JPH02292250A - サイモペンチン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベブチド鎖に１又は２のレトロ逆転結合を有
するサイモペンチン（ＴＰ５）の新規な類似体、これら
新規化合物の製法及び医薬組成における使用に係る。

さらに詳述すれば、本発明の第１の目的は、下記一般式
（Ｎ、（ｎ）又は（ＩＩＩ）のいずれかで表されるサイ
モペンチン類似体及び相当する薬学上許容される酸又は
塩基付加塩を提供することにある。

一般式（Ｉ） 一般式（ＩＴ） 及び一般式（ＩＩＩ） 〔式中、Ｒは水素又はアシル基であり：Ｒ１は−ＯＲ２
人（（ここで、Ｒ′は水素原子又はＣ，−６直鎖状又は
分技状アルキル基、Ｃ．−６直鎖状又は分枝状アルケニ
ル基又はアルキニル基、又はＣ１−１＠アリールーアル
キル基又はアルキルーアリール基である）である。］上
述の化学構造式によって定義される本発明の新規化合物
は、ペブチドに関して国際的に認められているシンボル
を使用する場合、下記のように簡明に表示される。

Ｒ−Ｈ−ｇＡｒｇ−ｍＬｙｓ−Ａｓｐ−ｇＶａｌ−ｍＴ
ｙｒ−Ｒ’　　　（　Ｉ　）Ｒ−Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−
ｇＡｓｐ−ｍＶａｌ−Ｔｙｒ−Ｒ’　　　　（　ＩＩ　
）Ｒ−Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ｇＶａｌ−ｍＴｙ
ｒ−Ｒ’　　　　（　ｍ　）（式中、Ｒ及びＲ１は前記
と同意義である。）かかる式において、ｇＡｒｇはカル
ボキシル基をアミノ基で交換することによってアルギニ
ン酸から誘導されるジェムージアミノ残基を示し、ｍＬ
ｙｓは２位においてリジンの側鎖で置換されたマロニル
残基を示す。

同様に、ｇＡｓｐ及びｇＶａ　ｌはカルボキシル基をア
ミノ基で交換することによってそれぞれアスパラギン酸
及びバリンから誘導されるジエムージアミノ残基を示し
、ｍＶａ　１及びｍＴｙｒは２位においてそれぞれバリ
ン及びチロシンの側鎖で置換されたマロニル残基を示す
。

本発明の目的に関し、「アシル基Ｊとは、Ｃ，−６直鎖
状又は分枝状アルカノン酸から誘導されるアシル基（た
とえばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、スク
シノイル基等）、及び安息香酸又は置換安息香酸から誘
導される芳香族アシル基（たとえばベンゾイル基、４−
ニトロベンゾイル基、２３４−トリメトキシベンゾイル
基等）を意味する。

ここで使用する用語［薬学上許容される塩」とは、化合
物が付加塩の形で治療上有効な用量で投与される際、そ
れぞれ陰イオン又は陽イオンが比較的非毒性及び無毒性
であり、陰イオン又は陽イオンによる副作用が活性物質
の有益な効果を無効にしてしまうことのない酸又は塩基
の付加塩をいう。

一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩ１）の化合物と共に
薬学上許容される酸付加塩を生成する各種の酸としては
、たとえば、塩酸、臭酸、リン酸、硫酸等の如き無機酸
、ギ酸、酢酸、プロビオン酸、乳酸、マロン酸、コハク
酸等の如き有機カルボン酸、たとえばメタンスルホン酸
及びナフタレンスルホン酸の如き有機スルホン酸がある
。

一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物と共に
薬学上許容される塩を生成しうる塩基としては、たとえ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニ
ウム等の如き無機塩基、及びトリエチルアミン、トリエ
タノールアミン等の如き有機塩基がある。

これらの付加塩は、新規レトロ逆転ペブチド合成を介し
て直接に、又は；Ｉ！離塩基又は酸の形の一般式（Ｉ）
、（ＩＩ）及び（ＩＩ［）で表される化合物を原料とし
て常法に従い、１以上の当量の酸又は塩基での処理によ
って調製される。必要であれば、生成した酸付加塩を適
当なイオン交換樹脂と処理することにより［たとえばＲ
Ｊ．３（＋ｉｓｓｏｎａｓら［ヘルベチ力・シミー・ア
クタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．）Ｊ　４３，１
３４９（Ｉ９６０）］、他の形状に変換される。

本発明の好適な一群の化合物は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ
）及び（ＩＩ！）におけるＲが水素原子、又は代謝系で
活性なアシル基、又は生成物の代謝過程の初期段階にお
いてアミノ基との結合が速かに開裂され、しかも一般式
（士）、（ＩＩ）及び（Ｉｔｌ）の化合物が所望の薬理
学的効果を発揮する濃度で使用される際、治療上毒性又
は禁忌を示さないアシル基であり、Ｒ１が前記と同意義
であり、Ｒ２が水素である化合物である。

より好適な化合物は、Ｒが水素原子であり、Ｒ１が前記
と同意義であり、Ｒ２が水素である一般式（Ｉ）、（Ｕ
）及び（ｍ）で表される化合物である。

本発明の化合物は、免疫系においてかなりの活性を発揮
する。

過去１５年の間に、Ｇ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ及びそのグ
ループは、胸腺の上皮細胞によって分泌されるポリペブ
チドホルモン（すなわちサイモポイエチン：その一次配
列はアミノ酸４９個でなる）の生理活性及び可能な薬理
学的利用に関し詳細に研究を行っている（Ｇ．Ｇｏｌｄ
ｓｔｅｉｎ　ｒネーチャー　（Ｎａｔｕｒｅ月工，１１
（Ｉ９７４）；　Ｄ．｝ｌ．ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒら
「セル（Ｃｅｌｌ）Ｊ　”４，　３６１（Ｉ９７５）；
　Ｔ．Ａｕｄｈｙａら「バイオケミストリー（Ｂｉｏ−
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙＮ　２０，　６１９５　（Ｉ９８１
））。

サイモボイエチンは、身体の各種の調節作用、神経筋伝
達（Ｇ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ　ｒランセット（Ｌａｎｃ
ｅｔ）Ｊ２，　１１９　（Ｉ９６８））、Ｔリンパ球と
Ｂリンパ球との分別（Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｅｉｄ　らｒＪ．
Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｊ　１４７，　４７２７　（Ｉ９７８
））、及び免疫応答（Ｃ．Ｙ．Ｌａｕら［ジャーナル・
オブ・イミュノロジ−（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）Ｊ　１
２５，　１６３４．　１９８０））を行う。

構造一活性の関連性についての研究では、生理活性には
、サイモボイエチンの４９個のアミノ酸配列のすべてが
必要ではなく、アミノ酸配列３２−３６に相当するペン
タペブチド Ｈ　−　Ａｒｇ　−　Ｌｙｓ　−　Ａｓｐ　−　Ｖａｌ
　−　Ｔｙｒ　−　ＯＨ（サイモペンチン，ＴＰ５）が
、インビボ及びインビトロにおいて天然ホルモンの完全
な生理活性を発揮することが示されている（Ｇ．Ｇｏｌ
ｄｓｔｅｉｎら「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）Ｊ　２
０４，　１３０９　（Ｉ９７９））。

サイモペンチンは、自己免疫系の疾患（たとえば慢性関
節リウマチ）の治療、及びたとえば一次免疫不全症（胸
腺の不存在又は不完全な発達、これによるＴリンパ球の
成熟における変調による）及び急性又は再発性ウイルス
疾患の治療における身体の防御系の刺激剤として、又は
ワクチンにおける助剤として、すでに臨床の分野で導入
されている。

しかしながら、治療上のプロトコールを定めることは、
薬理効果が投与方法及び投与期間によってかなり変動す
るため、有効用量の決定が困難であり、非常に問題であ
る（Ｔ．　ＡｕｄｈｙａらｒｓｕｒｖＩｍｍｕｎｏｌ．
Ｒｅｓｌ　４ｔｈ．　ｓｇ３２ｊ＝，　１．　１７　（
Ｉ９８５）：　Ｔ．Ａｕｄｈｙａらｒｌｎｔ．Ｊ．Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．Ｊ　２２，　　
５６８（Ｉ９８３））。このような例としては、Ｂｏｌ
ｌａらによっテｒｌｎｔ．Ｊ．ＣＩｉｎ．Ｐｈａｒｍ．
Ｒｅｓ．Ｊ　ｒＶ（６）．　４３１　（Ｉ９８４）に開
示された例があり、これによれば、皮下注射した場合の
ＴＰ５による抗体の生産に対する促進効果も、同じ用量
を静脈内に投与した場合には完全に抑制される。この理
由は、血漿中におけるＴＰ５の半減期が短いことにある
。事実、ＴＰ５は各種のプロテアーゼの作用により血漿
中で迅速に劣化される（ｔ．，．＝　１．５分）　（Ｔ
．Ｐ．Ｔｉｓｃｈｉｏら　ｒｅｎｔ．　ＪＰｅｐｔｉｄ
ｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．Ｊ　１４，　４７９　（
Ｉ９７９））。

最近では、プロテアーゼに対する抵抗性が増大されたＴ
Ｐ５類似体を得ることを目的として研究が行われている
。たとえば，ヨーロッパ特許公開第１３５，７２２号及
び米国特許第４，５０５，８５３号には、ベブチド配列
内の各アミノ酸を適当に変化させることによって得られ
たサイモペンチン類似体が開示されている。

この目的に関し、最近では、ペブチド鎖における最も反
応活性な結合部、すなわちアルギニン残基とリシン残基
の間の結合部にレトロ逆転を有するサイモペンチン類似
体が合成されている（Ｊ．ＰＴｉｓｃｈｉｏらｒｌｎｔ
．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．Ｊ　
　１４（Ｉ９７９）．　ｐｐ　４７９−４８４特に第４
図参照）。このようにして得られた化合物は、サイモペ
ンチンの免疫調節活性を維持又は改善するものであり、
ベブチダーゼに対して相当する非レトロ逆転化合物より
もかなり安定であることが証明されている。特に、たと
えばヘバリン処理したヒト血漿中におけるサイモペンチ
ンの半減期は１５分であるが、Ａｒｇ−Ｌｙｓ結合部で
レトロ逆転された類似体の半減期は同じ実験条件下で２
２分である。

これはかなりの改善ではあるが、サイモペンチンの薬理
作用性を有するが、さらに長い半減期を有する化合物を
使用することが可能であれば、サイモペンチンの治療分
野での使用は最大限度まで合理化される。

発明者らは、一般式（Ｉ）の化合物のように、アルギニ
ンとりシンとの間の結合に加えて、ハリンとチロシンと
の間の結合を逆転させることにより、サイモペンチンの
免疫促進活性スペクトルは維持されたままであるが、酵
素破壊に対する抵抗性を有する生成物が得られることを
見出し、本発明に至った。さらに、発明者らは、アルギ
ニンとリンンとの間の結合の代りに、構造式（ＩＩ）に
おけるようにアスパラギン酸とバリンとの間の結合、又
は構造式（ＩＩＩ）におけるようにバリンとチロシンと
の間の結合を逆転させることによって、半減期が長い点
でサイモペンチンとは異なるサイモペンチン類似体が得
られるとの知見を得た。特にたとえば、Ａｒｇ　−　Ｌ
ｙｓ及びＶａｔ　−　Ｔｙｒ結合の２つがレトロ逆転さ
れたサイモペンチン類似体（実施例１の化合物）は、サ
イモペンチンと並行して、ヘバリン処理したヒト血漿中
において酵素加水分解に対する安定性についてテストす
る際、６時間以上の半減期を示す。

同じテストにおいて、Ａｓｐ−Ｖａｌ結合部でレトロ逆
転されたサイモペンチン類似体（実施例２）及びＶａｌ
−Ｔ’！ｒ結合部でレトロ逆転されたサイモペンチン類
似体（実施例３）は、サイモペンチンの約７倍及び約２
倍の半減期を示す。

本発明の化合物は、一般式（ｒａ） 一般式（■ａ） 及び一般式（Ｈａ） （式中、Ｒ１はＲ又はα−アミノ官能基の保護基であり
，ＰＧはグアニジン官能基の保護基であり，ＰＬは側鎖
のアミノ官能基の保護基でありＰはカルボキシル官能基
の保護基であり，ＰＩはチロンンのヒドロキシル官能基
の保謹基であり，Ｒｌは前記と同意義である）で表され
るそれぞれ相当する化合物から保護基を除去することに
よって容易に調製される。

このような保護基の除去は、当分野で公知の方法に従っ
て実施される。一般に、チロシンのカルボキシル基及び
ヒドロキシル基に関して第３級ブチル基又は第３級アミ
ル基、リシンのアミノ基に関して第３級ブトキシカルボ
ニル基又はペンジルオキシ力ルボニル基、及びアルギニ
ンのグアニジノ基に関してベンゼンスルホニル基の如き
一般的な保護基を使用する場合、酸性溶媒中、少量のエ
タンジチオール、アニソール、チオアニソール又はレゾ
ルンノール（生成するカルボカチオンを捕集するスカベ
ンジャーとして使用される）の存在下、酢酸中に希釈し
た塩酸、トリフルオロ酢酸又はトリフルオロ酢酸一トリ
フルオロメタンスルホン酸混合物による酸分解によって
簡単に除去される。

反応終了後、一般式（Ｉ）、（Ａｌ＞又は（Ｉ１）に相
当する所望の生成物をそのままで又は付加塩として回収
し、常法に従って精製する。

このようにして得られた化合物の均一性についてはＴＬ
Ｃ又はｌ｛ＰＬＣによってテストし、純度に関してはア
ミノ酸分析及びＮＭＲによって測定する。

一般式（Ｉａ）（Ｒ３かＲである）の原料化合物は、般
式（ＩＶ） の相当する末端アミドを１．１−ビスートリフルオロア
セトキシーヨードベンゼン（ＴＩＢ）で処理し、ついで
形成された末端アミノ官能基をアシル化することによっ
て゛得られる。一方、この一般式（ＩＶ）で表される中
間体自体は、一般式（Ｖ）に相当する部分を、一般式（
Ｖｌ） に相当する部分と縮合させることによって調製される（
式中、ｐ’，　ｐＬＳｐＳｐ’及びＲ１は前記と同意義
である）。このような縮合は、ペプチド合成に関する技
術文献において公知の方法の１つに従って実施される。

得られる生成物の収率及び純度に関して最良の結果は、
いずれの場合においても、カルボジイミド（たとえばジ
シクロへキシルカルボジイミド又はジイソブ口ピルカル
ボジイミド及びｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の
使用によって達成される。詳述すれば、低温に維持した
一般式（Ｖ）の酸溶液に、わずかに過剰量の１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールを添加し、つづいて上述のジシ
クロへキシルー又はジイソプ口ビル力ルポジイミドを添
加し、ついで一般式（Ｖｌ）の反応パートナーを添加す
ることによって行われる。

この縮合反応（室温において有利に行われる）に関し、
反応体を溶解させかつ反応の進行にマイナスの影響を及
ぼさない一般的な非プロトン性、極性の有機溶媒を使用
する。使用できる溶媒としてはジメチルホルムアミド、
アセトニトリル及びジメチルスルホキシドがあり、たと
えばハロゲン化脂肪族炭化水素（塩化メチレン、ジクロ
口エタン等）の如き極性の劣る溶媒を混合することも可
能である。

この合成において有利に使用される保護基は、文献にお
いて公知であり、従来のべブチド合成で一般的に使用さ
れている基である。特にＰＬは、好ましくは第３級ブト
キシカルボニル基又はペンジルオキシ力ルボニル基（ニ
トロー又はハロー置換されていてもよい）であり，ＰＣ
は、好ましくは各種置換されたベンゼンスルホニル基［
アルキルベンゼンスルホニル基（たとえばトルエンスル
ホニル基）、又はアルキルアルコキシベンゼンスルホニ
ル基（たとえば４−メトキシー２．３．６−トリメチル
ベンゼンスルホニル基）］であり．Ｐ１は、好ましくは
、第３級ブチル基又は第３級アミル基（これらの基はＴ
ＩＢの作用に対して安定であることが証明されている）
であり：Ｐは末端力ルボキシル官能基の各種保護基［ア
ルキル基（たとえば第３級ブチル基又は第３級アミル基
）、又はアリールアルキル基（たとえばベンジル基又は
置換ベンジル基）コである。縮合反応（進行はＴＬＣに
よって容易に追跡される）の完了後、一般式（ＩＶ）に
相当する得られた生成物を常法によって回収する。

特に、好適な態様によれば、カップリング剤としてカル
ボジイミドを使用する場合、回収法は、生成する尿素の
濾去による分離、溶媒の留去、残渣又は該残渣の有機溶
媒溶液の弱塩基性又は弱酸性溶液での洗浄を包含するも
のであり、最後に晶出又はクロマトグラフィーを介して
精製を行う。

このようにして得られた生成物を、特開昭５８１４６５
３８号に従ってＴＩＢと反応させる。すなわち、ジメチ
ルホルムアルデヒド、アセトニトリル等の如き不活性溶
媒の水性混合物中において、アミド物質をわずかに過剰
量のＴＩＢと反応させる。該反応は、不活性ガス（代表
的には窒素）を反応混合物中に吹込み、その進行をＴＬ
Ｃによって監視して行われる。アミドのアミンへの変換
の完了を確認した後、有機溶媒を除去し、凍結乾燥によ
って生成物を回収する。

一般式（■）（ここでＲはアシル基である）の化合物か
要求される場合、上述の如くして得られた一般式（Ｉａ
）（ここでＲ３は水素である）に相当する中間体を、酸
（Ｒ−ＯＨ）の活性エステル（たとえばｐニトローフエ
ニルエステル、２，４．５−トリクロロフェニルエステ
ル等）を使用してアシル化する。

これに対して、一般式（Ｉｌａ）及び（ｌＩＩａ）の化
合物は、一般式（■） 及び一般式（Ｖｌ） （これらの式において、Ｐ，　Ｐ’及びＲ１は前記と同
意義である）で表される相当する部分又はフラグメント
を原料として、ペブチド合成の分野で公知の一般的な方
法に従い、適切な方法で保護したりシン残基及びアルギ
ニン残基と縮合させ、これにより、それぞれ一般式（■
） 一般式（ＩＸ） （これらの式において、Ｐ，　Ｐ’，　ＰＬ，　Ｐ’及
びＲ】は前記と同意義であり、Ｒ“は水素、又は他の保
護基の除去を生じない条件下で容易に除去されるα−ア
ミノ基の保護基である）で表される中間体を生成する。

さらに、一般式（Ｖ）及び（Ｖｌ）の原料化合物は、い
ずれも、市販の化合物、又は有機合成及びベブチド合成
の分野で公知の方法によって目的に応じて調製される化
合物を原料として容易に合成される。

詳述すれば、一般式（Ｖ）に相当するフラグメントは、
特願昭６３−　６３７１６号における開示に従って簡単
に調製され、一方、一般式（Ｖｌ）に相当するフラグメ
ントは、好適に保護した一般式（Ｘ）（ここでＰはカル
ボキシル官能基の保護基であり、Ｐ′はα位のアミノ基
の保護基である）で表されるジベプチドと、一般式（Ｘ
Ｉ） ｛αＨ升《艶Ｒｌ （ここでＲ１及びＰ′は前記と同意義である）で表され
る化合物とを縮合させ、つづいてアスパラギン酸残基の
第１級アミノ官能基を除去することによって調製される
。最後の化合物（ＸＩ）は、マロン酸エステルのアルキ
ル化及びつづく該エステルの半ケン化を行うこと又は一
般式（Ｘｌｌ） に相当する５位で好適に置換されたメルドラム酸（Ｍｅ
ｌｄｒｕｍ　ａｃｉｄ）の半アルコール分解を行うこと
に関して技術文献で公知の方法に従って調製される。

一般式（Ｘ）の中間体は、それ自体、側鎖のα一アミノ
官能基部及びカルボキシル基部で好適に保護されたアス
パラギン酸残基とバリンアミドとの縮合、及びっづ＜Ｔ
ｒＢでの処理による中間体アミドの第１級アミンへの変
換によって調製される。

一方、一般式（■）のフラグメントは、一般式（Ｘｌｌ
ｌ） で表されるメルドラム酸を、一般式（ＸＶＩ）で表され
るアミドを一般式（Ｘｍ で表される化合物と縮合させ、つづいてＴＩＩ３で処理
してアミド基を第１級アミン基に変換することによって
調製される。一般式（ＸＩＶ）で表される化合物自体は
、シラン化剤の存在下、５位においてバリンの側鎖で好
適に置換された一般式（ＸＶ）に相当する好適に保護し
た千ロシンと縮合させることによって調製される。

一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物の調製
においても、Ｒがアシル基である化合物が望まれる場合
、これらの化合物は、相当する中間体（Ｉｌａ）及び（
ＩＩ［ａ）（ここでＲｓは、Ｒについて定義したものと
同じアシル基である）の保護基を除去することによって
容易に得られる。これら中間体自体は、相当する中間体
化合物（Ｉｌａ）及び（Ｉｌｌａ）（ここでＲ３は水素
である）のアシル化によって得られる。

従って、本発明の他の目的は、新規化合物の合成法及び
この方法において得られる一般式（　ｒ　ａ）、（Ｉｌ
ａ）、（Ｉ［［ａ）、（ｒＶ）、（Ｖｌ）、（■）、（
■）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩＶ）で表される新規
の中間体にある。

本発明の化合物は各種の異性体の形で存在しうる。

実際、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）では少な
くとも５つの不斉炭素原子が存在し、レトロ逆転に関与
しない他のアミノ酸の絶対配置はＬ一配置である（この
ような予め確立された配置は、合成に当たり好適なし−
アミノ酸誘導体を使用することにより簡単に得られる）
が、ジエムージアミノ炭素原子の絶対配置も、ジエムー
ジアミノフラグメントが相当するＤ−アミノ酸アミドを
原料として得られるため一定であり、一方、マロニル残
基の炭素原子はＲ一又はＳ一配置をとりうる。この結果
、本発明の化合物はジアステレオ異性体く特に一般式（
Ｉ）の化合物については４種、一般式（■）及び（ＩＩ
Ｉ）の化合物については各２種）の混合物として得られ
、必要であれば、これら混合物は公知の分割法によって
各異性体に分割される。一般式（Ｉ）、（■）及び（Ｉ
ＩＩ）の化合物は、いずれにしても、光学活性形として
、又は異性体の混合物として使用される。

本発明の化合物は、サイモペンチンと比べて血漿ペプチ
ダーゼの作用に対してより安定であることが証明された
。

特に，酵素加水分解に対する［ｇＡｒｇ’　，　（Ｒ，
Ｓ）ｍＬｙｓ”ｇｏａｌ’　，（Ｒ．Ｓ）ｍＴｙｒ’ｌ
ＴＰ５、　［ｇＡｓｐ”　，（Ｒ，Ｓ）ｍＶａｌ’コＴ
Ｐ５及び［ｇＶａｌ’　，　（Ｒ，Ｓ）ｍＴｙｒ’ｌＴ
Ｐ５のレイビリティ−（ｌａｂｉｌｉｔｙ）のテストを
、ＴＰ５と並行して、ヘパリン処理したヒト血漿を使用
し、これらのべブチドを濃度約３０ナノモル／−（血漿
）で別々にインキユベートすることにより行った。イン
キュベーションを３７℃で行い、各時間毎に血漿混合物
のサンプル各１００μＱを抽出し、トリフルオロ酢酸を
ｌＯ％程度で添加して反応を停止させ、１００００ｇで
５分遠心分離した。上澄液の一定量について、各時間毎
のべブチド濃度の変化を示すに好適な条件下でクロマト
グラフィー処理した。このようにして得られる酵素反応
速度から、半減期（すなわち、被テストペプチドの５０
％を減成させるために必要な３７゜Ｃにおけるインキュ
ベーションの時間）を算定し、結果を第１表に示す。

ｍ一表一 ヒト血漿中での酵素加水分解に対する安定性”　　　　
　　　　　　ｈ■立Ｌ ＴＰ５ ｌ５ ［ｇＡｓｐ”，（Ｒ，Ｓ）ｍＶａｌ’コＴＰ５　　　　
　　　　　　　　　　　　１０［ｇＶａｌ’　，　（Ｒ
，Ｓ）ｍＴｙｒ’ｌＴＰ５　　　　　　　　　２．５Ｔ
Ｐ５と比較してレトロ逆転類似体の安定性の増大は、単
離した酵素（ロイシンアミノペブチダーゼ及びカルボキ
シベプチダーゼ）を使用する場合にも認められた。

このような新規な類似体の免疫刺激活性を、上記ＴＰ５
と比較してインビボでテストした。

詳しくは、テストに当たって溶血反応プレート法（ＰＦ
Ｃ）を使用し、Ｊｅｒｎｅ及びＮｏｒｄｉｎによって開
示された方法によって実施した。

生後１０−　１２週、体重約２５９のＣ３Ｈ／　ＨｅＮ
ＣｒｌＢｒ近親交配雄マウス（Ｃａｌｃｏ　−　１ｔａ
ｌｉａ）にヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）　ｌ−　２　Ｘ　
ｔｏ’を含有する無発熱原性塩溶液（０．２ｍＱ）を静
脈注射することによってテストを行った。２時間後、マ
ウス３匹からなる各群に、塩溶液０．２ｍＱ（コントロ
ール）、被検ベブチド１００ｎｇを含有する塩溶液０．
２−を経口投与した。４日後、マウスを殺し、牌臓を摘
出し、機械的に破壊してリンパ球を分離した。このよう
にして単離したリンパ球を、Ｅａｒｌｅ塩を含有する最
小必須培地（ＭＥＭ）（３Ｘ　１５ｍｏ）で洗浄し、最
終濃度１５０，０００（細胞）で同じ培地（Ｉ−）に懸
濁化させた。ついで、各細胞懸濁液（０．１ｍＱ）をＭ
ＥＭにより１・１００で希釈し、各希釈液１００μＱを
、ＭＥＭ２５μＱ１１０％ＳＲＢＣ抗原溶液２５μＱ及
びモルモット補体２５μｌを収容するマイクロプレート
の穴に、穴２つを１組として最終希釈ｌ：６４で充填し
た。全懸濁液を直ちに毛管現象によって各穴から積層さ
れたガラスホルダースライドに移動させた。スライドの
縁をパラフィンで閉止し、３７℃に制御したチャンバー
で１時間インキュベートした。

この時間の経過後、抗体（ＰＦＣ）を分泌したリンパ球
の数を示す直接溶血反応ブラークを光コントラストビュ
ーアーによって計数した。発現された抗体はＩｇＭクラ
ス、すなわち一次抗体応答である。

結果（コントロールに対する％で表示）を第２表に示す
。

」１−」Ｌ一五− 化　合　物　　　　　プラーク形成 コントロールに　、　　　るＯ ＴＰ５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３７
（Ｉ．２−４．５）ｒ．ｉ．−ＴＰ５　　　　　　　　
　１９６（３　　４）ｒ．ｉ．−ＴＰ５　　　　　　　
　　　　　　　１３２（４．５）ｒ．ｉ．−ＴＰ５　　
　　　　　　　　　　　１９０第２表において、ｒｒ．
ｉ．Ｊは「レトロ逆転」を意味する（本明細書の他の部
位においても同じ）。従って、ｒ（３．４）ｒ．ｉ．−
ＴＰ５Ｊは３−４ペプチド結合ｒＬ／トロ逆転されたＴ
Ｐ５類似体を示し、ｒ（Ｉ．２−４．５）−ＴＰ５Ｊは
１−２結合及び４−５結合の両方でレトロ逆転されたサ
イモペンチン類似体を示す。

これらの生理学的特性のため、本発明のべブチドは、身
体の免疫応答を妨げ、不充分な場合にｌｅｔ、これを刺
激する。従って、本発明の化合物は、免疫不全に関連す
る一連の異常状態の治療に有用である。これらの異常状
態としては、たとえば胸腺の先天的欠損、又は慢性又は
長期間のウイルス感染、真菌感染、又はマイクロプラズ
マ感染によるＤｉＧｅｏｒｇｅ症候群が含まれる。

従って、本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）
及び（Ｉｆｆ）の化合物の１以上を治療上有効な債で含
有する医薬組成物を提供することにある。

免疫刺激剤又は免疫調節剤としての治療分野での使用に
関して、本発明の化合物は非経口、経口又は舌下投与さ
れる。

新規な化合物を含有する処方は、常法に従い、活性物質
を不活性ビヒクル及び必要により適当に選択される添加
剤と配合することによって調製される。

経口又は舌下投与に関しては、本発明の化合物は、ビヒ
クル／添加剤（たとえばデンブン、砂糖、水、アルコー
ル等）を使用して調製され、香料、安定剤、保存料、滑
沢剤等を含有しうる錠剤、カプセル剤、滴剤、エリキシ
ル剤として投与される。

非経口投与に関しては、選ばれるビヒクルは注射用の滅
菌水である。公知のように添加剤を添加できる。治療上
有効な１日当たりの用量は、処置の対象（体重、年令及
び容体）及び投与方法に応じて変動する。しかしながら
、本発明の化合物は、般に２ないし２００ｎｇ／ｋｇの
１日当たりの用量で投与される際に有効である。従って
、本発明の医薬処方は、上述の範囲の１日当たりの用量
が達成される量で一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ
）の化合物を含有する。

下記の実施例は、本発明を代表するいくつかの化合物及
びこれらの合成法を詳述するものである。

実施例１ 窒素雰囲気下でー１８℃に冷却したＮ−メチルーモルホ
リン（ＮＭＭ：　２．２ｍ０，　２０ミリモル）を含有
するテトラヒド口フラン（ＴＨＦ；　４０ｍＱ）にＺ−
Ａｓｐ（ＯＢｕ’　）ＯＨ（６．８３ｇ、２０ミリモル
）を溶解した溶液に、温度を−１５℃以下に保ちながら
、イソブチルーク口口ホルメート（２．７６ｍＱ、２１
ミリモル）を少量ずつ添加した。

ついで、ＮＭＭ（２．４ｍＱ、２２ミリモル）を含有す
る１０ｍＱ　ＴＨＦにＨ　　Ｖａｌ　　ＮＨｚ・ＨＣＱ
　（３．３６　’；Ｊ、２２ミリモル）を溶解した溶液
を加え、温度を室温まで上昇させた。反応混合物を５％
濃度（重量／容積）のＮａＨＣＯｓ水溶液（５０ｒ＋ｔ
））で処理し、得られた沈殿物を濾過し、同じ水溶液（
３０−で２回）、Ｈ．Ｏ（３０−で３回）、Ｏ．ｌＮＨ
ＧＩ！　（３０−で３回）、再度水（３０−で３回）で
洗浄した。ついで、沈殿物をオーブンで乾燥させた。融
点１９３−４℃を有する精製物３．８ｇを得た（収率４
５％）。

’　｝ＩＮＭＲ分折でその構造を確認した。

クロマトグラフィー分析では不純物は見られなかった。

Ｔｉｅ（クロロホルム／メタノール／酢酸＝８５／１０
／５）（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．７ＨＰＬＣ力ラム：　Ｈ
ｆｂａｒ，　ＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲ　ＲＰ−１８（Ｉ
０μ）溶離剤　最初の２０分間はＡ溶液中Ｂ溶液か０か
ら４０％へ、次の１０分間はＡ溶液中Ｂ溶液が４０から
８０％へ、さらに５分間はＢ溶液が８０％を維持するグ
ラディエント（ここでＢ＝０．ｌ％ＴＦＡのＣＨ８ＣＮ
溶液．Ａ＝１０％水性ＣＨ．ＣＮ中に０１％ＴＦＡを含
む溶液）。

流ｆ！ｋ：　ｌ．５ｍｏ／分 検出：　Ｕ．Ｖ．　２３０ｎｍ シングルビークＴＲ・２２８５分 ２）　Ｚ−Ａｓ　　ＯＢｕ’　−　Ｖａｌ−Ｈ−ＣＦ　
ＣＯＯＨＣＨａＣＮ（Ｉ５ｍＱ　）中に［ビス（トリフ
ルオルアセトキシ）ヨード］ベンゼン（ＴＩＢ）（３ｇ
、６．９８ミリモル）を含有する溶液を、｝ｌ２０／Ｃ
ｌ，ＣＮ（２／　１）混合物（４５ｍＱ）中に前記工程
１）で得られた化合物（２．９４ｇ、６９８ミリモル）
を含有する懸濁液に、攪拌しながら、窒素雰囲気下、少
量ずつ添加した。室温にーで３時間反応させた後、溶媒
を除去し、残渣をジエチルエーテル（Ｅｔ，０）から晶
出させた。融点１０４−５℃をもつ白色の結晶生成物を
得た（３．１１ｇ；収率８５％）。

’　｝ＩＮＭＲ分析で得られた生成物の構造を確認し、
前述の工程と同様の条件下で行ったＨＰＬＣ分析ではＴ
，＝２０．Ｉ２分にシングルピークを示した。

Ｔｉｃ（ＣＩｊＡ）　Ｒｆ＝０．５ ３　）　ＨＯ−ｍＴ　ｒ　Ｂｕ’　ＯＢｕ’ｔ−ブチル
アルコール（ｔＢｕＯＨ）　（５６６μＱ　，　６ミリ
モル）を、トルエン（２．４ｍｌｌ））中に２．２−ジ
メチル−５−（ｐ一第３級ブトキシ）ベンジルー１．３
−ジオキサン−４．６−ジオン［（Ｍ）Ｔｙｒ（Ｂｕ′
）］（９１８ｍｇ，　３ミリモル）（イタリ−国特許出
願第２３０９８Ａ／　８８号に開示された方法によって
調製）を含有する溶液に添加した。反応混合物を７０℃
まで加熱し、１８時間維持した。ついで混合物を乾燥さ
せ、得られた油状残渣を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）（３
０＋ｎＱ　）で採取した。有機相を５％ＮａＨＣＯ．水
溶液（２０ｍＱで２回）、ｐＨ４．５のクエン酸（２０
−で２回）、最後に水（２０−で２回）で中性になるま
で洗浄した。混合物をＭｇＳＯ＜で乾燥させ、溶媒を除
去した。薄い黄色の浦状生成物を得た（６３０ｍｇ，収
率６５％）。質量分光測定及び’ＨＮＭＲで、その構造
を確認した。

工程１）と同様の条件下で行ったＨＰＬＣ分析では，Ｔ
．＝２７．７９分にシングルピークを示した（ロＶ．　
２５４ｎｍによる検出）。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）Ｒｆ＝０．５９ ４）Ｚ−Ａｓ　　ＯＢｕ’　　−　　Ｖａｌ−　　Ｒ　
　Ｓ　　ｍＴ　　ｒ　　Ｂｕ’　　ＯＢｕ’Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）　（　２　ｍ（Ｉ　）中
に１＝ヒト口キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）　（
３０　１■、２．１ミリモル）を含有する溶液及びＤＭ
Ｆ（３ｒｔｌ）中にＮ．Ｎ゛−ジシクロへキシル力ルポ
ジイミド（ＤＣＣ）　（３９７ｍｇ，　１．９２５ミリ
モル）を含有する溶液を、ＤＭＦ（５ｍｌｌ））中に前
述の工程で得られた化合物（６２０＋ｎｇ，　１．９２
ミリモル）を含有する溶液に、０℃に冷却し、窒素雰囲
気下で攪拌しながら添加した。６０分後水浴を除去し、
さらに６０分間攪拌を続けた。ついで、トリエチルアミ
ン（ＴＥＡ）　（２４６μＩ：），１．７５ミリモル）
を含有するＤＭＦ（５ｍＱ）中に工程２）で得られた化
合物（８８８■、１．７５ミリモル）を溶解した溶液を
添加した。

室温にて２０分間攪拌した後、生成したＮ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシル尿素（ＣＣＵ）を濾去し、濾液を乾燥させ
た。得られた残渣をＡｃＯＥｔ　７０ｍＱで抽出し、５
％ＮａＨＣＯ，水溶液（５０ｍＱ　）で２０分間室温に
て処理した。

ついで有機相を分離し、さらに同じ水溶液（　５　０　
ｍ（Ｉで２回）、ＮａＣＱ飽和水溶液（５０−で３回）
、Ｏ．ｌＮＨ印（５０−で３回）、最後に再度Ｎａ印飽
和水溶液（５０−で３回）で洗浄した。

有機相をＪＳＯ４で乾燥させ、乾固させたところ、薄い
黄色固形物が残った（６９０ｍｇ、収率５ｌ％）。

質量分光測定及び”　ＨＮＭＲ分析で、得られた構造を
確認した。

工程１）と同様の条件下にて行ったＨＰＬＣ分析では、
７＋＋＝　３２．３５分及び３２５３分に１組のジアス
テレオ異性体によるダブルビークを示した。

Ｔｉｅ（ＣＩＡ）　Ｒｆ＝０．３７ ５）　Ｈ−Ａｓ　　ＯＢｕ’　−　Ｖａｌ　−　Ｒ　Ｓ
　ｒｎＴ　ｒ　Ｂｕ’並虱 ＣＨｓＯＨ／　ＣｌｂＣＮ　（Ｉ／　ｌ）混合物（５０
ｍＱ　’）中に前記工程で得られた化合物（６９０■、
０．８９ミリモル）を含有する溶液に、ＣＨａＯＨ／Ｈ
ＩＯ（６／　１）（３．５ｎｙＱ）中にギ酸アンモニウ
ム（Ｉ１２ｍｇ，　１．７８ミリモル）を含有する溶液
、及び１０重量％活性炭担持パラジウム（３５０ｍｇ）
少量ずつを添加した。反応混合物を室温に維持し、窒素
雰囲気下で３０分間攪拌した。ついでシーライト上で濾
過した。濾液を乾燥させ、得られた残渣を水（７０ｍＱ
　）で抽出し、５％Ｎａ．ＣＯ，水溶液を加えてｐＨ９
とした。ついで水相をＡｃＯＥｔ　（７０ｍＱで３回）
で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾
固させた。所望の生成物５００ｍｇを定量的収率にて得
た。

クロマトグラフィー分析では不純物は見られなかった。

工程１）と同様の条件下で行ったＩ｛ＰＬＣ分析では、
ＴＲ＝　２７．５９分にシングルピークを示した。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．３１ ６）　Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｒ　　Ｍｔｒ　−ＮＨＤＭＦ　
１０一中に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニ
ウム塩ＣＨＯＢｔ−ＮＨｍ）＜３．Ｏ　Ｑ、１６４５ミ
リモル）を含有する溶液及びＤＭＦ（Ｉ０ｍｆ））中に
ＤＣＣ（３．３８ｇ、１６４５ミリモル）を含有する溶
液を、ＤＩＪＦ（５０ｍＱ）中にＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−ＯＨ（Ｉ０ｇ、１６．４５ミリモル）を含
有する溶液に、温度を０℃に維持し、攪拌しながら添加
した。約１時間後温度を室温まで−Ｌ昇させ、さらに１
時間攪拌を続けた。

ついで、得られたＤＣＵを濾去し、溶媒を留去した。得
られた油状の残渣をＡｃＯＥｔ　７０ｍＱで抽出し、つ
いで５％ＮａＨＣＯｓ水溶液（５０−で３回）、ＮａＣ
Ｑ飽和水溶液（５０ｍＯで３回）で洗浄した。有機溶液
をＭｇＳＯ　４で乾燥させ、乾固させた。得られた固形
残渣をＥｔ２０（ｌＯＯｒｒｍ　）で粉砕し、無色の粉
末を得た（９．２ｇ；収率９３％）。

融点　１６８−　１７２℃ 工程１）と同様の条件下で行ったＨＰＬＣ分析では、Ｔ
Ｒ＝２６．１９分にシングルピークを示した。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．４４。

７）　Ｈ−Ｄ−Ａｒ　　Ｍｔｒ　−ＮＨ　−｝ＩＣＩ；
！ＤＭＦ／ジエチルアミン（８０／２０）混合物（Ｉ０
０ｍｌ））中に前記工程で得られた化合物（９ｇ、１５
．５ミリモル）を含む懸濁液を１時間攪拌し続けた。つ
いで溶媒を減圧下、蒸発させて除去し、残渣をＡｃＯＥ
ｔ（’１００ｍＱ）で抽出した。有機溶液を０．ｌＮＨ
ω水溶液（５０−で３回）で抽出した。合わせた水抽出
液をＡｃＯＥｔ（５０ｍＯ）で洗浄し、数回凍結乾固さ
せ、フレーク状生成物を得た（４．５ｇ、収率８０％）
。

生成物は正確な融点を有していない。

’　｝ＩＮＭＲ分析にて、得られた構造を確認した。工
程１）と同様の条件下で行ったＨＰＬＣ分析ではＴＲ＝
１２６９分にシングルビークを示した。

丁１ｃ［ブタノール／水／酢酸：　４／　１／　ｌ　（
ＢＷＡ）］Ｒｆ＝　０．３６ ８　）　ＨＯ　−　Ｒ　Ｓ　ｍＬ　ｓ　Ｂｏａ　−ＯＥ
ｔ題紀化合物を、Ｎ一第３級ブトキシー力ルボニル−４
−クロロープチルアミン及びホルムジエチルマロネート
を原料とし、ヨーロッパ特許第２５３，１９０号に開示
された実施例１の工程Ｃ）の方法に従って調製した。

工程１）と同様の条件下で行ったＨＰＬＣ分析では、Ｔ
ＩＩ＝　１９．５８分にシングルビークを示した。

Ｔｉｅ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．５８ ９）　Ｈ　Ｎ−Ｄ−Ａｒ　　Ｍｔｒ　−　Ｒ　Ｓ　ｍＬ
　ｓ　Ｂｏｃ　−ＯＥｔＤＭＦ（Ｉ０ｍＱ）中にＨＯＢ
ｔ　（０　．　７６　ｇ、６．３ミリモル）を含有する
゜溶液及びＤＭＦ　５一中にＤＣＣ（Ｉ　ｇ、４８５ミ
リモル）を含有する溶液を、ＤＭＦ　ｌ　５一中に前記
工程で得られた化合物（Ｉ．４７ｇ、４８５ミリモル）
を含有する溶液に、０℃に冷却し、窒素雰囲気下で攪１
・しながら添加した。１時間後、温度を室温まで上ｙイ
させ、さらに１時間攪拌を続けた。ついでＴＥＡ（０．
６１２ｍｌ）、４．４ミリモル）含有のＤＭＦ（Ｉ５ｍ
ｌｌ））中に工程７）で得られた化合物（Ｉ．８６ｇ、
４４ミリモル）を溶解した溶液を添加した。反応混合物
を室温にて２０時間攪拌した。ついで過剰量のＤＣＣ（
０．２ｇ、０９７ミリモル）を加え、さらに４時間攪拌
を続けた。生成したＤＣＵを濾去し、溶媒を減圧下で蒸
発させ、残渣をＴＨＦ（２０ｍＯ）で抽出した。混合物
をー１５℃に冷却し、同温度にて一夜放置し、再度濾過
し、ＴＨＦを濾液から留去した。得られた油状の残渣を
ＡｃＯＥｔ（７０ｍｌｌｌ）で抽出し、有機溶液を、５
％ＮａＨＣＯ！溶液（５０−で３回）、ＮａＣＱ飽和水
溶液（５０−で３回）、０．１Ｎ　ＨＯＩＩ（５０ｍＱ
で３回）、最後に再びＮａＣＱ飽和水溶液（５０ＩＴＩ
Ｏで３回）で順次洗浄した。洗浄した有機相をＭｇＳＯ
ａで乾燥させ、蒸発乾固させた。油状の残渣をヘキサン
で粉砕し、白色の微粉状の粉末を得た（２．２６ｇ：収
率７６％）。

融点：　　１４８−９°Ｃ ’　ＨＮＭＲ分折及び質量分光測定にて、得られた生成
物の構造を確認した。

工程１）と同様の条件下で行ったＨＰＬＣ分析では、Ｔ
Ｒ＝２３．３８分にシングルピークを示した。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．４ １０）　Ｈ　Ｎ−Ｄ−Ａｒ　　Ｍｔｒ　−　Ｒ　Ｓ　ｍ
Ｌ　ｓ　Ｂｏｃ　−０１｛無水エチルアルコール（Ｅｔ
Ｏ｝１）　（５＋ｎＱ　）中にＫＯＨ（０．２０４　ｇ
、３６３ミリモル）を含有する溶液を、無水ＥｔＯＨ　
２０ｍＱ中に工程９）で得られた化合物（２．２０９，
３．３ミリモル）を含有する溶液に、温度をＯ℃に冷却
し、窒素雰囲気下に維持しながら、９０分間かけて滴加
した。

１６時間後、反応混合物を水５０−で希釈し、小容量に
濃縮し、Ｅｔ，Ｏで抽出した（５０ｍＱで３回）。水相
を０．１Ｎ　ＨＣＩＩ）で酸性化してｐＨ３とし、再度
ＡｃＯＥｔで抽出した（５０−で３回）。有機抽出物を
合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。油状の残
渣が得られた（Ｉ．９７ｇ、収率９３％）。その構造を
’　ＨＮＭＲ分析及び質量分光測定にて確認した。工程
１）と同様の条件下で行ったＨＰＬＣ分析では、ＴＲ＝
　２０．０２分及び２０．５２分に一対のジアステレオ
異性体によるダブルピークを示した。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．１３及び０．１９ＤＭＦ
（２ｍＱ）中にＨＯＢｔ（Ｉ５７＋ｎｇＳ１．１ミリモ
ル）を含有する溶液及びＤＭＦ（Ｉ．８ｍＱ）中にＤＣ
Ｃ（２０６ｍｇ，　１ミリモル）を含有する溶液を、前
以って０℃に冷却し、窒素雰囲気下に維持しながら、Ｄ
）ＪＦ（３．２ｍＱ）中に前記工程で得た化合物（６４
３ｍｇ，　１　ミリモル）を含有する溶液に添加した。

１時間後、温度を室温に上昇させ、さらに１時間撹拌し
た。ついで、ＤＭＦ（Ｉ０＋ｄ）中に工程５）で得られ
た化合物（５００ｍｇ，　０．８９ミリモル）を含有す
る溶液を加え、２０時間撹拌した。生成したＣＣＵを濾
去し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦ（Ｉ５
ｍＱ）で抽出し、１５℃に冷却して一夜置いた後、再び
濾過した。ＴＨＦ除去後、ＡｃＯＥｔ（Ｉ５０ｍＱ）で
抽出し、５％ＮａＨＣＯｓ水溶液（５０ｍＯ）で２０分
間室温にて処理した。有機相を分離し、同じ水溶液（５
　０　ｍＱで２回）、ＮａＣＱ飽相水溶液（５０−で３
回）、０．１Ｎ　ＲＣＢ溶液（５０ｍＱで３回）、最後
に水（５０ｄ）で３回）で洗浄した。

ついで、有機相をＭｇ　ＳＯ　４で乾燥させ、乾固させ
た。残渣をＥｔ２０で粉砕した。融点１７１−４℃を有
するオフホワイトの粉末を得た（５７４ｍｇ；収率５４
％）。

’ｌ｛ＭＮＲ分析及び質■分光Ｓ（ｌｔ定にて、得られ
た生成物の構造を確認した。

工程１）と同様の条件下で行ったＨＰＬＣ分折では、Ｔ
．＝３１．３６分にシングルピークを示した。

Ｔｉｅ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．５４ 前記工程で得られた化合物（５７４ｍｇ，　０．４８ミ
リモル）を、室温にて窒素雰囲気下、ＣＨ，ＣＮ（　３
　ｍＱ　）、ＤＭＦ（ｌｍｆｌｌ）及び水（２．５ｍＱ
）を含有する混合物に溶解した。ついでＣＨ，ＣＮ（Ｉ
　ｍＱ）中にＴＩＢ（２４５＋ｎｇ，　０．５７ミリモ
ル）を含有する溶液を添加した。３時間後、ＴＩＢを容
量が２０％（４９ｍｇ，　０．１１ミリモル）になるま
で加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物を乾
燥させ、残渣をＣＨ．ＯＨ（２０ｍＱ　）で抽出して、
再度数回乾固させた。得られた残渣は８５％以上の純度
の所望化合物を含有していた。工程１）と同様の条件下
で行ったＨＰＬＣ分折では、ＴＲ＝３１．７８分及び３
１．９９分にダブルビークを示した。

さらに精製することなく、生成されたままの生成物を、
つづく脱保護化工程に使用する。

前記工程で得られた生成物４００ｍｇ（約０．２５　ミ
リモル）を、２０分間室温にて窒素雰囲気下、トリフル
オ口酢酸、トリフルオロメタンースルホン酸及び１．２
−エタンジチオールＣＴＨＡ／ＴＦＭＳＡ／ＥＤＴ　：
　８９／１／１０１（２０ｍｉｌｌｌ）を含有する新た
に調製した混合物で処理した。２０分後、反応混合物を
Ｏ℃に冷却し、ＴＥＡ　（０　．　３ｍ９、■．４４ミ
リモル）を滴加した。ついで溶液を窒素流下乾固させた
。残渣を水（？Ｏｍｆｌ））で抽出し、水溶液をＥｔ，
Ｏ（５Ｑ＋ｎＯ）で抽出し、逆にエチルエーテル相を水
（３０ｍＱ　）で洗浄した。２つの水相を合わせ、Ｅｔ
２０（５０ｍ（’で３回）で洗浄した。ついで減圧下水
を蒸発させた。得られた油状の残渣を、ＣＭ−Ｓｅｐｈ
ａｄｅｘ　Ｃ　−　２５（　２　ｇ）を充填したしたカ
ラムを使用し、流ｆｉＯ．８ｍｏ／分、８時間で酢酸ア
ンモニウム（ｐＨ５）中０．１５Ｍから０．６Ｍまでの
直線状グラディエントによって展開するイオン交換クロ
マトグラフィーによって精製した。

所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、小容量
に濃縮し、数回凍結乾燥させた。

このようにして生成物７４■を得た（収率４０％）。

質量及び’　ＨＮＭＲ分折にて、得られた生成物の構造
を確認した。一方工程１）と同様の条件下で行ったＨＰ
ＬＣ分析で生成物が純粋であることを確認した。Ｔ．＝
８．６５分及び９．４４分に１対のジアステレオ異性体
によるダブルピークのみを示した。

実施例２ ピリジン（０．５ｍＱ、５　ミリモル）及び氷酢酸（０
．３ｍ（’，５ミリモル）を含有する２．２−ジメチル
−１．３−ジオキサン−４．６−ジオン（メルドラム酸
）（Ｉ４．４９、１００　ミリモル）のアセトン（５０
ｍ（Ｉ）溶液を室温で６時間攪拌し、ついで乾固させた
。ＣＨｓＯＨ（Ｉ５０ｍｏ）で抽出した残渣にＮａＢＨ
４（４　．　１６　’；Ｊ、１１０ミリモル）を添加し
た。１５分後、ＣＨ．ＯＨの容量を約５　０　ｍＱに減
少させ、ついでＨ，０（５０ｍＱ）を添加し、３Ｎ　Ｈ
印を添加することによって溶液をｐＨ３とした。このよ
うにして白色の沈殿物が生成し、該沈殿物を濾過によっ
て回収し、オーブン内で乾燥させた （ｌｌ．６ｇ；収率６３％）。

融点：９８−９９°Ｃ ’　ＨＮＭＲによって題記の構造を確認した。実施例１
の工程１）に示したものと同じ条件下で実施したクロマ
トグラフ分析では、Ｔ．＝１８．２７分にシングルビー
クを示した。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．３４ ２）　Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｓ　　ＯＢｕ’　ＮＨＯ℃に冷
却し、窒素雰囲気下で攪拌しながら、ＨＯＢｔ−ＭＨＩ
（３．２１ｇ、２０ミリモル）及びＤＣＣ（４．１３ｇ
、２０ミリモル）のＤＭＦ溶液をＦｍｏｃ　−　Ｄ　−
　Ａｓｐ（ＯＢｕ’　）ＯＨ（８．２３　１；ｌ、２０
ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍＯ）溶液に添加した。約６
０分後、水浴を取去り、溶液を室温でさらに６０分間攪
拌し、生成したＣＣＵを濾去し、減圧下で溶媒を留去し
た。粗製反応生成物をＡｃＯＥｔ（Ｉ５０−）で採取し
、５％ＮａＨＣＯｓ水溶液（３　Ｘ　ｌ００ｍＱ）で抽
出し、ついで飽和Ｎａω溶液（３　Ｘ　５０ｍＱ）で抽
出した。

有機相をＭｇＳＯ．で乾燥させ、ついで蒸発乾固させて
白色のゼラチン状物質を得た。これをＩ｛．０で採取し
、オーブン内で乾燥させた（７．８％；収率９５％）融
点・１３４−　１３６℃ 上述の構造を’　ＨＮＭＲ分析によって確認した。実施
例１の工程１）に示したものと同じ条件下で実施したク
ロマトグラフ分析では、Ｔ．＝　２７．０３分にシング
ルピークを示した。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．６２ ３）　Ｈ−Ｄ−Ａｓ　　ＯＢｕ’　ＮＨ前記工程で得ら
れた生成物（７．５ｇ、１８ミリモル）を、窒素雰囲気
下、室温において６０分間ＤＭＦ／ジエチルアミン混合
物（８０／　２０）　１００−で処理した。

１時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＡｃＯＥ
ｔ　（Ｉ００ｍＯ　）で採取し、０．ＩＮ　Ｈ印（３ｘ
７０ｍ（’）で抽出した。水相を合わせ、容量を１　０
　０　ｍＱに減少させた後、１０％Ｎａ．ｃｏ．水溶液
でｐ｝１９に調整し、ＡｃＯＥｔ（４Ｘ５０ｍＯ）で再
度抽出した。

有機相を合わせ、ＭｇＳＯ　４で乾燥させ、減圧下で蒸
発させて油状残渣を得た。この残渣をンリカ上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーに供し，　ＡｃＯＥｔ及ヒつ
いでＣＨ．ＯＨで溶出することによって精製した。この
ようにして、黄色がかった油状物１．４５ｇ（収率４４
％）を得た。

質量分析及び’　ＨＮＭＲ分折によって上述の構造を確
認した。

実施例１の工程１）の条件下で行ったＨＰＬＣ分析では
、Ｔ．＝６．５２分にシングルピークを示した。

Ｔｉｃ（ＢＷＡ）　Ｒｆ＝０．４８ ４）Ｈ−ユＬ』匣ユ邸虱 Ｚ−Ｔｙｒ（Ｂｕ’）ＯＢｕ’（ｒＮｅｗ　Ａｓｐｅｃ
ｔｓ　ｉｎ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｎｔｉｔ
ｕｍｏｒ　ＳｕｂｓｔａｎｃｅｓＪ　Ｋａｒｇｅｒ　Ｂ
ａｓａｌ（Ｉ９８５），　ｐ　３３に記載された方法に
従って調製したもの）（６．９２１；ｌ、１６ミリモル
）のＣＨｓＯＨ（６０ｍＱ）溶液に、ギ酸アンモニウム
（２．５２ｇ、４０ミリモル）のＣＨＩＯＨ（４０ｍｌ
ｌｌ）溶液及びｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（３．５９　）を添加し
た。得られた懸濁液を、窒素雰囲気下、室温において３
０分間攪拌し、ついでシーライト上で濾過し、溶媒を減
圧下で留去した。得られた油状残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ
ｓ水溶液（５０ｍＱ　’Ｉで採取し、ＡｃＯＥｔ　（　
４　Ｘ　５０ｍｌ）　）で抽出した。有機相を合わせ、
ＭｇＳＯａで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。このよ
うにして、無色の浦状生成物３６ｇ（収率７７％）を得
た。

上述の構造を’　ＨＮＭＲ分折で確認した。実施例１の
工程１）に示したものと同じ条件下で実施したＨＰＬＣ
分折では、ＴＲ＝　２０．９０分にシングルピークを示
した。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．４４ ５　）　ＨＯ　−　Ｒ　Ｓ　ｍＶａｌ−Ｔ　ｒ　Ｂｕ’
　ＯＢｕ’Ｈ−Ｔｙｒ（Ｂｕ’）ＯＢｕ’（Ｉ．４６７
ｇ、５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＯ）溶液に、連続し
て、（Ｍ）Ｖａｌ（Ｉ．０１２　Ｌ；Ｊ、５５ミリモル
）、Ｎ，０−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド
（ＢＳＡ）　（Ｚ　．　４　５ｎｄ、ｌＯミリモル）及
びトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣ）　（０．６３
４ｍｌｌ＋、５ミリモル）を添加した。

窒素雰囲気下、室温で２０時間反応を行い、ついでＨ２
０（５０ｍＱ）を添加し、クエン酸でｐＨ値を４とした
。ついで、溶液を塩化メチレン（３Ｘ５０ｍＱ）で抽出
し、有機相を集め、水（５０ｍＱ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
，で乾燥し、減圧下で蒸発させた。無色の油状物２．０
２ｇ（収率９６％）を得た。

上述の構造を質量分析及び’　ＨＮＭＲ分析で確認した
。

実施例１の工程１）に示したものと同じ条件下で実施し
たＨＰＬＣ分析では、ＴＲ＝２７．８０分にシングルピ
ークを示した。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．６ ６　）　Ｈ　Ｎ−Ｄ−Ａｓ　　ＯＢｕ’　−　Ｒ　Ｓ　
ｍＶａｌ−Ｔ　ｒ　Ｂｕ’）川度． ０℃に冷却し、窒素雰囲気下で攪拌しながら、前記工程
５）で得られた生成物（Ｉ．４９ｇ、３５３ミリモル）
のＣＨｔＣｆｌ　２　（２０ｍＱ　）溶液に、ＨＯＢｔ
（０．５６７　ｇ　．３．９６ミリモル）のｌ）ＭＦ（
３ｄ）溶液及びＤＣＣ（０．７３ｇ．３．５３ミリモル
）のＣｌ｛２ω！（５ｍＯ）溶液を添加した。６０分後
、水浴を取去り、溶液をさらに６０分間攬拌した。

ついで、Ｈ−　Ｄ−　Ａｓｐ（ＯＢｕｌ）ＮＨｔ（鎖中
のカルボキシル基が第３級ブチルエステルの形で保護さ
れたＤ一アスパラギン酸アミド）（０．６２ｇ、３．３
ミリモル）のＣＨ２ＣＱ　２（　７　ｍＱ）溶液を添加
し、室温で２０時間反応させた。

生成したＣＣＵを濾去し、減圧下で蒸留して溶媒を除去
し、粗製反応生成物をＴＨＦ（３０ｍＱ　）で抽出した
。ついで、混合物を−１５℃に２時間冷却し、ＣＣＵの
沈殿物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をＡｃＯ
Ｅｔ　（７５ｍＱ　）で採取した。溶液を５％ＮａＨＣ
Ｏ，水溶液（３Ｘ５０ｍＱ）、飽和ＮａＣＱ溶液（３Ｘ
５０ｍＯ）、０．　１Ｎ　ＨＣＱ　（３　Ｘ　５０ｍ（
Ｉ　）及び最後にＨ２０（３　ｘ　５０ｍＱ）で洗浄し
た。ついで、有機相をＭｇＳＯａで乾燥し、溶媒を留去
し、残渣をｎ−ヘキサン（５０ｍＱ）で採取した。融点
１１３−５℃を有する白色の固状物（Ｉ．２８ｇ収率６
５％）を得た。

上述の構造を質量分析及び’　ＨＮＭＲ分析で確認した
。

実施例ｌの工程ｌ）に示したものと同じ条件下で実施し
たＨＰＬＣ分析では、ＴＲ＝２９．２１分にシングルピ
ークを示した。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．６２ ７）　ＴＦＡ−Ｈ　−　Ａｓ　　ＯＢｕ’　−　Ｒ　Ｓ
　ｍＶａｌ−Ｔ　ｒ　Ｂｕ川虱 前記工程で得られた化合物（Ｉ．０１ｇ、１．７０６ミ
リモル）のＣＨ．ＣＮ／Ｈ．Ｏ混合物（２／　１）　（
Ｉ５ｍＤ”）溶液に、窒素雰囲気下で攪拌しながら、Ｔ
ＩＢ（０．８０７　ｇ．　１．８８ミリモル）のＣＨ８
ＣＮ（５　ｍＱ）溶液を少量ずつ添加した。

室温において３．５時間反応させた後、溶媒を除去し、
残渣をエチルエーテル／ｎ−へキサン混合物（Ｉ／　１
）２０−で採取した。このようにして、融点１４３−　
１４５℃を有する白色の生成物（０．８１５ｇ　；収率
７０％）を得た。

上述の構造を質量分析及び’　ＨＮＭＲ分析によって確
認した。

実施例１の工程１）に示したものと同じ条件下で実施し
たＨＰＬＣ分析では、Ｔ．＝２８．０３分にシングルピ
ークを示した。

Ｔｉｅ（ＣＭＡ）Ｒｆ＝０．４８ 窒素雰囲気下で、Ｏ℃で攪拌しながら、Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−０Ｈ（４７０ｍｇ，　１．２３ミリモル）のＤ
ＭＦ（４ｍＱ）溶液に、ＨＯＢｔ（Ｉ９３ｍｇ，　１．
３４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍ（Ｉ）溶液及びＤＣＣ（
２５４ｍｇ，　１．２３ミリモル）のＤＭＦ（２＋ｎＱ
）溶液を添加した。

３０分後、温度を室温まで上昇させ、溶液をさらに３０
分間攪拌した。

ついで、前記工程で得た化合物（７７０ｍｇ，　１．１
２ミリモル）のＤＭＦ（５　ｍＱ）（ＴＥＡ（Ｉ２３μ
Ｑ，１．１２ミリモル）を含有する）溶液を添加した。

反応を室温で２０時間行い、生成したＣＣＵを濾去し、
溶媒を減圧下で留去して残渣を得た後、この残渣をＴＨ
Ｆ（Ｉ０ｍＱ）で抽出した。得られた溶液を−１５℃に
一夜冷却し、再度濾過し、乾固させた。残渣をＡｃＯＥ
ｔ　（７０ｍ（Ｉ　）で抽出し、得られた有機溶液を、
初めに５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３　８　５０ｍ
Ｑ）、ついでＮａω飽和水溶液（３　ｘ　５０ｍＱ）、
０．１Ｎ　ＨＧ２水溶液（３Ｘ５０ｍＱ）及び最後に再
びＮａω飽和水溶液（３Ｘ５０ｍＱ）で洗浄した。

有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。得られ
たゼラチン状の残渣をＥｔｇＯで採取して、融点１９０
−３℃で特徴づけられるオフホワイトの固状物（７３５
ｍｇ　．収率７ｌ％）を得た。

上述の構造を質量分析及び’　｝ＩＮＭＲ分折で確認し
た。

実施例１の工程１）に示したものと同じ条件下で実施し
たＨＰＬＣ分析では、ＴＲ＝　３３．９０分にシングル
ピークを示した。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．７３ 前記工程で得られた化合物（７００ｍｇ、０．７６　ミ
リモル）のＣＪｌｓＯＨ／　ＤＭＦ混合物（７／１）（
２１＋ｎＱ）溶液に、ＣＨｎＯＨ（３．５ｍＱ　）及び
Ｈ．Ｏ（０．２ｍＱ）に溶解したギ酸アンモニウム（９
５ｍｇＳ１．５２ミリモル）及び少量ずつ活性炭担持パ
ラジウム（Ｉ０％）（３５０ｍｇ）を添加した。窒素雰
囲気下、室温で反応を行った。３０分後、シーライト上
で反応混合物を濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し
た。このようにして白色の固状物（５１８ｍｇ；収率９
ｌ％）を得た。この生成物について実施例１の工程１）
に示したものと同じ条件下で実施したＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃ分
析では、不純物が不存しないこと（すなわちＴｌｌ＝２
９．９５分にシングルビークが存在すること）を示した
。

Ｔｉｃ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝　０．３９ 窒素雰囲気下、Ｏ℃で攪拌しながら、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（
Ｍｔｒ）−ＯＨ（３７５ｍｇ，　０．７７ミリモル）の
ＤＭＦ（Ｉ０ｍＱ）溶液に、ＨＯＢｔ（Ｉ２０ｍｇ，　
０．８４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌｌ））溶液及びＤ
ＣＣ（Ｉ５９ｍｇ，　０．７７ミリモル）のＤＭＦ（２
ｒｎＱ）溶液を添加した。３０分後、温度を室温に上昇
させ、溶液をさらに３０分間攪拌した。ついで、前記工
程９）の化合物（ｐＨ約９においてＮａ２ＣＯｓ（５０
ｍＱ）で処理し、ＡｃＯＥｔ（　３　Ｘ　３０ｍＱ　）
で抽出することによって予め脱塩したもの）（５１８ｍ
ｇ，　０．６９ミリモル）のＤＭＦ（Ｉ０−）溶液を添
加した。

反応を室温で２０時間行い、ついで生成したＣＣＵを濾
去し、ＤＭＦを減圧下で留去し、残渣を前記工程８）に
開示の如くして処理した。有機相を蒸発させることによ
り、融点１７９−　１８２℃を有する生成物約４９０ｍ
ｇ（収率６０％）を得た。

実施例１の工程１）に示したものと同じ条件下で実施し
たＨＰＬＣ分析では、ＴＲ＝３４．１０分にシングルピ
ークを示した。

Ｔｉｅ（ＣＭＡ）　Ｒｆ＝０．７７ 特に精製処理を行うことなく、生成したままの化合物を
つづく脱保護化工程に使用する。

前記工程で得られた生成物（Ｉ７０■、０．１５ミｌＪ
モル）を、窒素雰囲気下、室温において、新たに調製し
たトリフルオル酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオルメタンス
ルホン酸（ＴＦＭＳＡ）及び１．２−エタンジチオール
（ＥＤＴ）を含有する溶液（８９／　１／　１０）　（
２０ｍＯ　）で２０分間処理した。２０分後、反応混合
物をＯ℃に冷却し、ＴＥＡ（０．３ｍＱ、１．４４ミリ
モル）を滴加し、ついで混合物を窒素流下で乾固させた
。

残渣を８．０（５０ｍｌｌ＋）で採取し、Ｅｔ．Ｏ（３
０ｄｌｌ　”）で抽出し、逆にエチルエーテル相をＨ．
０（２Ｏｎ＋Ｑ　）で洗浄した。２つの水相を合わせ、
ＥｈＯ（３　ｘ　３０ｍＯ　）で抽出し、ついで減圧下
で蒸発させた。得られた油状残渣を、ＣＭ　−　Ｓｅｐ
ｈａｄｅｘ　Ｃ　−　２５（２　ｇ）を充填したカラム
（Ｉ５Ｘ０．９ｃｍ）を使用し、流量０８−／分、８時
間で、酢酸アンモニウム（ｐ｝１４．４）中０．１５Ｍ
から０．６Ｍまでの直線状グラディエントによって展開
するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。

所望生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で
小容量に濃縮し、数回凍結乾燥を行った。

生成物６０．５ｍｇ（収率５６％）を得た。

生成物の構造を’　ＨＮＭＲ及び質量スペクトル分析で
確認すると共に、実施例１の工程１）に記載の標準条件
下におけるＨＰＬＣ分折によって、該生成物が純粋であ
ることを確認した（ＴＩ＝８．２１分にシングルピーク
を示す）。

実施例３ Ｖａｔ’　　Ｒ　Ｓ　ｍＴ　ｒ’　ＴＰ５Ｃ末端トリペ
ブチド Ｈ　−　Ａｓｐ（ＯＢｕｌ）−　ｇＶａｌ　−　（Ｒ．
Ｓ）ｍＴｙｒ（Ｂｕ’）ＯＢｕ’（実施例１の工程１　
）−　５　）に記載の如くして得られたもの）を原料と
する当該化合物（一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ＝Ｈ，
　Ｒ’＝｝Ｉ）の合成を下記の如くして実施した。

１　）Ｚ　−　Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）　−　ＯＨの残基との
縮合、２）α−ＮＨ．の保護基を脱保護化するための接
触水素化； ３　）Ｂｏｃ　−　Ａｒｇ（Ｍｔｒ）　−　ＯＨとの縮
合：４）末端酸の脱保護化及びイオン交換クロマトグラ
フィーによる精製 これら工程１　）−　４　）で利用する方法は、実施例
２の工程８　）−　１１）で説明したものと同様である
。

このようにして所望の生成物（構造を質旧分析及び’Ｈ
ＮＭＲ分折で確認した）を得た。

実施例１の工程１）の標準条件下で行ったＨＰＬＣ分析
では、Ｔ．＝７．７９分及び８．００分に、１対のジア
ステレオ異性体による２つのピークを示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　下記一般式（ I ）、（II）又は（III）のいずれか
   で表されるサイモペンチン類似体及び相当する薬学上許
   容される酸又は塩基付加塩。 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素又はアシル基であり；Ｒ＾１は−ＯＲ
   ＾２基（ここで、Ｒ＾２は水素原子又はＣ＿１＿−＿６
   直鎖状又は分枝状アルキル基、Ｃ＿３＿−＿６直鎖状又
   は分枝状アルケニル基又はアルキニル基、又はＣ＿７＿
   −＿１＿２アリール−アルキル基又はアルキル−アリー
   ル基である）である。］ ２　請求項１記載のものにおいて、Ｒが水素又は代謝系
   で活性なアシル基であり、Ｒ＾１が前記のものであり、
   Ｒ＾２が水素である、サイモペンチン類似体。 ３　請求項２記載のものにおいて、Ｒが水素である、サ
   イモペンチン類似体。 ４　請求項３記載のものにおいて、［ｇＡｒｇ＾１，（
   Ｒ，Ｓ）ｍＬｙｓ＾２，ｇＶａｌ＾４，（Ｒ，Ｓ）ｍＴ
   ｙｒ＾５］ＴＰ５、［ｇＡｓｐ＾３，（Ｒ，Ｓ）ｍＶａ
   ｌ＾４］ＴＰ５、［（Ｒ，Ｓ）ｍＶａ１＾４，ｇＴｙｒ
   ＾５］ＴＰ５及びこれらの付加塩の中から選ばれる、サ
   イモペンチン類似体。 ５　請求項４記載のものにおいて、［ｇＡｒｇ＾１，（
   Ｒ，Ｓ）ｍＬｙｓ＾２，ｇＶａｌ＾４，（Ｒ，Ｓ）ｍＴ
   ｙｒ＾５］ＴＰ５及びその付加塩の中から選ばれる、サ
   イモペンチン類似体。 ６　請求項１記載の化合物を有効成分として含有する、
   医薬組成物。 ７　医薬品として使用される請求項１記載の化合物。 ８　一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素又はアシル基であり；Ｒ＾１は−ＯＲ
   ＾２基（ここで、Ｒ＾２は水素原子又はＣ＿１＿−＿６
   直鎖状又は分枝状アルキル基、Ｃ＿３＿−＿６直鎖状又
   は分枝状アルケニル基又はアルキニル基、又はＣ＿７＿
   −＿１＿２アリール−アルキル基又はアルキル−アリー
   ル基である）である］で表されるサイモペンチン類似体
   の製法において、一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はＲ又はα−アミノ官能基の保護基であ
   り；Ｐ＾Ｇはグアニジン官能基の保護基であり；Ｐ＾Ｌ
   は側鎖のアミノ官能基の保護基であり；Ｐはカルボキシ
   ル官能基の保護基であり；Ｐ＾１はチロシンのヒドロキ
   シル官能基の保護基であり；Ｒ＾１は前記と同意義であ
   る）で表されるそれぞれ相当する化合物から保護基を除
   去することを特徴とする、サイモペンチン類似体の製法
   。 ９　下記一般式で表される中間体化合物。 一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（IIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（Ｘ I Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｐ″は水素又はα−アミノ官能基の保護基であ
   り；Ｐ＾Ｇはグアニジン官能基の保護基であり；Ｐ＾Ｌ
   は側鎖のアミノ官能基の保護基であり；Ｐはカルボキシ
   ル官能基の保護基であり；Ｒ＾１は−ＯＲ（ここでＲ＾
   ２は前記と同意義である）であり；Ｐ＾１はチロシンの
   ヒドロキシル官能基の保護基である。］ １０　請求項９記載のものにおいて、Ｐ＾Ｌが第３級プ
   トキシカルボニル基又は第３級アミロキシカルボニル基
   であり、Ｐ＾Ｇがベンゼンスルホニル基（置換されてい
   てもよい）であり、Ｐが第３級ブチル基、第３級アミル
   基、ベンジル基又は置換ベンジル基であり、Ｐ＾１が第
   ３級ブチル基又は第３級アミル基である、中間体化合物
   。