(40 mL×2)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B6を含む残渣(5.05 g)を得た。
化合物B6のLC保持時間：4.937分(HPLC分析条件：method 1)
化合物B6のLCMS(ESI)保持時間：4.739分、m/z=627.37 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 1)

実施例B-7
化合物B7：(2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成

　実施例B-6で得られた化合物B6を含む残渣(4.05 g)および2-MeTHF(8.0 mL)を反応容器へ室温にて加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、反応容器の外温を50℃に設定し、攪拌しながら1 M TBAF(16.1 mL)を加えた後、外温50℃にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温設定を0℃に設定し、IPA(20 mL)と5%炭酸カリウム(20 mL)を攪拌しながら加えた後に、室温にて15分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸カリウム(20 mL×2)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B7を含む残渣(2.70 g)を得た。
化合物B7のLC保持時間：2.747分(HPLC分析条件：method 1)
化合物B7のLCMS(ESI)保持時間：2.488分、m/z=483.35 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 1)

実施例B-8
化合物B8：(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成

　実施例A-16で得られた化合物A24を含む溶液(4.00 g)を反応容器に加えた。実施例B-7で得られた化合物B7を含む残渣(0.962 g)、2-MeTHF(36 mL)、DMF(9.2 mL)、DIPEA(1.77 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、攪拌しながらHATU(1.59 g)を加えた後、室温にて20時間撹拌した。その後実施例B-7で得られた化合物B7を含む残渣(0.154 g)とHATU(1.20 g)加え、3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.7%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器に2.5%アンモニア水溶液(32 mL)を加えて30分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(28 mL×3)、5％炭酸カリウム水溶液(28 mL×2)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル/ヘプタン 80:20から100:0)により精製した。目的物を含む溶出液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B8を含む残渣(1.75 g)を得た。
化合物B8のLC保持時間：20.037 分(HPLC分析条件：method 3)
化合物B8のLCMS(ESI)保持時間：20.69分、m/z=1408.072 [M+Na]⁺(LCMS析条件：method 3)

実施例B-9
化合物B9：2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸の合成

　実施例A-18で得られた化合物A28を含む溶液(5.01 g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘプタン/酢酸エチル 100:0から80:20)により精製した。外温40℃に減圧濃縮し、溶離液を除去して化合物A28を含む残渣(2.71 g)を得た。そのうち化合物A28を含む残渣(2.51 g)を反応容器に加えた。2-MeTHF(28 mL)とHMDS(7.87 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、反応容器の外温を0℃に設定し、攪拌しながらTMSOTf(5.82 mL)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温を0℃に設定し、反応容器に5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(20 mL)を加えて、室温にて20分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(20 mL×3)で洗浄した。次いで、得られた有機層に5%リン酸水素二カリウム水溶液(20 mL×2)を加えて、水層に生成物を移相させる。有機層を排出した後、得られた水層に酢酸イソプロピル(50 mL)と5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液をpHが1-3になるまで加えて、生成物を有機層に移相させる。酢酸イソプロピル(50 mL)による抽出を2回繰り返し、得られたすべての有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B9を含む残渣(1.70 g)を得た。
化合物B9のLCMS(ESI)保持時間：3.347分、m/z=413.29 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 2, LCカラムはmethod 4のカラムを使用)

実施例B-10
化合物B10：(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-アミノ-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成

　実施例B-8で得られた化合物B8を含む残渣(1.46 g)を反応容器に加えた。次いで、THF(15 mL)と5% Pd/C(235 mg、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて撹拌した。2時間後と4時間後に反応容器内を水素で再置換し、5時間後に5% Pd/C(223 mg、50%含水品)を追加し、さらに6時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターをTHF(7.0 mL×2)で洗浄した。得られた溶液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B10を含む残渣(1.38 g)を得た。
化合物B10のLC保持時間：4.054 分(HPLC分析条件：method 2)

実施例B-11
化合物B11：(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成

　実施例B-10で得られた化合物B10を含む残渣(1.38 g)および実施例B-9で得られた化合物B9を含む残渣(0.581 g)を反応容器に加えた。2-MeTHF(9.6 mL)、DMF(3.2 mL)、DIPEA(1.08 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、攪拌しながらHATU(0.971 g)を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.3%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器に2.5%アンモニア水溶液(10 mL）を加えて15分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(10 mL×3)、5%炭酸カリウム水溶液(10 mL×2)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル/メタノール 100:0から90:10)により精製した。目的物を含む溶出液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B11を含む残渣(1.32 g)を得た。
化合物B11のLC保持時間：21.617 分(HPLC分析条件：method 3)
化合物B11のLCMS(ESI)保持時間：22.21分、m/z=1668.111 [M+Na]⁺(LCMS析条件：method 3)

実施例B-12
化合物B12：(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸の合成

　実施例B-11で得られた化合物B11を含む残渣(1.08 g)を反応容器に加えた。2-MeTHF(11 mL)、HMDS(0.688 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、反応容器の外温を0℃に設定し、攪拌しながらTMSOTf(0.475 mL)を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温を0℃に設定し、反応容器に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えて、室温にて30分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(15 mL)、10%食塩水(15 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン/メタノール 100:0から80:20)により精製した。目的物を含む溶出液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B12を含む残渣(0.831 g)を得た。
化合物B12のLC保持時間：19.638 分(HPLC分析条件：method 3)

実施例B-13
化合物B13：(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-シクロペンチル-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[2-[[(2S)-2-(エチルアミノ)-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸の合成

　実施例B-12で得られた化合物B12を含む残渣(0.831 g)を反応容器に加えた。次いで、THF(5.7 mL)と5% Pd/C(223 mg、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターをTHF(3.0 mL×2)で洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせて、外温40℃にて減圧濃縮し、化合物B13を含む残渣(0.726 g)を得た。
化合物B13のLC保持時間：12.613 分(HPLC分析条件：method 3)
化合物B13のLCMS(ESI)保持時間：13.10分、m/z=1456.124 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 3)

実施例B-14
化合物B1：（O1-ベンジル O2-tert-ブチル (2S)-アゼチジン-1,2-ジカルボキシラート）の合成

　反応容器に、室温にて化合物A30（6.02 g）およびシクロヘキサン（48.0 mL）、次いでジクロロメタン（12.0 mL）を加えて攪拌した。攪拌しながらtert-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミダート（9.14 mL）および三フッ化ほう素・ジエチルエーテル錯体（0.32 mL）を加えた後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.0%以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応混合物をろ紙およびメンブレンフィルターを用いて濾過した。得られた濾液を、10%クエン酸水溶液（48.0 mL×10）、5%炭酸ナトリウム水溶液（48.0 mL×2）で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B1を含む残渣（7.42 g）を得た。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 1：化合物B1の保持時間；3.567分、m/z ＝ 313.94 ［M+Na］⁺）。得られた残渣と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：96.3%）。

実施例B-15
化合物B2：（tert-ブチル (2S)-アゼチジン-2-カルボキシラート）の合成

　反応容器に、室温にて実施例B-14で得られた化合物B1を含む残渣（7.27 g, content: 96.2%）および2-MeTHF（72.5 mL）を加えた後、5%Pd/C（5.00 g、50%含水品）を加えて攪拌した。攪拌しながら窒素ガスによる脱気置換を行った後、水素ガスによる脱気置換を行い、室温にて3時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9%以上であることを確認した（反応転換率の算出式2）。反応混合物をろ紙およびメンブレンフィルターを用いて吸引濾過し、残渣を2-MeTHF（36.2 mL×2）で洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮し、化合物B2を含む残渣（3.63 g）を得た。得られた残渣と1,3,5－トリメトキシベンゼンをDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：81.2%）。

実施例B-16
化合物B3：（tert-ブチル (2S)-1-[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボキシラート）の合成

　反応容器に、室温にて実施例B-15で得られた化合物B2を含む残渣（3.39 g, content: 84.2%）および化合物A1（3.91 g）、次いで2-MeTHF（49.9 mL）を加えて攪拌した。攪拌しながらNMM（4.89 mL）を加えた後に、T3P（1.6 M 2-MeTHF溶液、24.7 mL）を滴下し、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法2)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9%以上であることを確認した（反応転換率の算出式3）。反応混合物に、5%炭酸ナトリウム水溶液（43.0 mL）を攪拌しながら加えた。室温にて10分間撹拌した後、水層を排出した。有機層を5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（43.0 mL×2）、5%炭酸ナトリウム水溶液（43.0 mL×1）で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B3を含む残渣（6.40 g）を得た。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 1：化合物B3の保持時間；3.467分、m/z ＝ 377.11 ［M+H］⁺）。得られた残渣と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：96.5%）。取得した残渣に2-MeTHF（12.0 mL）を加え、化合物B3を含む溶液を得た（15.9 g, content: 37.0%）。

実施例B-17
化合物B4：（tert-ブチル (2S)-1-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル]アゼチジン-2-カルボキシラート）の合成

　反応容器に、室温にて実施例B-16で得られた化合物B3を含む溶液（7.63 g, content: 37.0%）および2-MeTHF（17.1 mL）を加えた後、5%Pd/C（1.60 g、50%含水品）を加えて攪拌した。攪拌しながら窒素ガスによる脱気置換を行った後、水素ガスによる脱気置換を行い、室温にて3時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9%以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応混合物をろ紙およびメンブレンフィルターを用いて吸引濾過し、残渣を2-MeTHF（11.3 mL×2）で洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮し、化合物B4を含む残渣（1.97 g）を得た。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 1：化合物B4の保持時間；1.573分、m/z ＝ 243.09 ［M+H］⁺）。得られた残渣と1,3,5－トリメトキシベンゼンをDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：99.4%）。

実施例B-18
化合物B5：（tert-ブチル (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボキシラート）の合成

　反応容器に、室温にて実施例B-17で得られた化合物B4を含む残渣（1.86 g, content: 91.7%）および化合物A4（2.25 g）を加えて、次いでDIPEA（7.38 mL）、2-MeTHF（5.13 mL）、トルエン（5.13 mL）、アセトニトリル（1.71 mL）を加えて攪拌した。攪拌しながらHATU（4.03 g）を加えて、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法2)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9%以上であることを確認した（反応転換率の算出式3）。反応混合物に、N－メチルイミダゾール（0.56 mL）、次いで5%炭酸ナトリウム水溶液（10.3 mL）を加えて3時間攪拌し、水層を排出した。有機層を2.5%アンモニア水溶液（13.7 mL×2）、10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（13.7 mL×2）、3%リン酸水素二カリウム水溶液（13.7 mL×1）で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B5を含む残渣（4.94 g）を得た。得られた残渣を2-MeTHF（6.0 mL）、トルエン（6.0 mL）、アセトニトリル（2.0 mL）に溶解させ、5%塩化ナトリウム水溶液（12.0 mL）で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B5を含む残渣（4.43 g）を得た。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 4：化合物B5の保持時間；3.636分、m/z ＝ 490.36 ［M+H］⁺）。得られた残渣と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：86.5%）。

実施例B-19
化合物A7：（(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル) (2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタノアート）の合成

　反応容器に、室温にて化合物A6（10.0 g）、酢酸イソプロピル（51.8 mL）、およびDMF（64.8 mL）を加えた。ペンタフルオロフェノール（7.95 g）を酢酸イソプロピル（13.0 mL）を溶解させた溶液を加えた。反応容器を氷浴にて冷却し、1－（3－ジメチルアミノプロピル）－3－エチルカルボジイミド塩酸塩（8.28 g）を加えて、30分間攪拌した後、反応容器を氷浴から外して室温にて2時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9%以上であることを確認した（反応転換率の算出式2）。反応容器を氷浴にて冷却し、反応混合物に0.5 M 塩酸水溶液（64.8 mL）を加えて10分間攪拌し、水層を排出した。有機層を0.5 M 塩酸水溶液（64.8 mL×1）、5%炭酸カリウム水溶液（64.8 mL×2）、10%塩化ナトリウム水溶液（64.8 mL×1）にて洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物A7を含む残渣（15.2 g）を得た。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 4：化合物A7の保持時間；5.365分、m/z ＝ 428.27 ［M‐C₂H₄+H］⁺）。得られた残渣と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：89.3%）。

実施例B-20
化合物B6：（tert-ブチル (2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボキシラート）の合成

　反応容器に、室温にて実施例B-18で得られた化合物B5を含む残渣（4.17 g, content: 67.5%）および実施例B-19で得られた化合物A7を含む残渣（5.68 g, content: 92.5%）を加えて、次いでアセトン（19.3 mL）および酢酸イソプロピル（6.76 mL）を加えて攪拌した。攪拌しながら反応混合物にNMM（3.82 mL）および5%Pd/C（1.24 g、50%含水品）を加えた。攪拌しながら窒素ガスによる脱気置換を行った後、水素ガスによる脱気置換を行い、室温にて3時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9%以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応混合物をろ紙およびメンブレンフィルターを用いて吸引濾過し、残渣をアセトン（9.64 mL×2）で洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（18.3 mL）に溶解させて、4－ジメチルアミノピリジン（0.708 g）および5%炭酸カリウム水溶液（18.3 mL）を加えて室温にて2時間攪拌した。反応混合物に4－ジメチルアミノピリジン（0.351 g）を加えて2時間攪拌した。反応混合物を終夜静置した後、室温にて3時間攪拌し、水層を排出した。有機層を5%硫酸水素カリウム水溶液（18.3 mL×2）、5%炭酸カリウム水溶液（18.3 mL×2）で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B6を含む残渣（4.17 g）を得た。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 1：化合物B6の保持時間；4.793分、m/z ＝ 627.34 ［M+H］⁺）。得られた残渣と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：88.1%）。

実施例B-21
化合物B7：（tert-ブチル (2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボキシラート）の合成

　反応容器に、室温にて化合物B6を含む残渣（3.98 g, content: 76.5%）および2-MeTHF（9.06 mL）を加えた。反応容器を47℃に設定した油浴にて昇温し、テトラブチルアンモニウムフロリド（1 M THF溶液、12.1 mL）を1時間かけて加えて、その後2時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9%以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応容器を油浴から外して、反応混合物に酢酸イソプロピル（9.06 mL）および5%炭酸カリウム水溶液（9.06 mL）を加えて室温にて10分間攪拌し、水層を排出した。有機層を5%炭酸カリウム水溶液（9.06 mL×2）、にて洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B7を含む残渣（3.08 g）を得た。得られた残渣に2－MeTHF（9.1 mL）を加え、化合物B7を含む溶液（6.45 g, content: 31.2%）を得た。得られた溶液をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 1：化合物B7の保持時間；2.552分、m/z ＝ 483.36 ［M+H］⁺）。得られた溶液と1,3,5－トリメトキシベンゼンをDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：85.4%）。

実施例B-22
化合物B16：（tert-ブチル (2S,3S)-2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノアート）の合成

　反応容器に、室温にて化合物N-((ベンジルオキシ)カルボニル)-N-メチル-L-ロイシンB15（4.51 g）および化合物L-イソロイシンtert-ブチル塩酸塩B14（4.34 g）、次いで2-MeTHF（48.7 mL）を加えて攪拌した。撹拌しながらDIPEA（15.2 mL）を加えた後に、内温を25℃以下に保つようにT3P（1.6 M 2-MeTHF溶液, 24.2 mL）を滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法2)、HPLC分析に付して反応転換率が99.7％以上であることを確認した（反応転換率の算出式3）。反応混合物に、内温を25℃以下に保つように5％炭酸ナトリウム水溶液（45.0 mL）を攪拌しながら加えた。室温にて10分間撹拌した後、水層を排出した。有機層を5％硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（45.0 mL×2）、5％炭酸ナトリウム水溶液（45.0 mL×1）で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B16を含む残渣（7.74 ｇ）を得た。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 1：化合物B16の保持時間；4.642分、m/z ＝ 449.24 [M+H］⁺）。得られた残渣と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：99.9％）。

実施例B-23
化合物B17：（(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタン酸）の合成

　実施例B-22にて得られた化合物B16を含む残渣（7.59 g, content: 93.3%）に酢酸イソプロピル（12.5 mL）を加えて、化合物B16を含む溶液を作成した。反応容器に、上記の調製した化合物B16を含む溶液（9.05 g）および酢酸イソプロピル（28.6 mL）を室温にて加えた後、ヘキサメチルジシラザン（4.14 mL）を加えた。反応容器を氷浴にて冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（2.82 mL）を攪拌しながら加えた。反応容器を氷浴から外し、室温にて4時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.4%以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応容器を氷浴にて冷却し、酢酸イソプロピル（9.5 mL）および5%リン酸水素二カリウム水溶液（24.5 mL）を加えて分液漏斗にて混合した。分液漏斗に0.5M塩酸水溶液（20.0 mL）を加えて有機層を洗浄し、水層を排出した。有機層を5%塩化ナトリウム水溶液（35.0 mL）にて洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B17を含む残渣（3.89 g）を得た。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 1：化合物B17の保持時間；3.635分、m/z ＝ 393.15 ［M+H］⁺）。得られた残渣と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：92.8%）。得られた残渣に2-MeTHF（5.0 mL）を加え、化合物B17を含む溶液（8.06 g, content: 34.2%）を得た。

実施例B-24
化合物B4：（tert-ブチル (2S)-1-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル]アゼチジン-2-カルボキシラート）の合成

　反応容器に、室温にて実施例B-16で得られた化合物B3を含む溶液（8.12 g）および2-MeTHF（18.1 mL）を加えた後、5%Pd/C（1.70 g、50%含水品）を加えて攪拌した。攪拌しながら窒素ガスによる脱気置換を行った後、水素ガスによる脱気置換を行い、室温にて2.5時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9%以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応混合物をろ紙およびメンブレンフィルターを用いて吸引濾過し、残渣を2-MeTHF（12.1 mL×2）で洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮し、化合物B4を含む残渣（2.13 g）を得た。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 2：化合物B4の保持時間；1.573分、m/z ＝ 243.09 ［M+H］⁺）。得られた残渣と1,3,5－トリメトキシベンゼンをDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：98.3%）。得られた残渣に2-MeTHF（3.5 mL）を加え、化合物B4を含む溶液（4.340 g, content: 40.8%）を得た。

実施例B-25
化合物B18：（tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アミノ]アセタート）の合成

　反応容器に、室温にて化合物B17を含む溶液（235 mg, content: 34.2%）、化合物B4を含む溶液（111 mg content: 40.8%）、DIPEA（67.9 μL）およびアセトニトリル（45 μL）を加えた。反応容器にHATU （78.6 mg）を加えて、室温にて7時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法2)、HPLC分析に付して反応転換率が97.3％以上であることを確認した（反応転換率の算出式4）（method 1：化合物B18の保持時間；4.374分、m/z ＝ 639.37 ［M+Na］⁺）。また化合物B18とBP1の比率は40.2:59.8であった。
反応転換率の算出式4：反応転換率(％)＝(化合物B18の面積値＋化合物BP1の面積値)/(化合物B4の面積値＋化合物B18の面積値＋化合物B18の面積値)×100

実施例B-26
化合物B20：(2S)-1-[(2Sterttert-ブチル ((S2SS)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-[-(-[-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル])])ブタノイル]ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル)-L-プロリナートの合成

　反応容器に化合物A22(14.26 g(23.8 mmol))および化合物B19(6.305 g(30.3 mmol))を秤量し、2-MeTHF(71.0 mL)で溶解した。室温で攪拌しながらDIPEA(22.5 mL)および2-MeTHF(30 mL)を加えた。外温を0℃に冷却し、T3P(1.6M in 2-MeTHF、35.7 mL)を加えた。室温まで昇温し、2時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調整法2)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9％以上であることを確認した(反応転換率の算出式3)。外温を0℃に冷却し、反応液に5％炭酸ナトリウム水溶液(71.2 mL)を加え、室温で10分攪拌した。水層を排出し、有機層を5％硫酸水素ナトリウム水溶液(71.2 mL×2)、5％炭酸ナトリウム水溶液(71.2 mL)で洗浄した。得られた有機層を外温30℃にて減圧濃縮し、2-MeTHF（20.4 mL）を加えて化合物B20を含む溶液(35.21 g、収率82.2%)を得た。
LCMS(ESI):保持時間：4.244分、m/z=593.40 [M+Na]⁺(LCMS分析条件 method 4)
収率:82.2%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した。)

実施例B-27
化合物B21：(2S)-1-[(2Sterttert-ブチル ((S2SS)-2-アミノ-4-[-(-[-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル])])ブタノイル]ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル)-L-プロリナートの合成

　反応容器に、実施例B-26で得られた化合物B20を含む保管溶液(14.96 g、31.7wt%)と2-MeTHF(19.2 mL)を室温にて順次加えた。反応容器に、5%Pd/C(1.752 g、50%含水品)を加えた後、水素ガスによる脱気置換を3回行い3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.8%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応混合物をろ紙およびメンブレンフィルターを用いて濾過し、残渣を2-MeTHF(5.0 mL×2)で洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮し、化合物B21を含む残渣(6.02 g、収率89.5％)を得た。
LCMS(ESI):保持時間：2.958分、m/z=437.28 [M+H]⁺(LCMS分析条件 method 4)
収率:89.5%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した。)

実施例B-28
化合物A28：（tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p -トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート）の合成

　窒素で置換した反応釜に、室温にて化合物A27（72.0 kg）および化合物A26（30.0 kg）を加え、次いで2-MeTHF（360 kg）を加えて攪拌した。反応釜の外温を10 ℃に設定し、DIPEA（96.2 kg）を加えた後、T3P（50 w/w％ 2-MeTHF溶液、212 kg）を滴下した。反応釜の外温を25 ℃に設定し、3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法2）し、HPLC分析により反応転換率が 99.2％であることを確認した（反応転換率の算出式3）。反応釜の外温を10 ℃に設定し、撹拌しながら５％炭酸ナトリウム水溶液（430 kg）を滴下し、次いで、水（110 kg）を加えた。反応釜の外温を25 ℃に設定し、20分間攪拌した後、反応釜から水層を排出した。得られた有機層を、同様に外温25℃にて５％硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液で3回（それぞれ420 kg, 420 kg, 420 kg）、５％炭酸ナトリウム水溶液（420 kg）で洗浄した。得られた有機層を反応釜の外温を５５ ℃に設定し、液量が400L程度になるまで、減圧濃縮した。得られた濃縮液および反応釜を2-MeTHF（86 kg）で洗浄した洗浄液を合わせて異なる反応釜に移送した後、反応釜の外温を55 ℃に設定して液量が200L程度になるまで、減圧濃縮することで化合物A28を含む2-MeTHF溶液を得た。

実施例B-29
化合物B9：(S)-N-(2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(-(((-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(()(エチル)アミノ]-)-]-)-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸)-N-メチルグリシンの合成

　反応容器に、化合物A28(29.92 g、23.2wt%)を加え減圧濃縮し、得られた残渣にIPAc(69.4 mL)を加えた。室温で攪拌しながらHMDS(7.86 mL)を加えた後、外温を0℃に冷却し、TMSOTf(5.35 mL)をゆっくり滴下した。室温まで昇温し、3時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調整法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9％以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温を0℃に冷却し、反応液に5%リン酸水素二カリウム水溶液(48.6 mL)、および0.5M塩酸水溶液(35.0 mL)を順次滴下し、室温で10分間攪拌した。水層を排出し、有機層を5％塩化ナトリウム水溶液(69.4 mL)で洗浄した。得られた有機層を外温30℃にて減圧濃縮し、化合物B9を含む溶液(17.78 g、収率94.8%)を得た。
LCMS(ESI):保持時間：3.220分、m/z=413.35 [M+H]⁺(LCMS分析条件 method 4)
収率:94.8%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した。)

実施例B-30
化合物B22：酢酸 N-[(1S)-2-[[2-[[(1S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-カルボニル)プロピル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-1-(p-トリルメチル)エチル]-N-エチル-カルバマート;tert-ブチルベンジルの合成

　反応容器に化合物B9(11.12 g, 33.1wt%)および化合物B21(6.80 g, 55.7wt%)を秤量し、2-MeTHF(18.3 mL)を加えた。室温で攪拌しながらDIPEA(5.86 mL)を加えた。外温を0℃に冷却し、HATU(5.920 g)を加えた。室温まで昇温し、2時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調整法2)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9％以上であることを確認した(反応転換率の算出式3)。外温を0℃に冷却し、反応液にN-メチルイミダゾール(0.67 mL)、および5%炭酸ナトリウム水溶液(22.0 mL)を加え、室温で10分攪拌した。2-MeTHF（10.0 mL）で洗いこんだ後に水層を排出し、有機層を2.5%アンモニア水溶液(22.0 mL)、5％硫酸水素ナトリウム水溶液(22.0 mL×2)、5％炭酸ナトリウム水溶液(22.0 mL×2)で洗浄した。得られた有機層を外温30℃にて減圧濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：メタノール/ジクロロメタン 5/95）により精製した。目的物を含む溶出液を減圧濃縮し、化合物B22を含む残渣(4.88 g、収率65.6%)を得た。
LCMS(ESI):保持時間：4.992分、m/z=831.66 [M+H]⁺(LCMS分析条件 method 4)
収率:90.4%(得られた残渣と3,5-ビス (トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した。)

実施例B-31
化合物B23：（(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボン酸）の合成

　反応容器に実施例B-29で得た化合物B22を含む残渣（3.85 g, content: 93.7%）および酢酸イソプロピル（18.1 mL）を室温にて加えた後、ヘキサメチルジシラザン（2.31 mL）を加えた。反応容器を氷浴にて冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（1.57 mL）を攪拌しながら加えた。反応容器を氷浴から外し、室温にて2時間攪拌した。反応容器を氷浴にて冷却し、ヘキサメチルジシラザン（2.31 mL）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（1.57 mL）を攪拌しながら加えた。反応容器を氷浴から外し、室温にて2時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.7%以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応容器を氷浴にて冷却し、2－MeTHF（18.1 mL）と5%リン酸水素二カリウム水溶液（18.1 mL）を加えて、10分間攪拌し、水層を排出した。有機層を5%リン酸二水素ナトリウム水溶液（18.1 mL）、5%塩化ナトリウム水溶液（18.1 mL）にて洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B23を含む残渣を得た。得られた残渣に2－MeTHF（5.5 mL）を加え、化合物B23を含む溶液（8.069 g, content: 32.43%）を得た。得られた溶液をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 1：化合物B23の保持時間；4.237分、m/z ＝ 775.48 ［M+H］⁺）。得られた白色の粉末と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：77.5%）。

実施例B-32
化合物A11：（tert-ブチル (3S)-3-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート）の合成

　窒素で置換した反応釜に、化合物A10（4.78 kg）、2-MeTHF（24 kg）を室温にて順次加えた。反応釜の外温を10℃に設定し、反応混合物を撹拌しながらDIPEA （3.22 kg）、ジメチルアミン－THF溶液（2M THF溶液、5.49 kg）を順次加えて30分間撹拌した。T3P （50%w/w, 2-MeTHF溶液、8.64 kg）を加えた後、反応釜の外温を25℃に設定し、6時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法3）し、HPLC分析により反応転換率が96．2％であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応釜の外温を10℃に設定し、反応混合物に10％クエン酸一水和物水溶液（29 kg）を加えた。反応釜の外温を25℃に設定し、10分間撹拌後、撹拌を停止し、反応釜から水層を排出した。得られた有機層を10％クエン酸一水和物水溶液（29 kg×2）および5％炭酸ナトリウム水溶液（29 kg×3）で洗浄した。得られた有機層に2-MeTHF（26.0kg）を加え、液量が7L程度になるまで外温60℃にて減圧濃縮した。残渣、および反応釜を2-MeTHF（6.8 kg×2）で洗浄した洗浄液を合わせて化合物A11を含む溶液（19.8 kg）を得た。

実施例B-33
化合物A12：(tert-ブチル (3S)-4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成

　窒素で置換した反応釜に、5%Pd/C（1.31 kg、50%含水品）、実施例B-32で得られた化合物A11を含む溶液（19.8 kg）、2-MeTHF（6.0 kg）を室温にて順次加えた。反応釜の外温を25℃に設定し、反応釜の内圧が0.18 MPaGになるまで水素で加圧した。2時間撹拌後、内圧の変動がないことを確認した後、反応釜を水素で0.18M PaGまで加圧し、さらに1.5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により反応転換率が100%（原料が未検出）であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応釜内を窒素で置換後、反応混合物を加圧濾過した。反応釜内と濾過機を2-MeTHF（11.3 kg×3）で洗浄後、濾液と洗浄液を保管溶液として保管容器に回収した。窒素置換した反応釜に、前記保管溶液、および2-MeTHF（0.40 kg）を加え、液量が4 L程度になるまで外温40℃にて攪拌しながら減圧濃縮した。残渣、および反応釜を2-MeTHF（6.8 kg）で洗浄した洗浄液を合わせて化合物A12を含む溶液（10.4 kg）を得た。

実施例B-34
化合物A14：(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成

　実施例B-33で得られた化合物A12を含む溶液（10.3 kg）を加え、液量が10 L程度になるまで外温40℃にて攪拌しながら減圧濃縮した。化合物A13（61 w/w%, 2-MeTHF溶液、4.97 kg）、2-MeTHF（1.0 L）、アセトニトリル（2.8 kg）を室温にて加えた。外温を10℃に冷却し、DIPEA（4.93 kg）、HATU (4.95 kg)を順次加えた後、外温を25℃に昇温した。反応混合物を25℃にて4時間撹拌した後、反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により反応転換率が99.3％であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応釜にCPME（4.0 kg）、5％炭酸カリウム水溶液（3.5 kg）、N-メチルイミダゾール（712 g）を順次加え、30分間撹拌した。ついで、2.5％アンモニア水溶液（14 kg）と 2-MeTHF（3.9 kg）を加え10分撹拌後、水層を排出した。得られた有機層を2.5 ％アンモニア水溶液（18 kg）、10％硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（18 kg×3）、5％炭酸カリウム水溶液（18 kg）で洗浄した。得られた有機層を液量が9 L程度になるまで、外温40℃にて攪拌しながら減圧濃縮した。残渣、および反応釜を2-MeTHF（6.8 kg×2）で洗浄した洗浄液を合わせて加え、化合物A14を含む溶液（21.6 kg）を得た。

実施例B-35
化合物A15：(tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-シクロペンチル-2-(メチルアミノ)アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート)の合成

　窒素で置換した反応釜に、5％Pd/C（1.26 kg、50％含水品）、実施例B-34で得られた化合物A14を含む溶液（21.0 kg）、2-MeTHF（5.1 kg）を室温にて順次加えた。反応釜の外温を25℃に設定し、反応容器の内圧が0.18 MPaGになるまで水素で加圧した。40分間撹拌後、内圧の変動がないことを確認した後、反応釜を水素で0.18 MPaGまで加圧し、さらに1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により反応転化率が100％（原料が未検出）であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応釜内を窒素で置換後、反応混合物を加圧濾過した。反応釜内と濾過機を2-MeTHF（11 kg×4、5.4 kg）で洗浄し、濾液と洗浄液を保管溶液として回収した。得られた濾液および洗浄液を、反応混合物の液量が6 L程度になるまで外温60℃にて攪拌しながら減圧濃縮した。残渣、および反応釜を2-MeTHF（6.8 kg）を用いて洗浄した洗浄液を合わせて化合物A15を含む溶液（11.8 kg）を得た。

実施例B-36
化合物B25：（tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート）の合成

　反応容器に、室温にて実施例B-35と同様の調製法で得た化合物A15を含む溶液（16.0 g, content: 32.5%）を加えて、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル（10.0 mL）に溶解させ、減圧濃縮する操作を3回繰り返した。反応容器に、室温にてアセトニトリル（53.9 mL）、化合物B24（9.60 g）およびDIPEA（12.7 mL）を加えて攪拌した。反応容器の外温を55℃に設定し、攪拌しながら反応混合物にHATU（15.26 g）を2回に分けて加えて、6時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法2)、HPLC分析に付して反応転換率が99.6%以上であることを確認した（反応転換率の算出式3）。反応混合物に、N－メチルイミダゾール（4.3 mL）を加えて5分間攪拌し、次いで水道水（27.0 mL）を加えて30分間攪拌した後、反応容器の外温を55℃から25℃に降温し、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物をろ紙を用いて吸引濾過し、残渣をアセトニトリル（18.0 mL）および水道水（9.0 mL）の混合液にて洗浄した。ろ取した結晶を40℃にて3時間真空乾燥し、化合物B25を含む白色の粉末（6.96 g）を得た。得られた白色の粉末をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 5：化合物B25の保持時間；6.914分、m/z ＝ 637.30 ［M+Na］⁺）。得られた粉末と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：78.3%）。

実施例B-37
化合物B26：（(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸）の合成

　反応容器に、室温にて実施例B-36で取得した化合物B25を含む白色の粉末（2.50 g, content: 95.9%）およびジクロロメタン（12.0 mL）を加えた後、ヘキサメチルジシラザン（2.07 mL）を加えた。反応容器を氷浴にて冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（1.41 mL）を攪拌しながら加えた。反応容器を氷浴から外し、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9%以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応容器を氷浴にて冷却し、ジクロロメタン（12.0 mL）と5%リン酸水素二カリウム水溶液（24.0 mL）を加えて、10分間攪拌し、有機層を排出した。水層に2－MeTHF（72.0 mL）を加えた後、有機層を0.5 M塩酸水溶液（12.0 mL）、5%塩化ナトリウム水溶液（24.0 mL）にて洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B26を含む白色の粉末（1.98 g）を得た。得られた白色の粉末をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 1：化合物B26の保持時間；3.307分、m/z ＝ 581.13 ［M+Na］⁺）。得られた白色の粉末と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：81.5%）。

実施例B-38
化合物B27：（tert-ブチル (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボキシラート）の合成

　反応容器に、室温にて実施例B-21で取得した化合物B7を含む溶液（2.74 g, content: 31.08%）および実施例B-37で取得した化合物B26を含む白色の粉末（1.21 g, content: 89.9%）を加えた後、2－MeTHF（2.13 mL）およびDMF（2.13 mL）を加えて攪拌した。反応容器の外温を25℃に設定し、攪拌しながら反応混合物に2－MeTHF（125 μL）、DIPEA（1.23 mL）およびHATU（1.34 g）を加えて、3時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が97.5%以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応混合物に、N－メチルイミダゾール（0.14 mL）および5%炭酸水素ナトリウム水溶液（5.1 mL）を加えて2時間攪拌した後、2－MeTHF（6.4 mL）および2.5%アンモニア水溶液（5.1 mL）を加えて有機層を洗浄し、水層を排出した。有機層を2.5%アンモニア水溶液（6.8 mL）、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（6.8 mL×2）にて洗浄した。有機層にアセトニトリル（2.1 mL）を加えて、有機層を5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（6.8 mL×1）、3%硫酸水素二カリウム水溶液（6.8 mL×1）で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B27を含む残渣（2.60 g, content: 24.2%）を得た。得られた残渣に2－MeTHF（4.50 mL）を加えて、化合物B27を含む溶液（6.21 g）を得た。得られた溶液をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 6：化合物B27の保持時間；9.79分、m/z ＝ 1046.33 ［M+Na］⁺）。得られた残渣と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：83.4%）。

実施例B-39
化合物B28：(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[(1-アミノシクロペンタンカルボニル)-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチル

　実施例B-38で得られた化合物B27(4.20 g, content 24.18%)を反応容器に加えた。次いで、2-MeTHF(4.4 mL)と5% Pd/C(0.127 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、常圧の水素雰囲気下で室温にて2時間撹拌した後、さらに水素圧0.20 MPaにて室温で5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析(method 6)に付して反応転換率が99.72%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHFで洗浄した。得られた溶液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣（1.84 g）をHPLCで分析した。さらに、得られた残渣と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO-d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（content 50.01%、収量：0.92 g、収率：定量的）。
化合物B28のLC保持時間: 6.063 分(HPLC分析条件: method 6)
化合物B28のLCMS(ESI):保持時間: 5.50分、m/z=890 [M+H]⁺(LCMS析条件:method 6)

実施例B-40-1
化合物B11：(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチル

　実施例B-39で合成した化合物B28(402.59 mg, content 50.01%)、および実施例B-31で合成した化合物B23(596.20 mg, content 32.43%)を反応容器へ加え、外温40℃にて減圧濃縮した。反応容器の窒素置換を行った。次いで、炭酸ジメチル(1 mL)、DIPEA(0.154 mL)を順次加えた。外温0℃にて攪拌しながらHATU(173.93 mg)を加えた後、25℃にて6時間撹拌した。反応容器に2.5%アンモニア水溶液(1.8 mL)を加えて30分攪拌した。次いで、2-MeTHF (2 mL)を加えて5分撹拌した後、水層を排出した。得られた有機層を10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(1.8 mL×3)、5%炭酸カリウム水溶液(1.8 mL×2)で洗浄した。得られた有機層をHPLCで分析した。標品を用いたHPLC分析の結果、得られた化合物B11は328.66 mg (収率：88%)であった。
化合物B11のLC保持時間：11.367 分(HPLC分析条件：method 6)
化合物B11のキラルLC保持時間：61.330 分(HPLC分析条件：method 8)
化合物B11のLCMS(ESI)保持時間：10.66 分、m/z=1668.339 [M+Na]⁺(LCMS析条件： method 6)

化合物B28と化合物B23のフラグメントカップリング
　縮合試薬にHATU、COMUもしくはDMT-MM、溶媒に炭酸ジメチル、2-MeTHFもしくはMeCNを用いて、化合物B11の合成をおこなった結果を表３に示した。実験操作は、縮合試薬としてHATUを使用、溶媒として炭酸ジメチルを使用したとき(実施例B-40-1)に準じた。表中のTMは、目的物（化合物B11）である。目的物（TM）とepimerの生成量を、HPLC測定におけるArea％比として示した（HPLC分析条件：method 8）。標品を用いたHPLC分析により、収率を算出した。

実施例B-41
化合物A18：（tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[(1-アミノシクロペンタンカルボニル)-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート）の合成

　反応容器に、室温に実施例B-36で得られた化合物B25を含む白色の粉末（2.70 g, content: 95.9%）およびTHF（41.4 mL）を加えた後、5%Pd/C（0.899 g、50%含水品）を加えて攪拌した。攪拌しながら窒素ガスによる脱気置換を行った後、水素ガスによる脱気置換を行い、室温にて2時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9%以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応混合物をろ紙およびメンブレンフィルターを用いて吸引濾過し、残渣をTHF（10.8 mL×2）で洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮し、化合物A18を含む残渣（2.22 g）を得た。得られた残渣に2-MeTHF（3.0 mL）を加え、化合物A18を含む溶液（4.71 g, content: 40.1%）を得た。得られた溶液をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 1：化合物A18の保持時間；2.687分、m/z ＝ 503.28 ［M+Na］⁺）。得られた残渣と1,3,5－トリメトキシベンゼンをDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：93.4%）。

実施例B-42
化合物B29：（tert-ブチル (3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノアート）の合成

　反応容器に、室温にて実施例B-41で取得した化合物A18を含む溶液（1.89 g, content: 40.1%）および実施例B-31で取得した化合物B23を含む溶液（3.57 g, content: 32.4%）を加えた後、2－MeTHF（3.02 mL）およびアセトニトリル（0.76 mL）を加えて攪拌した。反応容器の外温を25℃に設定し、攪拌しながら反応混合物にDIPEA（1.10 mL）およびHATU（1.20 g）を加えて、3時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法2)、HPLC分析に付して反応転換率が99.8%以上であることを確認した（反応転換率の算出式3）。反応混合物に、N－メチルイミダゾール（0.12 mL）および5%炭酸ナトリウム水溶液（4.53 mL）を加えて2時間攪拌した後、2.5%アンモニア水溶液（4.53 mL）を加えて有機層を洗浄し、水層を排出した。有機層を2.5%アンモニア水溶液（6.04 mL×2）、10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（6.04 mL×2）、3%リン酸水素二カリウム水溶液（6.04 mL×1）で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、化合物B29を含む残渣（2.68 g）を得た。得られた残渣に2－MeTHF（4.50 mL）を加えて、化合物B29を含む溶液（6.26 g, content: 25.3%）を得た。得られた溶液をアセトニトリルで希釈し、LCMS分析に付した（method 6：化合物B29の保持時間；11.00分、m/z ＝ 1260.53 ［M+Na］⁺）。得られた残渣と3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した（収率：85.6%）。

実施例B-43
化合物B30：(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸の合成

　反応容器に、実施例B-42で得られた化合物B30を含む保管溶液(3.293 g、25.0wt%)を加え減圧濃縮し、得られた残渣にIPAc(4.11 mL)を加えた。室温で攪拌しながらHMDS(0.353 mL)を加えた後、外温を0℃に冷却し、TMSOTf(0.24 mL)をゆっくり滴下した。室温まで昇温し、1時間攪拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調整法1)、HPLC分析に付して反応転換率が99.9％以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応液に5%リン酸水素二カリウム水溶液(0.58 mL)を滴下し、10分間攪拌した。水層を排出し、有機層を5％塩化ナトリウム水溶液(0.82 mL)で洗浄した。得られた有機層を外温30℃にて減圧濃縮乾固し、化合物B30を含む残渣(1.298 g、収率94.6%)を得た。
LCMS(ESI):保持時間：4.320分、m/z=1181.54 [M+H]⁺(LCMS分析条件 method 4)
収率:94.6%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した。)

実施例B-44
化合物B11：(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成

　反応容器に化合物B30を含む保管液(276.1 mg, 75.2wt%)および化合物B7(316.8 mg, 30.0wt%)を秤量し、2-MeTHF(1.6 mL)を加えた。室温で攪拌しながらDIPEA(171 μＬ)を加えた後、HATU(155.9 mg)を加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調整法2)、HPLC分析に付して反応転換率が99.6％であることを確認した(反応転換率の算出式3)。外温を0℃に冷却し、反応液にN-メチルイミダゾール(14 μＬ(0.175 mmol))、および5%炭酸ナトリウム水溶液(2.0 mL)を加え、室温で10分攪拌した。水層を排出し、有機層を2.5%アンモニア水溶液(2.0 mL)、5％硫酸水素ナトリウム水溶液(2.0 mL×2)、5％炭酸ナトリウム水溶液(2.0 mL×2)で洗浄した。得られた有機層を外温30℃にて減圧濃縮乾固後、2-MeTHFに溶解し化合物B11を含む溶液(1.24 g、収率96.1%)を得た。
収率:96.1%(得られた残渣と3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸をDMSO‐d₆に溶解させ、qNMR分析に付した。)

実施例B-45
化合物B31：(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボン酸

　化合物B5 (879.48 mg, content 62.67%)を反応容器に加えた。IPAc(5.5 mL)とHMDS(0.59 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、反応容器の外温を0℃に設定し、攪拌しながらTMSOTf(0.415 mL)を加えた後、室温にて3時間撹拌した。外温を0℃に設定し、反応容器に2-MeTHF (5.5 mL)と5%リン酸水素二カリウム水溶液(5.5 mL)を加えて、室温にて8分攪拌し、水層を排出した（水層-1）。有機層を5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(5.5 mL)で洗浄し、水層を排出した（水層-2）。水層-1と水層-2を混合し、1N塩酸水溶液(1.1 mL)を加え、EtOAc (5.5 mL×2)で抽出した。さらに、水層に1N塩酸水溶液(1.1 mL)を加え、EtOAc (5.5 mL×2)で抽出した。得られた有機層を混合し、外温40℃にて減圧濃縮し、MeCN (2.2mL×2)で共沸した。共沸後、得られた化合物B31は853.58 mg(content 53.84%、収率94%)であった。
化合物B31のLC保持時間：2.869 分(HPLC分析条件：method 4)
化合物B31のLCMS(ESI):保持時間: 2.619分、m/z=456 [M+Na]⁺(LCMS析条件: method 4)

実施例B-46-1
化合物D6：2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸 tert-ブチル

　化合物B31(90.58 mg, content 53.84%)、および化合物A29(53.42 mg, content 85.19%)を反応容器へ加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、MTHP(0.25 mL)、DIPEA(0.101 mL)を外温25℃にて順次加えた。攪拌しながらPyOxim(183 mg)を加えた後、25℃にて4時間撹拌した。反応容器に2-MeTHF (1 mL)、N-メチルイミダゾール(9.1 μL)を加え、さらに5％炭酸ナトリウム水溶液(0.5 mL)を撹拌しながら加えた後に30分撹拌した。次いで、2.5%アンモニア水溶液(0.5 mL)を加えて5分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を2.5%アンモニア水溶液(0.5 mL)、10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(0.5 mL×2)、3%リン酸水素二カリウム水溶液(0.5 mL)で洗浄した。得られた有機層をHPLCで分析した。標品を用いたHPLC分析の結果、得られた化合物D6は75.92 mg (収率90%)であった。
化合物D6のLC保持時間：4.325 分(HPLC分析条件：method 4)
化合物D6のLCMS(ESI)保持時間：4.092分、m/z=773 [M+Na]⁺(LCMS析条件： method 4)

化合物B31と化合物A29の伸長反応（環化位置Bのアミノ酸残基）
　縮合試薬にHATUもしくはCOMU、溶媒にMeCNを用いて、化合物D6の合成をおこなった結果を表４に示した。実験操作は、縮合試薬としてPyOximを使用、溶媒としてMe-THPを使用したとき(実施例B-46-1)に準じた。表中のTMは、目的物（化合物D6）である。目的物（TM）とepimerの生成量を、HPLC測定におけるArea％比として示した（HPLC分析条件：method 4）。標品を用いたHPLC分析により、収率を算出した。

実施例C-1
化合物C1：(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　窒素で置換した反応容器に、化合物A27(15.3 g)、2-MeTHF(110 mL)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(100 mL)を順次加え、室温にて攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%硫酸水素ナトリウム一水和物(100mL×2)、10%食塩水(100 mL)で洗浄した。得られた有機層を外温40℃にて減圧濃縮し、得られた残渣を反応容器に加えた。次いで、反応容器にシクロヘキサン(80 mL)を室温にて加えた。tert-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミダート(8.39 mL)と三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体(297 μL)を加えた後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。得られたスラリーをろ過し、固体残渣をシクロヘキサンにて洗浄した。得られたろ液を10%クエン酸水溶液(80 mL×7)、5%炭酸ナトリウム水溶液(80 mL×2)、10%食塩水(80 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物C1を含む残渣(7.66 g)を得た。
化合物C1のLC保持時間：4.663分(HPLC分析条件：method 1)

実施例C-2
化合物C2：(2S)-2-(エチルアミノ)-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例C-1で得られた化合物C1を含む残渣(6.70 g)を反応容器に加えた。次いで、2-MeTHF(53 mL)と5% Pd/C(3.74 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて3.5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.1%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHF(25 mL×2)で洗浄した。得られた濾液と溶液を合わせて、外温40℃にて減圧濃縮し、化合物C2を含む残渣(4.33 g)を得た。
化合物C2のLC保持時間：2.714分(HPLC分析条件：method 1)

実施例C-3
化合物C3：(2S)-2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]ブタノイル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例C-2で得られた化合物C2を含む残渣(4.33 g)、および化合物A30(5.83 g)を反応容器に加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、2-MeTHF(50 mL)、DIPEA(14.4 mL)、T3P(50 w/w% 2-MeTHF溶液、30.8 mL)を順次加えた後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.7%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。5%炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)を加えて10分撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液(50 mL×2)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(50 mL×2)、飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物C3を含む溶液(7.98 g)を得た。
化合物C3のLC保持時間：4.443分(HPLC分析条件：method 1)
化合物C3のLCMS(ESI)保持時間：4.339分、m/z=481.26 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 1)

実施例C-4
化合物C4：(2S)-2-[エチル-[(2S)-2-(メチルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例C-3で得られた化合物C3を含む残渣(6.93 g)を反応容器に加えた。次いで、2-MeTHF(44 mL)と5% Pd/C(3.08 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて2時間撹拌した。再度、反応容器内を水素で置換後、室温にてさらに2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHF(20 mL×2)で洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせて、外温40℃にて減圧濃縮し、化合物C4を含む残渣(4.88 g)を得た。
化合物C4のLC保持時間：2.918分(HPLC分析条件：method 1)

実施例C-5
化合物C5：(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]-メチル-アミノ]ブタノイル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例C-4で得られた化合物C4を含む残渣(4.87 g)、および化合物A1(4.21 g)を反応容器に加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、2-MeTHF(43 mL)、DIPEA(11.2 mL)、T3P(50 w/w% 2-MeTHF溶液、22.2 mL)を順次加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。5%炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)を加えて10分撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液(50 mL×2)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(50 mL×2)、再度5%炭酸ナトリウム水溶液(50 mL×5)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物C5を含む残渣(3.64 g)を得た。
化合物C5のLC保持時間：4.445分(HPLC分析条件：method 1)
化合物C5のLCMS(ESI)保持時間：4.374分、m/z=566.25 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 1)

実施例C-6
化合物C6：(2S)-2-[メチル-[(2S)-2-[メチル-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例C-5で得られた化合物C5を含む残渣(3.13 g)を反応容器に加えた。次いで、2-MeTHF(17 mL)、5% Pd/C(1.19 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHF(8.0 mL×2)で洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせ、外温40℃にて減圧濃縮し、化合物C6を含む残渣(2.62 g)を得た。
化合物C6のLC保持時間：2.892分(HPLC分析条件：method 1)

実施例C-7
化合物C7：(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例C-6で得られた化合物C6を含む残渣(2.61 g)、および化合物A4(1.91 g)を反応容器に加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、2-MeTHF(9.2 mL)、Toluene(9.7 mL)、MeCN(1.6 mL)、DIPEA(6.39 mL)を室温にて順次加えた。攪拌しながらHATU(3.60 g)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器にN-メチルイミダゾール(0.5 mL)を加え、さらに5％炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)を撹拌しながら加えた後に1時間撹拌した。次いで、2.5%アンモニア水溶液(20 mL)を加えて15分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を2.5%アンモニア水溶液(30 mL)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(30 mL×2)、3%リン酸水素二カリウム水溶液(30 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物C7を含む残渣(4.14 g)を得た。
化合物C7のLC保持時間：4.701分(HPLC分析条件：method 1)
化合物C7のLCMS(ESI)保持時間：4.226分、m/z=679.47 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 2)

実施例C-8
化合物C8：(2S)-2-[エチル-[(2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例C-7で得られた化合物C7を含む残渣(3.15 g)、および酢酸イソプロピル (5.4 mL)を反応容器に加えた。次いで、実施例A-4で得られた化合物A7を含む残渣(2.54 g)、toluene(1.5 mL)、acetone(15 mL)、NMM(3.06 mL)、5% Pd/C(1.00 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、Pd/Cをろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHF(50 mL)で洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせて、外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をMeTHF(40 mL)に溶解させ、5%炭酸カリウム(40 mL)とDMAP(586 mg)を撹拌しながら加えた後に2.5時間撹拌した。次いで、5%硫酸水素カリウム水溶液(40 mL)を加えて30分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%硫酸水素カリウム水溶液(40 mL)、5％炭酸カリウム水溶液(40 mL×3)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物C8を含む残渣(2.94 g)を得た。
化合物C8のLC保持時間：5.566分(HPLC分析条件：method 1)
化合物C8のLCMS(ESI)保持時間：5.337分、m/z=816.43 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 1)

実施例C-9
化合物C9：(2S)-2-[エチル-[(2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例C-8で得られた化合物C8を含む残渣(2.21 g)、および2-MeTHF(5.0 mL)を反応容器へ室温にて加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、反応容器の外温を50℃に設定し、攪拌しながら1 M TBAF(6.76 mL)を加えた後、外温50℃にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温設定を0℃に設定し、IPAc(10 mL)と5%炭酸カリウム水溶液(10 mL)を攪拌しながら加えた後に、室温にて15分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸カリウム水溶液(10 mL×2)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。外温40℃にて減圧濃縮し、得られた濾液を化合物C9を含む残渣(1.71 g)を得た。
化合物C9のLC保持時間：3.582分(HPLC分析条件：method 1)
化合物C9のLCMS(ESI)保持時間：3.249分、m/z=672.49 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 1)

実施例C-10
化合物C10：(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例A-16で得られた化合物A24を含む溶液(4.01 g)を反応容器に加えた。実施例C-9にて得られた化合物C9を含む残渣(1.34 g)、2-MeTHF(36 mL)、DMF(9.2 mL)、DIPEA(1.77 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、攪拌しながらHATU(1.59 g)を加えた後、室温にて20時間撹拌した。続いて実施例C-9にて得られた化合物C9を含む残渣(0.15 g)とHATU(0.83 g)を加え、3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が98.1%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器に2.5%アンモニア水溶液(32 mL)を加えて30分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(28 mL×3)、5%炭酸カリウム水溶液(28 mL×2)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル/ヘプタン 80:20から100:0)により精製した。目的物を含む溶出液を40℃にて減圧濃縮し、溶離液を除去して化合物C10を含む残渣(1.97 g)を得た。
化合物C10のLC保持時間：22.077 分(HPLC分析条件：method 3)
化合物C10のLCMS(ESI)保持時間：22.67分、m/z=1575.142 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 3)

実施例C-11
化合物C11：(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-アミノ-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例C-10で得られた化合物C10を含む残渣(1.44 g)を反応容器に加えた。次いで、THF(15 mL)と5% Pd/C(211 mg、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて撹拌した。2時間後と4時間後に反応容器内を水素で再置換し、5時間後に5% Pd/C(205 mg、50%含水品)を追加し、さらに6時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターをTHF(10 mL×2)で洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせて、外温40℃にて減圧濃縮し、化合物C11を含む残渣(1.42 g)を得た。
化合物C11のLC保持時間：4.628分(HPLC分析条件：method 2)

実施例C-12
化合物C13：(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸 tert-ブチルの合成

　実施例C-11で得られた化合物C11を含む残渣(1.42 g)、および化合物C12 (0.271 g)を反応容器に加えた。2-MeTHF(8.6 mL)、DMF(2.9 mL)、DIPEA(0.964 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、攪拌しながらHATU(0.863 g)を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が97.2%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器に2.5%アンモニア水溶液(10 mL）を加えて15分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(10 mL×3)、5%炭酸カリウム水溶液(10 mL×2)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル/メタノール 100:0から90:10)により精製した。目的物を含む溶出液を外温40℃にて減圧濃縮し、溶離液を除去して化合物C13を含む残渣(1.04 g)を得た。
化合物C13のLC保持時間：21.380 分(HPLC分析条件：method 3)
化合物C13のLCMS(ESI)保持時間：22.04分、m/z=1668.111 [M+Na]⁺(LCMS析条件：method 3)

実施例C-13
化合物C14：(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸の合成

　実施例C-12で得られた化合物C13を含む残渣(0.895 g)を反応容器に加えた。2-MeTHF(9.0 mL)、HMDS(0.570 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、反応容器の外温を0℃に設定し、攪拌しながらTMSOTf(0.393 mL)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。再度、外温を0℃に設定し、攪拌しながらHMDS(0.570 mL)とTMSOTf(0.393 mL)を加え、室温にてさらに5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.0%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温を0℃に設定し、反応容器に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えて、室温にて30分攪拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(15 mL)、10%食塩水(15 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物C14を含む残渣(0.874 g)を得た。
化合物C14のLC保持時間：18.926 分(HPLC分析条件：method 3)

実施例C-14
化合物C15：(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-シクロペンチル-2-[[1-[[(2S)-1-[(2S)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[2-(メチルアミノ)アセチル]アミノ]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸の合成

　実施例C-13で得られた化合物C14を含む残渣(0.875 g)を反応容器に加えた。次いで、THF(6.0 mL)と5% Pd/C(237 mg、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析により反応転換率が99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターをTHF(3.0 mL)で洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせて、外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン/メタノール 100:0から70:30)により精製した。目的物を含む溶出液を外温40℃にて減圧濃縮し、溶離液を除去して化合物C15を含む残渣(0.452 g)を得た。
化合物C15のLC保持時間：13.418 分(HPLC分析条件：method 3)
化合物C15のLCMS(ESI)保持時間：13.93分、m/z=1456.181 [M+H]⁺(LCMS析条件：method 3)

実施例C-15
化合物C16：(2S)-2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]ブタノイル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸の合成

　化合物C3 (7.35 g, content 89.84%)を反応容器に加えた。2-MeTHF(66 mL)とHMDS(14.40 mL)を室温にて順次加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、反応容器の外温を0℃に設定し、攪拌しながらTMSOTf(10.13 mL)を加えた後、0℃にて1時間撹拌し、さらに15℃にて6時間撹拌した。外温を0℃に設定し、反応容器に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(66 mL)を加えて、室温にて2時間攪拌し、水層を排出した。水層に1N塩酸水溶液(33 mL)を加え、さらに2N塩酸水溶液(9.9 mL)を加えた。次いで、水層を2-MeTHF (66 mL)で抽出した。有機層を、外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン/メタノール 100:0から80:20)により精製した。外温40℃にて減圧濃縮し、溶離液を除去して化合物C16を含む残渣を得た。さらに、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル/メタノール 95:5から90:10、次いでジクロロメタン/メタノール 90:10から80:20)により精製した。目的物を含む溶出液を外温40℃にて減圧濃縮し、溶離液を除去して化合物C16を含む残渣を得た。得られた化合物C16は4.25 g(content 76.03%、収率55%)であった。
化合物C16のLC保持時間：3.501 分(HPLC分析条件：method 4)
化合物C16のLCMS(ESI):保持時間: 4.588分、m/z=425.2 [M+H]⁺(LCMS析条件: method 4)

実施例C-16-1
化合物A31：(2S)-2-[[(1S)-2-[(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-メチル-アミノ]-2-オキソ-1-(p-トリルメチル)エチル]-エチル-カルバモイル]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成

　化合物C16(27.11 mg, content 76.03%)、および化合物A26(9.18mg)を反応容器へ加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで、炭酸ジメチル(0.10 mL)、DIPEA(47.4 μL)を順次加えた。外温0℃にて攪拌しながらHATU(72.24 mg)を加えた後、25℃にて4時間撹拌した。標品を用いた反応液のHPLC分析の結果、得られた化合物A31は24.91 mg (収率93%)であった。
化合物A31のLC保持時間：4.217 分(HPLC分析条件：method 4)
化合物A31のキラルLC保持時間：15.605 分(HPLC分析条件：method 9)
化合物A31のLCMS(ESI)保持時間：5.380分、m/z=552.2 [M+H]⁺(LCMS析条件： method 4)

化合物C16と化合物A26の伸長反応（環化位置Cのアミノ酸残基）
　縮合試薬にHATUもしくはCOMU、溶媒に炭酸ジメチルもしくはMeCNを用いて、化合物A31の合成をおこなった結果を表５に示した。実験操作は、縮合試薬としてHATUを使用、溶媒として炭酸ジメチルを使用したとき(実施例C-16-1)に準じた。表中のTMは、目的物（化合物A31）である。目的物（TM）とepimerの生成量を、HPLC測定におけるArea％比として示した（HPLC分析条件：method 9）。標品を用いたHPLC分析により、収率を算出した。

実施例D-1
化合物D1: N-ベンジルオキシカルボニル-L-プロリン tert-ブチルの合成

　化合物A19（4.03 g）を反応容器に加えた。次いで、反応容器にジクロロメタン（20 mL）とシクロヘキサン（20 mL）を室温にて加えた。tert-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミダート（5.8 mL）と三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体（0.33 mL）を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は80.3%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。tert-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミダート（1.2 mL）と三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体（0.33 mL）を加えた後、室温にて0.5時間撹拌し、反応溶液を16時間静置した後、減圧濃縮にてジクロロメタンを除いた。得られたスラリーをろ過し、固体残渣をシクロヘキサンにて洗浄した。得られたろ液を10%クエン酸水溶液（10 mL×5）、5%炭酸ナトリウム水溶液（20 mL×3）、飽和食塩水（10 mL）で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物D1の粗生成物を4.89 g取得した。
化合物D1のLC保持時間:3.695分(HPLC分析条件:method 1)
化合物D1のLCMS (ESI)保持時間:3.815分、m/z=328 [M+Na]⁺(LCMS分析条件:method 1)

実施例D-2
化合物D2: L-プロリン tert-ブチルの合成

　実施例D-1で得られた化合物D1(2.22 g)を反応容器に加えた。次いで2-MeTHF(22 mL)、5% Pd/C(1.08 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式2)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHFで洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し化合物D2を含む残渣（1.27 g）を得た。
化合物D2のLC保持時間:1.974分(HPLC分析条件:method 1)

実施例D-3
化合物B20: (2S)-1-[(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成

　実施例D-2で得られた化合物D2を含む残渣および化合物A22（5.16 g）を反応容器へ室温にて加え、反応容器の窒素置換を行った。次いで2-MeTHF(33 mL)、DIPEA(5.5 mL)およびT3P(10.8 mL)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法5)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。5%炭酸カリウム水溶液(12 mL)を撹拌しながら加えた後にN-メチルイミダゾール(0.57 mL)をさらに加えた。2時間30分撹拌した後に水層を排出した。得られた有機層を5%炭酸カリウム水溶液(12 mL×2)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(18 mL×3)、5%炭酸カリウム水溶液とアセトニトリルの混液（体積比2.4:1, 17 mL×3）で洗浄した。ヘプタン(30 mL)を得られた有機層に加えた後、5%炭酸カリウム水溶液とアセトニトリルの混液（体積比1.2:1, 22 mL×3）で洗浄した。MTBE(10 mL)を得られた有機層に加えた後、5%炭酸カリウム水溶液とアセトニトリルの混液（体積比1.2:1, 22 mL×8）で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40 ℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液: ヘプタン/酢酸エチル 92:8から48:52）により精製し、化合物B20を2.63 g得た。
化合物B20のLC保持時間:4.481分(HPLC分析条件:method 1)
化合物B20のLCMS (ESI)保持時間:4.547分、m/z=571 [M+H]⁺(LCMS分析条件:method 1)

実施例D-4
化合物B21: (2S)-1-[(2S)-2-アミノ-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成

　実施例D-3で得られた化合物B20(1.0 g)を反応容器に加えた。次いで2-MeTHF(8 mL)、5% Pd/C(0.29 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHFで洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで2-MeTHFにより希釈することで化合物B21を含む溶液を得た。
化合物B21のLC保持時間:3.107分(HPLC分析条件:method 1)
化合物B21のLCMS (ESI):保持時間:2.990分、m/z=437 [M+H]⁺(LCMS分析条件:method 1)

実施例D-5
化合物B25: (3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸 tert-ブチルの合成

　実施例A-12で得た化合物A18を含む溶液（3.61 g)とDMF (10 mL)を反応容器に加えた。反応容器の外温を0 ℃に設定し、撹拌しながらN-カルボベンゾキシオキシスクシンイミド（0.84 g)を加え、さらに6時間撹拌し、続いて18時間静置した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.0%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。MeTHF(30 mL)、MTBE(10 mL)と5%炭酸ナトリウム水溶液(15 mL)を加え撹拌した。下層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液(15 mL×3)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(15 mL×2)、飽和食塩水(15 mL)で洗浄した。MeTHF(15 mL)を有機層に加え、5%炭酸ナトリウム水溶液(15 mL)で有機層を洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った。得られた濾液にヘプタンを加えた後、固体として生じた化合物B25をろ過にて回収した。得られた化合物B25は1.61 gであった。
化合物B25のLC保持時間: 4.422分(HPLC分析条件:method 1)
化合物B25のLCMS (ESI)保持時間:4.340分、m/z=637 [M+Na]⁺(LCMS分析条件:method 1)

実施例D-6
化合物B26: (3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸の合成

　実施例D-5で得られた化合物B25 (0.65 g)を反応容器に加え、窒素置換を行った。次いで、ジクロロメタン(5 mL)、酢酸イソプロピル(6.5 mL)、HMDS (0.55 mL)を反応容器に加えた。反応容器の外温を0℃に設定し、撹拌しながらTMSOTf(0.38 mL)を加え、その後2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温0℃のままMeTHF(10 mL)、5%リン酸水素二カリウム水溶液(0.5 mL)、5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(3 mL)を順に加えた。有機層と水層を分離した後、水層に飽和食塩水(2 mL)を加え、MeTHF(10 mL×2)で抽出を行った。得られた全ての有機層を混合し、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去、DIPEA(0.81 mL)の添加を行った後、得られた溶液を外温40℃にて減圧濃縮することで化合物B26を含む残渣を取得した。
化合物B26のLC保持時間: 3.459分(HPLC分析条件:method 1)

実施例D-7
化合物A28：(tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(エチル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート)の合成

　窒素で置換した反応容器に、化合物A26（270 g）および化合物A27（647
）を加え、次いで2-MeTHF（3.8 L）を加えて攪拌した。反応容器の外温を10 ℃に設定し、DIPEA（868 g）を加えた後、T3P（50 w/w％ 2-MeTHF溶液、1.89 kg）を滴下した。外温を25 ℃に設定し、5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法2）し、HPLC分析により反応転換率が98.9％であることを確認した（反応転換率の算出式3）。反応容器の外温を10 ℃に設定し、撹拌しながら5％炭酸ナトリウム水溶液（3.8 L）を滴下した。外温を　25 ℃に設定し、30分間攪拌した後、水層を排出した。得られた有機層を、同様に外温25℃にて5％硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（3.8 L）で2回、5％炭酸ナトリウム水溶液（3.8 L）で1回洗浄した。得られた有機層を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A28を含む溶液を1.30 kg得た。
化合物A28のLC保持時間: 4.500分(HPLC分析条件: method 4)

実施例D-8
化合物A29：（tert-ブチル 2-[[(2S)-2-(エチルアミノ)-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート）の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例D-7で得られた化合物A28を含む2-MeTHF溶液（1.28 kg）、2-MeTHF（2.8 L）を加えた後、5％ Pd/C（258 g、50％含水品）を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、反応釜の内圧が0.18 MPaGになるまで水素で加圧した。1時間後、内圧の変動がないことを確認した後、窒素置換を行った。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により反応転換率が99.9％であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応混合物を加圧濾過した。反応容器と濾過機を2-MeTHF（1.8 L）で洗浄後、濾液と洗浄液を保管溶液として保管容器に回収した。得られた濾液および洗浄液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A29を含む2-MeTHF溶液（955 g）を得た。
化合物A29のLC保持時間: 2.389分(HPLC分析条件: method 4)

実施例D-9
化合物A31：（ベンジル (2S)-2-[[(1S)-2-[(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-メチルアミノ]-2-オキソ-1-(p-トリルメチル)エチル]-エチル-カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシラート）の合成

　窒素で置換した反応容器に、撹拌しながら実施例D-8で得られた化合物A29を含む2-MeTHF溶液（935 g）と、化合物A30（420 g）、2-MeTHF（3.0 L）で加えた。反応容器の外温を10℃に設定し、撹拌しながらDIPEA（770 g）を加えた後に、T3P（50 w/w％ 2-MeTHF溶液、2.23 kg）を滴下した。反応容器の外温を25℃に設定し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により反応転換率が99.3％であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応容器の外温を10℃に設定し、反応混合物に5％炭酸ナトリウム水溶液（3.6 L）を攪拌しながら加えた。反応釜の外温を25℃に設定し撹拌後、反応容器から水層を排出した。有機層を5％硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（3.6 L）で2回洗浄後、5％炭酸ナトリウム水溶液（3.6 L）で洗浄した。得られた有機層を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物A31を含む溶液を1.37 kg得た。
化合物A31のLC保持時間: 4.065分(HPLC分析条件: method 4)

実施例D-10
化合物D3：（tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S)-アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート）の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例D-9で得られた化合物A31を含む2-MeTHF溶液（1.34 kg）および2-MeTHF (2.7 L)、5％ Pd/C（249 g、50％含水品）を加えた。反応釜の外温を25℃に設定し、反応容器の内圧が0.18 MPaGになるまで水素で加圧した。40分攪拌後、内圧の変動がないことを確認した後、さらに1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により反応転換率が99.7％であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物を加圧濾過した。反応容器と濾過機を2-MeTHF（1.8 L）で洗浄後、濾液と洗浄液を保管溶液として保管容器に回収した。得られた濾液および洗浄液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物D3を含む2-MeTHF溶液（1.28 kg）を得た。
化合物D3のLC保持時間: 2.538分(HPLC分析条件: method 4)

実施例D-11
化合物D4：（tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート）の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例D-10で得られた化合物D3を含む2-MeTHF溶液（1.25 kg）、化合物A1（325 g）、2-MeTHF（2.6 L）を順次加えた。反応容器の外温を10 ℃に設定し、撹拌しながらDIPEA（876 mL）を加えた後に、T3P（1.6 M 2-MeTHF溶液, 1.71 kg）を滴下した。反応釜の外温を25℃に設定し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し（サンプル調製法1）、HPLC分析により反応転換率が96.4％であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応容器の外温を10℃に設定し、反応混合物に5％炭酸ナトリウム水溶液（3.4 L）を撹拌しながら加えた。反応容器の外温を25 ℃に設定し撹拌後、水層を排出した。有機層を5％硫酸水素ナトリウム一水和水溶液（3.4 L）で２回洗浄後、5％炭酸ナトリウム水溶液（3.4 L）で洗浄した。得られた有機層を外温40 ℃で減圧濃縮し、化合物D4を含む2-MeTHF溶液を1.87 kg得た。
化合物D4のLC保持時間: 4.004分(HPLC分析条件: method 4)

実施例D-12
化合物D5：（tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[エチル-[(2S)-1-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート）の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例D-11で得られた化合物D4を含む溶液(1.83 kg）、2-MeTHF（2.1 L）、5％ Pd/C（238 g、50％含水品）を加えた。反応容器の外温を25 ℃に設定し、反応釜の内圧が0.18 MpaGになるまで水素で加圧し1時間40分撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により反応転換率が99.9％であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応釜内を窒素で置換後、反応混合物を加圧濾過した。反応釜と濾過機を2-MeTHF（1.7 L）で洗浄後、得られた濾液および洗浄液を、外温40 ℃にて減圧濃縮し、化合物D5を含む溶液（1.36 kg）を得た。
化合物D5のLC保持時間: 2.510分(HPLC分析条件: method 4)

実施例D-13
化合物D6：（tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート）の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例D-12で得られた化合物D5を含む溶液（1.34 kg）、化合物A4（353 g）、2-MeTHF（0.78 L）、トルエン（1.7 L）、アセトニトリル（0.55 L）を室温にて順次加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、DIPEA（845 mL）、HATU（629 g）を室温にて攪拌しながら順次加えた後、25 ℃にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により反応転換率が99.9％以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応釜にN-メチルイミダゾール（87 mL）を加え、さらに5％炭酸ナトリウム水溶液（3.3 L）を撹拌しながら加えた後、1時間撹拌した。次いで、2.5％アンモニア水溶液（3.3 L）を加え、30分撹拌後に水層を排出した。得られた有機層を、2.5％アンモニア水溶液（3.3 L）、10％硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（3.3 L×2）、3％リン酸水素二カリウム水溶液（3.3 L）で洗浄した。得られた有機層を外温 40 ℃にて減圧濃縮し、化合物D6を含む溶液を2.30 kg得た。化合物D6のLC保持時間: 4.235分(HPLC分析条件: method 4)

実施例D-14
化合物A7：（(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル) (2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタノアート）の合成

　窒素で置換した反応容器に、化合物A6（379 g）、酢酸イソプロピル（2.5 L）、およびDMF（2.5 L）を室温にて順次加えた。ペンタフルオロフェノール（302 g）を室温にて攪拌しながら加えた。反応容器の外温を0 ℃に設定し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（314 g）を反応容器に加えた。反応溶液を1時間かけて25 ℃まで昇温し、2時間10分撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により反応転換率が99.6%であることを確認した（反応転換率の算出式2）。反応容器の外温を0 ℃に設定し、0.5 M塩酸水溶液（2.5 L）を加えた。反応容器の外温を25℃に設定した後10分攪拌し、撹拌を停止後、反応容器から水層を排出した。得られた有機層を0.5 M塩酸水溶液（2.5 L）で洗浄した。得られた有機層に、5％炭酸カリウム水溶液（2.5 L）、次いでDMF（377 mL）を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、撹拌を停止後、反応容器から水層を排出した。得られた有機層を、5％炭酸カリウム水溶液（2.5 L）、次いで10％塩化ナトリウム水溶液（2.5 L）で洗浄した。得られた有機層を外温40 ℃にて減圧濃縮し、化合物A7を含む溶液を1.15 kg得た。
化合物A7のLC保持時間: 6.175分（HPLC分析条件：method 7）

実施例D-15
化合物D7：（tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[エチル-[(2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-[メチル(2-トリメチルシリルエトキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセタート）の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例D-13で得られた化合物D6を含む溶液（574 g）と、実施例D-14で得られた化合物A7を含む溶液（1.14 kg）、酢酸イソプロピル（0.31 L）、アセトン（0.81 L）、N-メチルモルホリン（0.36 L）を室温にて順次加えた。反応容器の外温を25 ℃に設定し、5% Pd/C（116 g、50％含水品）を加えた後に、反応釜の内圧が0.18 MPaGになるまで水素で加圧した。１時間後、内圧の変動がないことを確認した後、水素で0.18 MPaGまで加圧し、さらに１時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により反応転換率が99.9％以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。反応釜内を窒素で置換後、反応混合物を加圧濾過した。反応容器内と濾過機を2-MeTHF（0.82 L）で洗浄後、濾液と洗浄液をあわせて回収し、外温 40 ℃にて減圧濃縮した後、得られた残渣をろ過した。窒素で置換した反応容器に上記のろ液と2-MeTHF（0.82 L）を加えた。反応容器の外温を25 ℃に設定し、5％炭酸カリウム水溶液（1.8 L）と4-ジメチルアミノピリジン（66.8 g）を撹拌しながら順次加えた。撹拌を停止した後、反応容器から水層を排出した。有機層を5％硫酸水素カリウム水溶液（1.8 L×2）、5％炭酸カリウム水溶液（1.8L×2）で洗浄した。得られた有機層と反応容器内を2-MeTHF (0.20 L)で洗浄した洗浄液とを保管溶液（第一バッチ）として得た。

　窒素で置換した反応容器に、実施例D-13で得られた化合物D6を含む溶液（574 g）と、実施例D-14で得られた化合物A7を含む溶液（1.14 kg）、酢酸イソプロピル（0.31 L）、アセトン（0.81 L）、N-メチルモルホリン（0.36 L）を室温にて順次加えた。反応容器の外温を25 ℃に設定し、5% Pd/C（116 g、50％含水品）を加えた後に、反応釜の内圧が0.18 MPaGになるまで水素で加圧した。50分後、内圧の変動がないことを確認した後、反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により反応転換率が99.9％以上であることを確認した（反応転換率の算出式1）。その後水素で0.18 MPaGまで加圧し、さらに１時間撹拌した。反応釜内を窒素で置換後、反応混合物を加圧濾過した。反応容器内と濾過機を2-MeTHF（0.82 L）で洗浄後、濾液と洗浄液をあわせて回収し、外温 40 ℃にて減圧濃縮した後、得られた残渣をろ過した。窒素で置換した反応容器に上記のろ液と2-MeTHF（1.6 L）を加えた。反応容器の外温を25 ℃に設定し、5％炭酸カリウム水溶液（1.8 L）と4-ジメチルアミノピリジン（66.7 g）を撹拌しながら順次加えた。撹拌を停止した後、反応容器から水層を排出した。有機層を5％硫酸水素カリウム水溶液（1.8 L×2）、5％炭酸カリウム水溶液（1.8 L×2）で洗浄した。得られた有機層に上記保管溶液（第一バッチ）を加え、外温 40 ℃にて減圧濃縮し、化合物D7を含む溶液（1.81 kg）を得た。
化合物D7のLC保持時間: 5.964分（HPLC分析条件：method 7）

実施例D-16
化合物D8：（tert-ブチル 2-[[(2S)-2-[エチル-[(2S)-1-[(2S)-2-[メチル-[(2S,3S)-3-メチル-2-[[(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチルアミノ]アセタート）の合成

　窒素で置換した反応容器に、実施例D-15で得られた化合物D7を含む溶液（1.79 kg）、2-MeTHF（1.9 L）を室温にて順次加えた。反応容器の外温を47 ℃に設定し、テトラブチルアンモニウムフロリド（1 M THF溶液、2.70 L）を1時間かけて加え、その後1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製（サンプル調製法1）し、HPLC分析により原料の化合物D7が未検出となっていることを確認した（反応転換率の算出式1）。撹拌停止後、反応容器に酢酸イソプロピル（2.9 L）を加え、反応釜の外温を25℃に設定し、撹拌しながら5％炭酸カリウム水溶液（2.9 L）を加えた。撹拌を停止した後、反応容器から水層を排出した。得られた有機層を5％炭酸カリウム水溶液（2.9 L）で2回洗浄した。得られた有機層を外温 40 ℃にて減圧濃縮し、化合物D8を含む溶液（1.87 kg）を得た。
化合物D8のLC保持時間: 3.057分（HPLC分析条件：method 4）

実施例D-17
化合物D9: 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸 tert-ブチルの合成

　実施例D-6で得られた化合物B26の濃縮液を反応容器に加え、窒素置換を行った。次いで2-MeTHF(4 mL)、DMF(1.5 mL)、DIPEA(1.0 mL)、実施例D-16で得られた化合物D8の溶液（2.16 g）を加えた。室温にてHATU(0.92 g)を加え、1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法5)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.3%であることを確認した(反応転換率の算出式3)。外温を0℃に設定し、N-メチルイミダゾール(0.064 mL)と5%炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて撹拌した。下層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)、2.5%アンモニア水(10 mL×2)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(20 mL×3)、5%炭酸ナトリウム水溶液(20 mL×3)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮することで化合物D9を含む残渣（1.27 g）を得た。
化合物D9のLC保持時間: 5.452分（HPLC分析条件：method 1）
化合物D9のLCMS (ESI)保持時間: 21.57分、m/z=1306[M+Na]⁺(LCMS分析条件:method 3)

実施例D-18
化合物D10: 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸の合成

　実施例D-17で得た化合物D9を含む残渣 (0.90 g)を反応容器に加え、窒素置換を行った。次いで、2-MeTHF(9.0 mL)、HMDS(1.00 mL)を加えた。反応容器の外温を0℃に設定し、撹拌しながらTMSOTf(0.724 mL)を加え、その後1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.7%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温0℃のまま5%リン酸水素二カリウム水溶液(0.5 mL)、5%炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)を順に加えた。その後85%リン酸を加え、pHを5に調整した。有機層と水層を分離した後、水層を2-MeTHF(10 mL×3)により抽出した。得られた全ての有機層を混合し、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮することで化合物D10を含む残渣を得た。
化合物D10のLC保持時間: 4.564分（HPLC分析条件：method 1）

実施例D-19
化合物D11: (2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成

　実施例D-18で得た化合物D10を含む残渣を反応容器に加え、窒素置換を行った。次いで2-MeTHF(6.0 mL)、MeCN (4.0 mL)、DIPEA(0.737 mL)、実施例D-4で得られた化合物B21の溶液（3.60 mL）を加えた。室温にてHATU(0.667 g)を加え、1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法5)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.0%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温を0℃に設定し、N-メチルイミダゾール(0.0560 mL)と5%炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて撹拌した。下層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)、2.5%アンモニア水(10 mL×2)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(20 mL×3)、5%炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液: ジクロロメタン/メタノール 98:2から82:18）により精製し、化合物D11を0.761 g取得した。
化合物D11のLC保持時間: 21.550分（HPLC分析条件：method 3）

実施例D-20
化合物D12: (2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボン酸の合成

　実施例D-19で得た化合物D11 (0.761 g)を反応容器に加え、窒素置換を行った。次いで、2-MeTHF(7.0 mL)、HMDS(0.679 mL)を加えた。反応容器の外温を0℃に設定し、撹拌しながらTMSOTf(0.485 mL)を加え、その後2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.6%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温0℃のまま5%リン酸水素二カリウム水溶液(0.5 mL)、5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(3 mL)を加えた。有機層と水層を分離した後、水層を2-MeTHF(10 mL×3)により抽出した。得られた全ての有機層を混合し、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc(80 mL)により希釈し、次いで5%食塩水(10 mL×3)により洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮することで化合物D12を含む残渣（0.766 g）を得た。
化合物D12のLC保持時間: 19.111分（HPLC分析条件：method 3）

実施例D-21
化合物D13: (2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[(1-アミノシクロペンタンカルボニル)-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボン酸の合成

　実施例D-20で得た化合物D12を含む残渣（0.766 g）を反応容器に加えた。次いで2-MeTHF(10 mL)、5% Pd/C(0.107 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は17.8%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHFで洗浄し、合わせた溶液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた濃縮液を反応容器に加えた。次いで2-MeTHF(10 mL)、5% Pd/C(0.428 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて6時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.5%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHFで洗浄し、合わせた溶液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液: ジクロロメタン/メタノール 96:4から56:44）により精製し、化合物D13（0.502 g）を得た。
化合物D13のLC保持時間: 12.952分（HPLC分析条件：method 3）
化合物D13のLCMS (ESI)保持時間:13.34分、m/z = 1456 [M+H]⁺(LCMS分析条件3)

実施例E-1
化合物E1: (2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸の調製

　化合物A22(3.14 g)を反応容器に加えた。次いで2-MeTHF(50 mL)と5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(20 mL)を加え、撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(20 mL×4)、水(10 mL×2)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。得られた有機層を外温40℃にて減圧濃縮し、化合物E1を含む溶液（2.40 g）を得た。

実施例E-2
化合物E2: (2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸 tert-ブチルの合成

　実施例E-1で得られた化合物E1の溶液(0.302 g) を反応容器に加えた。次いで、ジクロロメタン（0.90 mL）とシクロヘキサン（1.5 mL）を室温にて加えた。tert-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミダート（0.257 mL）と三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体（0.0146 mL）を加えた。室温にて0.5時間撹拌した後、反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は94.7%であることを確認し(反応転換率の算出式1)保管溶液（第一バッチ）として得た。

　実施例E-1で得られた化合物E1の溶液(2.02 g) を反応容器に加えた。次いで、反応容器にジクロロメタン（6.1 mL）とシクロヘキサン（10 mL）を室温にて加えた。tert-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミダート（1.74 mL）と三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体（0.0980 mL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.9%以上であることを確認した(反応転換率の算出式1)。上記保管溶液と混合後ろ過し、固体残渣をシクロヘキサンにて洗浄した。得られたろ液を10%クエン酸水溶液（10 mL×10）、5%炭酸ナトリウム水溶液（10 mL×4）、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮し、化合E2の粗生成物を2.45 g取得した。
化合物E2のLC保持時間: 4.469分（HPLC分析条件：method 1）
化合物E2のLCMS (ESI): 保持時間:4.563分、m/z = 474 [M+H]⁺(LCMS分析条件1)

実施例E-3
化合物E3: (2S)-2-アミノ-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸 tert-ブチルの合成

　実施例E-2で得られた化合物E2の粗生成物(1.02 g)を反応容器に加えた。次いで2-MeTHF(10 mL)、5% Pd/C(0.358 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.3%であることを確認した(反応転換率の算出式2)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHFで洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮しHPLCで分析した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで2-MeTHFにより希釈することで化合物E3を含む溶液を得た。
化合物E3のLC保持時間: 2.956分（HPLC分析条件：method 1）
化合物E3のLCMS (ESI): 保持時間:2.841分、m/z = 340 [M+H]⁺(LCMS分析条件1)

実施例E-4
化合物E4: (3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸の合成

　実施例A-13で得た化合物A20の溶液(5.75 g)を減圧濃縮し、得られた残渣を反応容器に加え、窒素置換を行った。次いで、酢酸イソプロピル(7.0 mL)、HMDS(0.983 mL)を反応容器に加えた。反応容器の外温を0℃に設定し、撹拌しながらTMSOTf(0.678 mL)を加え、その後1.5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.6%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温0℃のまま2-MeTHF(7.0 mL)、5%リン酸水素二カリウム水溶液(0.50 mL)、5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(4.2 mL)を順に加えた。有機層と水層を分離した後、水層に飽和食塩水(2.0 mL)を加え、2-MeTHF(10 mL×2)で抽出を行った。得られた全ての有機層を混合し、飽和食塩水(5.0 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去、DIPEA(1.45 mL)添加を行った後、得られた溶液を外温40℃にて減圧濃縮することで化合物E4を含む残渣を得た。
化合物E4のLC保持時間: 3.427分（HPLC分析条件：method 1）

実施例E-5
化合物E5: (2S)-2-[[1-[[(1S)-2-[[(1S)-3-[[(1S)-1-[[(1S,2S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-2-[(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-メチル-アミノ]-2-オキソ-1-(p-トリルメチル)エチル]-エチル-カルバモイル]アゼチジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバモイル]-2-メチル-ブチル]カルバモイル]-3-メチル-ブチル]-メチル-アミノ]-1-(ジメチルカルバモイル)-3-オキソ-プロピル]-メチル-アミノ]-1-シクロペンチル-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバモイル]シクロペンチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成

　実施例E-4で得られた化合物E4の濃縮液を反応容器に加え、窒素置換を行った。次いで2-MeTHF(7.0 mL)、DMF(2.5 mL)、DIPEA(1.8 mL)、実施例D-16で得られた化合物D8の溶液（3.87 g）を加えた。室温にてHATU(1.65 g)を加え、40分間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法5)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.9%であることを確認した(反応転換率の算出式3)。外温を0℃に設定し、N-メチルイミダゾール(0.115 mL)と5%炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて撹拌した。下層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)、2.5%アンモニア水(10 mL×2)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(20 mL×2, 10 mL×2)、10%クエン酸水溶液(10 mL×5)、飽和食塩水 (10 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液: ジクロロメタン/メタノール 98:2から82:18）により精製し、化合物E5を1.24 g取得した。
化合物E5のLC保持時間: 5.361分（HPLC分析条件：method 1）
化合物E5のLCMS (ESI)保持時間:21.14分、m/z=1403 [M+Na]⁺(LCMS分析条件: method 3)

実施例E-6
化合物E6: 2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]酢酸の合成

　実施例E-5で得た化合物E5(0.959 g)を反応容器に加え、窒素置換を行った。次いで、2-MeTHF(10 mL)、HMDS(0.990 mL)を加えた。反応容器の外温を0℃に設定し、撹拌しながらTMSOTf(0.715 mL)を加えた。その後外温を室温に設定し、1時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は99.2%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。外温を0℃に設定し、5%リン酸水素二カリウム水溶液(0.50 mL)、5%リン酸二水素ナトリウム水溶液 (4.0 mL)、飽和食塩水（2.0 mL）を順に加えた。有機層と水層を分離した後、水層を2-MeTHF(10 mL×2)により抽出した。得られた全ての有機層を混合し、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮することで化合物E6を含む残渣を得た。
化合物E6のLC保持時間: 4.510分（HPLC分析条件：method 1）

実施例E-7
化合物E7: (2S)-2-[[1-[[(1S)-2-[[(1S)-3-[[(1S)-1-[[(1S,2S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-2-[[2-[[(1S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-メチル-アミノ]-2-オキソ-1-(p-トリルメチル)エチル]-エチル-カルバモイル]アゼチジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバモイル]-2-メチル-ブチル]カルバモイル]-3-メチル-ブチル]-メチル-アミノ]-1-(ジメチルカルバモイル)-3-オキソ-プロピル]-メチル-アミノ]-1-シクロペンチル-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバモイル]シクロペンチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成

　実施例E-6で得られた化合物E6を含む残渣を反応容器に加え、窒素置換を行った。次いでMeCN(10 mL)、DIPEA(0.558 mL)、実施例E-3で得られた化合物E3の溶液（8.06 mL）を加えた。室温にてHATU(1.00 g)を加え、0.5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法5)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は81.9%であることを確認した(反応転換率の算出式3)。DIPEA(0.558 mL)と化合物E3（2.00 mL）を追加し、その後室温にて15.5時間静置した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法5)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率が81.7%であることを確認した(反応転換率の算出式3)。外温を0℃に設定し、N-メチルイミダゾール(0.0550 mL)と5%炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて撹拌した。下層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)、2.5%アンモニア水(20 mL×2)、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液(30 mL×2)、5%炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液: ジクロロメタン/メタノール 98:2から82:18）により精製し、化合物E7（0.731 g）を得た。
化合物E7のLC保持時間: 21.328分（HPLC分析条件：method 3）

実施例E-8
化合物E8: (2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-[[1-[[(2S)-1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]-メチル-アミノ]-2-シクロペンチル-アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸の合成

　実施例E-7で得られた化合物E7(0.711 g)を反応容器に加え、窒素置換を行った。次いで、2-MeTHF(7.0 mL)、HMDS(1.36 mL)を加えた。反応容器の外温を0℃に設定し、撹拌しながらTMSOTf(0.780 mL)を加えた。外温を室温に設定し、1.5時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は98.4%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。次いで外温を0℃に設定し、5%リン酸水素二カリウム水溶液(0.50 mL)、5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(3.0 mL)、飽和食塩水(2.0 mL)を順次加えた。有機層と水層を分離した後、水層を2-MeTHF(10 mL×3)により抽出した。得られた全ての有機層を混合し、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液: ジクロロメタン/メタノール 96:4から76:24）により精製し、化合物E8を0.899 g得た。
化合物E8のLC保持時間: 19.054 分（HPLC分析条件：method 3）

実施例E-9
化合物E9: (2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(3S)-3-[[(2S)-2-シクロペンチル-2-[メチル-[1-[[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]シクロペンタンカルボニル]アミノ]アセチル]-メチル-アミノ]-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタノイル]アミノ]-3-メチル-ペンタノイル]-メチル-アミノ]プロパノイル]アゼチジン-2-カルボニル]-エチル-アミノ]-3-(p-トリル)プロパノイル]-メチル-アミノ]アセチル]アミノ]-4-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸の合成

　実施例E-8で得られた化合物E8(0.687 g)を反応容器に加えた。次いで2-MeTHF(10 mL)、5% Pd/C(0.0954 g、50%含水品)を室温にて順次加えた。反応容器内を水素で置換後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングしてサンプル調製し(サンプル調製法1)、HPLC分析を行ったところ、反応転換率は95.2%であることを確認した(反応転換率の算出式1)。反応容器内を窒素で置換後、反応混合物をろ紙およびフィルターを用いて減圧濾過した。反応容器とろ紙およびフィルターを2-MeTHFで洗浄し、合わせた溶液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた濃縮液に酢酸エチル（20 mL）を加え、水（10 mL×3）、5%食塩水(10 mL)で洗浄した。得られた有機層に対し硫酸ナトリウムによる脱水、ろ過による硫酸ナトリウムの除去を行った後、得られた濾液を外温40℃にて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液: ジクロロメタン/メタノール 96:4から66:34）により精製し、化合物E9を0.387 g取得した。
化合物E9のLC保持時間:13.427 分（HPLC分析条件：method 3）
化合物E9のLCMS (ESI): 保持時間:13.85分、m/z = 1456 [M+H]⁺(LCMS分析条件3)

化合物１の合成：化合物A36の環化反応
　化合物A36を出発原料として用い、化合物１への環化反応における、縮合試薬、および溶媒を検討した。環化反応はHPLC分析により追跡した。収率は安息香酸メチルを内部標準物質として用い、HPLC分析によるArea％比から算出した。

実施例2.1.1
化合物１：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の合成（縮合試薬としてCOMUを使用、溶媒としてアセトニトリルを使用）
　反応容器に化合物A36（12.8 mg（6.84 μｍｏｌ））と内部標準物質(安息香酸メチル、3.87 mg（26.4 μｍｏｌ））を秤量し、溶媒（アセトニトリル、2 mL（200 v/w)）で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA（5.49　μＬ（31.5 μｍｏｌ））を加えた。反応容器の外温を25℃設定し、縮合試薬（COMU、11.2 mg（26.2 μｍｏｌ））を加えて30分撹拌した。反応液（50 μＬ）をMeCN／プロピルアミン（9：1）の混合液（100 μＬ）で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析の結果、収率は84％であった。
化合物１のLCMS(ESI)：保持時間：18.81分、m/z=1439 [M+H]⁺ (LCMS分析条件 method 3）
環状ダイマー（c-Dimer）のLCMS(ESI)：保持時間：22.86分、m/z=2898 [M+Na]⁺ (LCMS分析条件 method 3)
環状トリマー(c-Trimer)のLCMS(ESI)：保持時間：24.62分、m/z=2157 [M+2H]²⁺ (LCMS分析条件 method 3)

　下表に示す、縮合試薬、および溶媒を用い、化合物１の合成（縮合試薬としてCOMUを使用、溶媒としてアセトニトリルを使用）の実験と同様の操作を行い、出発原料（SM、化合物A36）の消費、目的物（TM、化合物１）の生成、および副生成物（環状ダイマー（c-Dimer）、および環状トリマー（c-Trimer））の生成を測定し、好ましい反応条件を検討した。表には出発原料：目的物：環状ダイマー（環状二量体）：環状トリマー（環状三量体）のエリア％比（Area％比）、および目的物の収率（yeild%）をまとめた。

実施例2.2.1
化合物１：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の合成（縮合試薬としてCOMUを使用、溶媒としてアセトニトリルを使用）

　反応容器に化合物B13(11.66 mg, content 88.5%)と内部標準物質(安息香酸メチル、3.11 mg)を秤量し、アセトニトリル(2 mL)で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA(5.69 μＬ)を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、COMU(11.61 mg)を加えて2時間撹拌した。反応液全量をMeCN／プロピルアミン(9 : 1)の混合液(10 mL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析の結果、収率は86%であった（HPLC分析条件：method 3）。
化合物B13のプロピルアミド体のLCMS(ESI)：保持時間：13.74分、m/z=1498 [M+H]⁺ (LCMS分析条件 method 3)

　実施例2.2.1の反応条件にて、Pseudo-High-Dilutionの環化反応を実施した。縮合試薬の溶液に、原料と塩基の溶液を長時間滴下した。

実施例2.2.2
化合物１：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の合成（縮合試薬としてCOMUを使用、溶媒としてアセトニトリルを使用、逆滴下）
　反応容器に化合物B13(11.71 mg, content 88.5%)と内部標準物質(安息香酸メチル、3.04 mg)を秤量し、アセトニトリル(1 mL)で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA(5.69 μＬ)を加え、化合物B13を含む溶液を得た。窒素で置換した別の反応容器にCOMU(11.64 mg)、アセトニトリル(1 mL)を加えた。COMU溶液を含む反応容器の外温を25℃に設定し、化合物B13を含む溶液を、3時間かけて反応混合物に滴下した。アセトニトリル(0.05 mL)で洗いこみを実施し、リンス液を加え、2時間撹拌した。反応液全量をMeCN／プロピルアミン(9 : 1)の混合液(10 mL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析の結果、収率は83%であった（HPLC分析条件：method 3）。

化合物B13の環化反応（実施例2.2.1の反応条件検討）
　種々の縮合試薬、および溶媒を用いて、化合物１の合成をおこなった結果を表７に示した。実験操作は、縮合試薬としてCOMUを使用、溶媒としてアセトニトリルを使用したとき(実施例2.2.1)に準じた。表中の滴下方法は、原料、塩基、溶媒の溶液に縮合試薬を添加する方法が「normal」、縮合試薬の溶液に原料と塩基の溶液を長時間滴下する方法が「inverse」とする。表中のSMは化合物B13、SM-NHPrは化合物B13のプロピルアミド体である。また、表中のTMは目的物（化合物１）であり、epimerは化合物1のエピマーである。c-Dimerおよびc-Trimerは、それぞれ副生成物である環状ダイマーおよび環状トリマーであり、それらの生成量を、HPLC測定におけるArea％比として示した（HPLC分析条件：method 3）。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析により、収率を算出した。

実施例2.3.1
化合物１：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の合成（縮合試薬としてHATUを使用、溶媒として炭酸ジメチルを使用）

　反応容器に化合物C15(11.22 mg, content 88.1%)と内部標準物質(安息香酸メチル、3.03 mg)を秤量し、炭酸ジメチル(2 mL)で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA(5.69 μＬ)を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、HATU(10.82 mg)を加えて2時間撹拌した。反応液全量をMeCN／プロピルアミン(9 : 1)の混合液(10 mL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析の結果、収率は84%であった（HPLC分析条件：method 3）。
化合物C15のプロピルアミド体のLCMS(ESI)：保持時間：15.04分、m/z=1498 [M+H]⁺ (LCMS分析条件 method 3)

　実施例2.3.1の反応条件にて、Pseudo-High-Dilutionの環化反応を実施した。縮合試薬の溶液に、原料と塩基の溶液を長時間滴下した。

実施例2.3.2
化合物１：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の合成（縮合試薬としてHATUを使用、溶媒として炭酸ジメチルを使用、逆滴下）
　反応容器に化合物C15(11.52 mg, content 88.1%)と内部標準物質(安息香酸メチル、3.04 mg)を秤量し、炭酸ジメチル(1 mL)で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA(5.69 μＬ)を加え、化合物C15を含む溶液を得た。窒素で置換した別の反応容器にHATU(10.52 mg)、炭酸ジメチル(1 mL)を加えた。HATU溶液を含む反応容器の外温を25℃に設定し、化合物C15を含む溶液を、3時間かけて反応混合物に滴下した。炭酸ジメチル(0.05 mL)で洗いこみを実施し、リンス液を加え、2時間撹拌した。反応液全量をMeCN／プロピルアミン(9 : 1)の混合液(10 mL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析の結果、収率は82%であった（HPLC分析条件：method 3）。

化合物C15の環化反応（実施例2.3.1の反応条件検討）
　種々の縮合試薬、および溶媒を用いて、化合物１の合成をおこなった結果を表８に示した。実験操作は、縮合試薬としてHATUを使用、溶媒として炭酸ジメチルを使用したとき(実施例2.3.1)に準じた。表中の滴下方法は、原料、塩基、溶媒の溶液に縮合試薬を添加する方法が「normal」、縮合試薬の溶液に原料と塩基の溶液を長時間滴下する方法が「inverse」とする。表中のSMは化合物C15、SM-NHPrは化合物C15のプロピルアミド体である。また、表中のTMは目的物（化合物１）であり、epimerは化合物1のエピマーである。c-Dimerおよびc-Trimerは、それぞれ副生成物である環状ダイマーおよび環状トリマーであり、それらの生成量を、HPLC測定におけるArea％比として示した（HPLC分析条件：method 3）。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析により、収率を算出した。

実施例2.4.1
化合物１：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の合成（縮合試薬としてCOMUを使用、溶媒として炭酸ジメチルを使用）

　反応容器に化合物E9(11.77 mg, content 86.0%)と内部標準物質(安息香酸メチル、4.82 mg)を秤量し、炭酸ジメチル(2 mL)で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA(5.60 μＬ)を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、COMU(11.96 mg)を加えて2時間撹拌した。反応液全量をMeCN／プロピルアミン(9 : 1)の混合液(10 mL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析の結果、収率は82%であった（HPLC分析条件：method 3）。
化合物E9のプロピルアミド体のLCMS(ESI)：保持時間：14.63分、m/z=1498 [M+H]⁺ (LCMS分析条件 method 3)

　実施例2.4.1の反応条件にて、Pseudo-High-Dilutionの環化反応を実施した。縮合試薬の溶液に、原料と塩基の溶液を長時間滴下した。

実施例2.4.2
化合物１：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の合成（縮合試薬としてCOMUを使用、溶媒として炭酸ジメチルを使用、逆滴下）
　反応容器に化合物E9(12.34 mg, content 86.0%)と内部標準物質(安息香酸メチル、4.89 mg)を秤量し、炭酸ジメチル(1 mL)で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA(5.84 μＬ)を加え、化合物E9を含む溶液を得た。窒素で置換した別の反応容器にCOMU(13.77 mg)、炭酸ジメチル(1 mL)を加えた。COMU溶液を含む反応容器の外温を25℃に設定し、化合物E9を含む溶液を、3時間かけて反応混合物に滴下した。炭酸ジメチル(0.05 mL)で洗いこみを実施し、リンス液を加え、2時間撹拌した。反応液全量をMeCN／プロピルアミン(9 : 1)の混合液(10 mL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析の結果、収率は88%であった（HPLC分析条件：method 3）。

化合物E9の環化反応（実施例2.4.1の反応条件検討）
　種々の縮合試薬、および溶媒を用いて、化合物１の合成をおこなった結果を表９に示した。実験操作は、縮合試薬としてCOMUを使用、溶媒として炭酸ジメチルを使用したとき(実施例2.4.1)に準じた。表中の滴下方法は、原料、塩基、溶媒の溶液に縮合試薬を添加する方法が「normal」、縮合試薬の溶液に原料と塩基の溶液を長時間滴下する方法が「inverse」とする。表中のSMは化合物E9、SM-NHPrは化合物E9のプロピルアミド体である。また、表中のTMは目的物（化合物１）であり、epimerは化合物1のエピマーである。c-Dimerおよびc-Trimerは、それぞれ副生成物である環状ダイマーおよび環状トリマーであり、それらの生成量を、HPLC測定におけるArea％比として示した（HPLC分析条件：method 3）。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析により、収率を算出した。

実施例2.5.1
化合物１：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の合成（縮合試薬としてCOMUを使用、溶媒として炭酸ジメチルを使用）

　反応容器に化合物D13(10.90 mg, content 95.15%)と内部標準物質(安息香酸メチル、4.74 mg)を秤量し、炭酸ジメチル(2 mL)で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA(5.70 μＬ)を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、COMU(12.45 mg)を加えて2時間撹拌した。反応液全量をMeCN／プロピルアミン(9 : 1)の混合液(10 mL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析の結果、収率は71%であった（HPLC分析条件：method 3）。
化合物D13のプロピルアミド体のLCMS(ESI)：保持時間：13.26分、m/z=1498 [M+H]⁺ (LCMS分析条件 method 3)

　実施例2.5.1の反応条件にて、Pseudo-High-Dilutionの環化反応を実施した。縮合試薬の溶液に、原料と塩基の溶液を長時間滴下した。

実施例2.5.2
化合物１：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の合成（縮合試薬としてCOMUを使用、溶媒として炭酸ジメチルを使用、逆滴下）
　反応容器に化合物D13(13.62 mg, content 95.15%)と内部標準物質(安息香酸メチル、4.44 mg)を秤量し、炭酸ジメチル(1.3 mL)で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA(7.13 μＬ)を加え、化合物D13を含む溶液を得た。窒素で置換した別の反応容器にCOMU(16.30 mg)、炭酸ジメチル(1.3 mL)を加えた。COMU溶液を含む反応容器の外温を25℃に設定し、化合物D13を含む溶液を、3時間かけて反応混合物に滴下した。炭酸ジメチル(0.05 mL)で洗いこみを実施し、リンス液を加え、2時間撹拌した。反応液全量をMeCN／プロピルアミン(9 : 1)の混合液(10 mL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析の結果、収率は83%であった（HPLC分析条件：method 3）。

化合物D13の環化反応（実施例2.5.1の反応条件検討）
　種々の縮合試薬、および溶媒を用いて、化合物１の合成をおこなった結果を表１０に示した。実験操作は、縮合試薬としてCOMUを使用、溶媒として炭酸ジメチルを使用したとき(実施例2.5.1)に準じた。表中の滴下方法は、原料、塩基、溶媒の溶液に縮合試薬を添加する方法が「normal」、縮合試薬の溶液に原料と塩基の溶液を長時間滴下する方法が「inverse」とする。表中のSMは化合物D13、SM-NHPrは化合物D13のプロピルアミド体である。また、表中のTMは目的物（化合物１）であり、epimerは化合物1のエピマーである。c-Dimerおよびc-Trimerは、それぞれ副生成物である環状ダイマーおよび環状トリマーであり、それらの生成量を、HPLC測定におけるArea％比として示した（HPLC分析条件：method 3）。安息香酸メチルを内部標準物質として用いたHPLC分析により、収率を算出した。

実施例3（環化位置の比較）
比較例3.1
化合物１：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の合成（化合物F1の環化反応）

　反応容器に化合物F1(15.03 mg, content 92.83%)を秤量し、MeCN (3.0 mL)で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA(8.28 μＬ)を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、HATU(15.01 mg)を加えて8時間攪拌した。反応液(30 μL)をMeCN／プロピルアミン(9 : 1)の混合液(60 μL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。HPLC分析の結果を下記表１１に示す。表中のSMは出発物質（化合物F1）、TMは目的物（化合物1）、epimerは化合物1のエピマー、c-Dimerは環状ダイマー、c-Trimerは環状トリマーであり、HPLC測定におけるArea％比を示した。その結果、反応8時間でSMはほぼ消失し、主にTMとEpimerが生成したが、そのArea比は38.4%、Epimerが60.8%であった。なお、化合物F1は、化合物D4、化合物A23、化合物A4及び化合物A6を用いて既存の方法で合成した。
化合物F1のプロピルアミド体のLCMS(ESI)：保持時間：13.98 分、m/z=1498 [M+H]⁺ (LCMS分析条件 method 3)

実施例3.2
化合物１：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の合成（化合物G1の環化反応）

　反応容器に化合物G1(10.01 mg, content 90.79%)を秤量し、MeCN (1.56 mL)で溶解した。室温で撹拌しながら、DIPEA(5.52 μＬ)を加えた。反応容器の外温を25℃に設定し、HATUのMeCN溶液(0.059 M, 441 μL)を加えて2時間攪拌した。反応液(25 μL)をMeCN／プロピルアミン(9 : 1)の混合液(125 μL)で希釈し、HPLC分析用の溶液を調製した。HPLC分析の結果を下記表１２に示す。表中のSMは出発物質（化合物G1）、TMは目的物（化合物1）、SM-NHPrは化合物G1のプロピルアミド体、c-Dimerは環状ダイマー、c-Trimerは環状トリマーであり、HPLC測定におけるArea％比を示した。その結果、環化反応はほぼ進行せず、SM-NHPrが99.8%であった。なお、化合物G1は、化合物A14、化合物D7、化合物A16（もしくは化合物B24）、化合物A19及び化合物A22を用いて既存の方法で合成した。
化合物G1のプロピルアミド体のLCMS(ESI)：保持時間：13.70 分、m/z=1498 [M+H]⁺ (LCMS分析条件 method 3)

　本発明により、医薬品として有用な環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法、および該環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造に用いられるペプチド化合物を製造する方法が提供される。

Claims

　環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、
　前記N末端または前記C末端のアミノ酸残基の少なくとも１つは、環状アミノ酸残基であり、
　前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む、前記方法。
　環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　溶媒中、ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基とを連結する工程を含み、
　前記ペプチド化合物のN末端アミノ酸残基およびC末端アミノ酸残基が、以下のａ）～ｅ）のいずれかである、前記方法；
　ａ）N末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｂ）N末端のアミノ酸残基がα、α－ジ置換アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、
　ｃ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がホモフェニルアラニン残基もしくはホモフェニルアラニン誘導体残基である、
　ｄ）N末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換Ala残基である、および
　ｅ）N末端のアミノ酸残基がN-置換Gly残基であり、C末端のアミノ酸残基がN-置換フェニルアラニン残基もしくはN-置換フェニルアラニン誘導体残基である。
　前記溶媒が、アセトニトリル、炭酸ジメチル、2-MeTHF、およびアニソールからなる群より選択される１つ以上を含む、請求項２に記載の方法。
　前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基とC末端のアミノ酸残基との連結が、N末端のアミノ酸残基のアミノ基とC末端のアミノ酸残基のカルボキシル基との連結である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
　前記連結する工程が、縮合試薬の存在下で行われる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
　前記縮合試薬が、HATU、COMU、DMT-MM、PyOxim、PyBOP、およびPyClopからなる群より選択される１つである、請求項５に記載の方法。
　前記連結する工程が、液相法で行われる、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
　前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が非天然アミノ酸残基であるか、または前記ペプチド化合物のN末端のアミノ酸残基が非天然アミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸残基が環状アミノ酸残基である、請求項１、３～７のいずれか一項に記載の方法。
　前記ペプチド化合物に含まれるN末端アミノ酸残基およびC末端アミノ酸残基が以下のａ’）～ｅ’）から選択される１つである、請求項２～７のいずれか一項に記載の方法；
　ａ’）N末端のアミノ酸残基がEtPhe(4-Me)残基であり、C末端のアミノ酸残基がAze(2)残基である、
　ｂ’）N末端のアミノ酸残基がcLeu残基であり、C末端のアミノ酸残基がPro残基である、
　ｃ’）N末端のアミノ酸残基がPro残基であり、C末端のアミノ酸残基がHph(3,5-diF-4-CF₃)残基である、
　ｄ’）N末端のアミノ酸残基がMeGly残基であり、C末端のアミノ酸残基がEtPhe(4-Me)残基である、および
　ｅ’）N末端のアミノ酸残基がAze(2)残基であり、C末端のアミノ酸残基がMeAla残基である。
　前記環状ペプチド化合物のアミノ酸残基数が９～１５である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
　前記ペプチド化合物が、

からなる群から選択される直鎖ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
　前記環状ペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が、前記環状ペプチド化合物の溶媒和物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
　前記環状ペプチド化合物の溶媒和物が、前記環状ペプチド化合物の水和物である、請求項１２に記載の方法。
　前記環状ペプチド化合物が、下記式（２）：

で表される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
　前記環状ペプチド化合物を晶析により単離および／または精製して、前記環状ペプチド化合物の結晶を得る工程をさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
　前記環状ペプチド化合物の結晶が、下記式（２）：

で表される環状ペプチド化合物の非溶媒和物結晶、または溶媒和物結晶である、請求項１５に記載の方法。
　前記環状ペプチド化合物の結晶が、溶媒和物結晶である、請求項１６に記載の方法。
　前記環状ペプチド化合物の溶媒和物結晶が、水和物結晶である、請求項１７に記載の方法。