EA002706B1 - Производные эхинокандина, способ их получения и их применение в качестве противогрибковых средств - Google Patents
Производные эхинокандина, способ их получения и их применение в качестве противогрибковых средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA002706B1 EA002706B1 EA200000625A EA200000625A EA002706B1 EA 002706 B1 EA002706 B1 EA 002706B1 EA 200000625 A EA200000625 A EA 200000625A EA 200000625 A EA200000625 A EA 200000625A EA 002706 B1 EA002706 B1 EA 002706B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- radical
- hydrogen atom
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title claims description 3
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- -1 alkynyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 42
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 35
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 108010062092 echinocandin B Proteins 0.000 claims description 5
- FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N echinocandin B Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)[C@@H](C)O)=CC=C(O)C=C1 FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 108010063315 deoxymulundocandin Proteins 0.000 description 4
- GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNBBQLUKHHSKPW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-octoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YNBBQLUKHHSKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyethanol Chemical compound NOCCO WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZFKJLSXDGBCNFK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-pentoxyphenyl)piperazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)CC1 ZFKJLSXDGBCNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 101100462378 Danio rerio otpb gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N Mulundocandin Natural products N1C(=O)C2CC(O)CN2C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)CC(O)C(O)NC(=O)C2C(O)C(C)CN2C(=O)C(CO)NC(=O)C1C(O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-6-[(1S)-1,2-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,21,25-tetrahydroxy-15-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-18-yl]-12-methyltetradecanamide Chemical compound CCC(C)CCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]1C[C@@H](O)[C@@H](O)NC(=O)[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C)CN2C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](O)CN2C(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)O)[C@H](O)C(O)c1ccc(O)cc1 WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204357 Porites Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108010084578 mulundocandin Proteins 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HFMLWSMSMPBTFE-UHFFFAOYSA-N o-(2-bromoethyl)hydroxylamine;hydrobromide Chemical compound Br.NOCCBr HFMLWSMSMPBTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Объектом изобретения являются соединения формулы (I), где или Rи R=Н, ОН, возможно замещенный алкил или NRвместе с углеродом, несущим NRR, образует двойную связь и Rозначает XR, где Х означает О, NH или N-алкил и Rозначает Н, возможно замещенный алкил; R=цепь, содержащая до 30 атомов углерода, возможно включающая один или несколько гетероатомов, один или несколько гетероциклов; Т=Н, СН, CHCONH, CHC≡N, (CH)NH; Y=Н, ОН, галоген; W=Н, ОН; Z=Н или СН. Продукты обладают противогрибковыми свойствами.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным эхинокандинов, способу их получения и их применению в качестве противогрибковых средств.
Более конкретно, объектом изобретения являются соединения формулы (I)
во всех возможных изомерных формах, а также в виде их смесей, в которой или К! и К2, одинаковые или отличающие ся друг от друга, означают атом водорода, гидроксил; линейный, разветвленный или циклический алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, возможно прерываемый атомом кислорода, возможно замещенный атомом галогена, гидроксилом, радикалом
где а и Ь, одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, причем а и Ь могут вместе с атомом азота образовывать гетероцикл, возможно включающий один или несколько дополнительных гетероатомов;
или К! с эндоциклическим атомом углеро да, несущим радикал ж
образует двойную связь и или К2 означает радикал ХКа, где Х означает атом кислорода или радикал ΝΗ или Ν-алкил, алкенил или алкинил, содержащий до 8 атомов углерода; и
Ка означает атом водорода; линейный, разветвленный или циклический алкильный, алке нильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими радикалами ОН, СО2Н, СО2алк, радикалом
где а' и Ь' означают атом водорода, алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, причем а' и Ь' могут образовывать гетероцикл, который может и/или гетероциклом, включающим один или несколько гетероатомов;
или К2 означает радикал е в котором б, е, £ и д означают атом водорода или алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, причем £ и д, кроме того, могут означать ацильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода; е и £ также могут образовывать цикл, который может включать один или несколько гетероатомов;
К3 означает атом водорода, метил или гидроксил;
К4 означает атом водорода или гидроксил;
К означает линейную, разветвленную или циклическую цепь, содержащую до 30 атомов углерода, возможно включающую один или несколько гетероатомов, один или несколько гетероциклов; или линейный, разветвленный или циклический ацильный радикал, содержащий до 30 атомов углерода, возможно включающий один или несколько гетероатомов и/или один, или несколько гетероциклов;
Т означает атом водорода, метил, радикал ΟΗ2ΟΘΝΗ2, 0Η20ξΝ, радикал (ΟΗ2)2ΝΗ2 или (СН2)2Жлк+Х-, причем Х означает атом галогена и алк означает алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода;
Υ означает атом водорода, гидроксил или атом галогена, или радикал О8О3Н, или одну из солей этого радикала;
означает атом водорода или радикал ОН;
Ζ означает атом водорода или метил;
а также соли присоединения кислот соединений формулы (I).
Из солей присоединения кислот можно назвать соли, образующиеся с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, серная или фосфорная кислоты; или с органическими кислотами, такими как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, аспарагиновая кислоты, алкансульфокислоты, такие как метан- или этансульфокислоты, арилсульфокислоты, такие как бензол- или птолуолсульфокислоты.
В определении заместителей
- алкильный, алкенильный или алкинильный радикал представляет собой предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, децил или додецил, винил, аллил, этинил, пропинил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
- галогеном является предпочтительно фтор, или хлор, или бром;
включать один или несколько дополнительных гетероатомов;
- арильный радикал представляет собой предпочтительно фенил;
- гетероциклический радикал представляет собой предпочтительно пирролил, пирролидинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиперидинил, пиперазинил, хинуклидинил, оксазолил, изоксазолил, морфолинил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, триазолил, тиазолил, азетидинил, азиридинил.
В качестве соли радикала 8О3Н можно назвать соли натрия, калия или соли аминов.
Из предпочтительных соединений согласно изобретению можно в особенности назвать
- соединения формулы (I), в которых Т означает атом водорода;
- соединения формулы (I), в которых Υ означает атом водорода;
- соединения формулы (I), в которых означает атом водорода;
- соединения формулы (I), в которых Ζ означает метил;
- соединения формулы (I), в которых К3 означает метил;
- соединения формулы (I), в которых Кд означает гидроксил;
- соединения формулы (I), в которых К означает радикал
СХСН^СНз
и особенно такие, в которых К означает цепь
- соединения формулы (I), в которых Κι вместе с эндоциклическим атомом углерода, несущим радикал ΝΚ1Κ2, образует двойную связь, и особенно такие, в которых К2 означает радикал
Θ(ΟΗ2)ηΝΥ’2, в котором η означает целое число от 1 до 8, и в особенности такие, в которых η означает число 2, и Υ' означает атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, и такие, в которых К2 означает радикал ын-с-ын2
II ΝΗ
Объектом изобретения также являются соединения формулы (I), в которых К2 означает радикал (ΟΗ2)ρΝΥ, в котором Υ означает атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, и р означает целое число, изменяющееся от 1 до 8, и особенно соединения, в которых р означает число 2.
В особенности объектом изобретения являются соединения, в которых К1 означает атом водорода.
Из предпочтительных соединений согласно изобретению можно назвать продукты примеров 8, 9, 11, 13 и 14.
Соединения формулы (I) обладают ценными противогрибковыми свойствами; они особенно активны в отношении СапЛба аМсапз и других Сапб1ба, таких как Сапб1ба §1аЬга1а, кгизе1, 1гор1саЙ8, р8еибо1гор1саЙ8, рагарзйоыз и ЛзрегдШиз 1иш1§а1и8, ЛзрегдШиз Пауиз, СгурЮсоссиз пеоГогшапз.
Соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственных средств как для человека, так и для животного в борьбе, в частности, с пищеварительными, мочевыми, влагалищными или кожными кандидозами, криптококкозами, например с нейроменингеальными, легочными или кожными криптококкозами, бронхиальным и легочным аспергиллёзом и инвазивными иммунодепрессионными аспергиллёзами.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для профилактики микотических поражений у субъектов с врожденным или приобретенным ослабленным иммунитетом.
Соединения согласно изобретению не ограничены применением в фармацевтике, их также можно использовать в качестве фунгицидов в других областях помимо фармацевтических.
Следовательно, объектом изобретения являются соединения формулы (I), а также их соли присоединения кислот, в качестве противогрибковых соединений.
или такие, в которых К означает цепь
Объектом изобретения также являются соединения формулы (I) в качестве лекарственных средств.
Объектом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего начала, по крайней мере, одно соединение формулы (I) или одну из его солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот.
Эти композиции можно вводить перорально, ректально, парентерально или локально путем местного нанесения на кожу и слизистые оболочки, но предпочтительным путем введения является пероральный.
Они могут быть твердыми или жидкими и находиться в фармацевтических формах, обычно используемых в медицине человека, как, например, простые или дражированные таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; их получают обычными способами. Действующее начало или действующие начала могут быть включены туда с эксципиентами, обычно используемыми в этих фармацевтических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные растворители, жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Эти композиции также могут находиться в форме порошка, предназначенного для растворения в момент употребления в соответствующем растворителе, например в стерильной апирогенной воде.
Вводимая доза изменяется в зависимости от болезненного состояния, которое нужно лечить, конкретного субъекта, пути введения и конкретного соединения. Она может составлять, например, от 50 до 300 мг в день при введении перорально взрослому для продуктов примеров 8, 9, 11, 13 и 14.
Объектом изобретения также является способ получения соединений формулы (I), заключающийся в том, что соединение формулы (II)
в котором К] и К2 имеют вышеуказанные значения, и, при желании, воздействию восстановителя, и/или агента функционализации амина, и/или кислоты для образования соли полученного продукта, и/или агента для разделения различных полученных изомеров, и таким образом получают целевое соединение формулы (I)
в которой К1, К2, Т, ^, Υ, К и Ζ имеют вышеуказанные значения, во всех его возможных изомерных формах, а также в виде их смесей, и/или в форме солей с кислотами.
Используемые в качестве исходных соединений в способе согласно изобретению соединения формулы (II) представляют собой новые продукты и сами по себе являются объектом настоящего изобретения; их получение, указанное в экспериментальной части, может быть схематически представлено следующим обра-
Можно использовать 181-(СН3)3 или любую другую кислоту Льюиса.
В экспериментальной части приведен подробный пример получения соединения формулы (II), и в особенности нового химического соединения 1 - [4-оксо-№2-( 12-метил-1 -оксотетрадев которой К, К3, К4, Т, ^, Υ и Ζ имеют вышеуказанные значения, подвергают воздействию амина или производного амина, способного вводить радикал цил)-Е-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Ь-серин-эхинокандина В.
Соединение формулы (IV), соответствующее исходному соединению препаративного примера 1, представляет собой известный продукт, описанный и заявленный в европейском патенте 438813.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, однако, не ограничивая его объема.
Объектом изобретения является также способ получения, заключающийся в том, что соединение формулы (III)
в которой различные заместители имеют вышеуказанные значения, подвергают воздействию агента, способного заменять ΝΗ2 на ΝΗΚ, где К имеет вышеуказанное значение, для получения соединения формулы (IV)
в которой различные заместители имеют вышеуказанные значения, которое подвергают воздействию триметилсилилиодида для получения соединения формулы (II).
Соединения формулы (III), используемые в качестве исходного продукта, представляют собой новые соединения и сами по себе являются объектом настоящего изобретения. Пример получения соединения формулы (III) приводится ниже в экспериментальной части.
Особенно объектом изобретения является ядро дезоксимулундокандина, соединение формулы (III), получение которого указывается ниже в экспериментальной части.
Соединения формулы (IV), указанные выше, за исключением мулундокандина и дезоксимулундокандина, представляют собой новые соединения и сами по себе являются объектом настоящего изобретения.
В особенности объектом изобретения являются соединения формулы (IV), получение которых указывается ниже в экспериментальной части.
Эти нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, однако, не ограничивая его объема.
Препаративный пример 1. 1-[Ν2-(12Метил-1-оксотетрадецил)-4-оксо-Ь-орнитин]-4[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин] -5 -Ь-серинэхинокандин В.
При перемешивании с помощью магнитной мешалки и в атмосфере азота в 25 мл ацетонитрила вводят 1 г 1-[(4К,5К)-4,5-дигидроксиΝ2-( 12-метил-1 -оксотетрадецил)-Ь-орнитин]-4[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин] -5 -Ь-серинэхинокандина В. Добавляют 455 мкл триметилсилилиодида. Нагревают при температуре 55°С в течение 40 мин. Гидролизуют с помощью 3%ного раствора тиосульфата натрия. После перемешивания в течение 10 мин доводят до сухого состояния при пониженном давлении и очищают путем хроматографии на диоксиде кремния. Получают 62% целевого продукта.
ТСХ: К=0,25 (элюент: СН2С12-СН3ОНН2О=86-13-1).
Пример 1. 1-[4-Амино-№-(12-метил-1оксотетрадецил)-Ь-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Г-треонин]-5-Г-серин-эхинокандин Втрифторацетат (изомер В).
Вводят 50 мг полученного в препаративном примере 1 продукта в 2,5 мл метанола в присутствии активированного силипорита 4А. При температуре 20°С добавляют 158 мг ацетата аммония. Полученный раствор нагревают до температуры 50°С и добавляют 5,5 мг ΝιΒΙ 13СМ Перемешивают в течение 3 ч 15 мин. Добавляют 1 мл деминерализованной воды и раствор концентрируют досуха. Получают 166 мг продукта, который очищают путем ВЭЖХ (С18), элюируя смесью СН3С^Н2О-ТФУ (50-500,02). Получают 17 мг целевого продукта.
МН+=975.
Пример 2. 1-[4-[[2-Диметиламиноэтиламино-№-( 12-метил-1 -оксотетрадецил)-Ь-орнитин] 4-[4-(4-гидроксифенил)-Г-треонин]-5-Г-серинэхинокандин В-трифторацетат (изомеры А и В).
При температуре 20°С 80 мг полученного в препаративном примере 1 продукта вводят в раствор, содержащий 1 мл метанола, 160 мкл 2диметиламиноэтиламина, 8 мл 1М раствора хлороводорода в метаноле, в присутствии силипорита 4 А. Вводят 35 мг цианоборгидрида натрия и перемешивают в течение 20 ч при температуре 20°С. Отфильтровывают, промывают метанолом и концентрируют досуха. Получают 325 мг продукта, который очищают путем ВЭЖХ (С18) (элюент: СН3С№Н2О-ТФУ=45-550,02, затем СН3С^Н2О-ТФУ=42-58-0,02). Получают 8,1 мг изомера А целевого продукта и 9,4 мг изомера В целевого продукта. Масс-спектр: МН+=1046; ΜΝα+=1068.
Пример 3. 1-[4-[(3-Аминопропил)амино]Ν2-( 12-метил-1 -оксотетрадецил)-Ь-орнитин] -4[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин] -5 -Ь-серинэхинокандин В-трифторацетат (изомеры А и В).
При температуре 0°С 30 см3 1М раствора хлороводорода в метаноле добавляют в раствор, содержащий 200 мг полученного в препаративном примере 1 продукта, 2 мл метанола и 300 мкл диаминопропана. Перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°С и добавляют 84 мг 95%-ного цианоборгидрида натрия. Перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и доводят до сухого состояния при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают ацетонитрилом, отфильтровывают в вакууме и сушат при пониженном давлении. Получают 312 мг продукта, который очищают путем ВЭЖХ (С18) (элюент: СН3СХ-Н2ОТФУ=45-55-0,02) и получают 15 мг изомера А и 10 мг изомера В.
Масс-спектр: МН+=1032.
Пример 4. (2+Е)-1-[4-[(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)гидразоно] -Ы2-(12-метил-1 -оксотетрадецил)-Е-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Е-треонин]-5-Е-серин-эхинокандин В -трифторацетат.
В течение 2 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильником 350 мг полученного в препаративном примере 1 продукта, 12 мл метанола и 130 мг 2-гидразино-2-имидазолингидробромида. После выпаривания досуха получают 510 мг продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью СН2С12-СН3ОН-Н2О (86-13-1), затем с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью СН3СХ-Н2О-ТФУ (55-45-0,02). Таким образом получают 133 мг целевого продукта.
Масс-спектр: МН+=1056; МЫа+=1078.
Пример 5. (2)-1-[4-[(2-Гидроксиэтокси) имино]-№-(12-метил-1-оксотетрадецил)-Ь-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Е-треонин]-5-Есерин-эхинокандин В и соответствующий изомер Е.
В течение 4 ч кипятят с обратным холодильником смесь 36 мг О-(2-гидроксиэтил)гидроксиламина, 5 мл этанола, 12 мкл пиридина, 4 мкл чистой уксусной кислоты и 150 мг полученного в препаративном примере 1 продукта. Получают 205 мг продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол-вода (8613-1). Выделяют 2 продукта с К.(=0,2 и 0,25 (изомер Ζ и изомер Е).
Масс-спектр: МН+=1033; МЫа+=1055.
Пример 6. (Е)-1-[4-(Гидроксиимино)-Ы2(12-метил-1 -оксотетрадецил) -Ь -орнитин] -4-[4(4-гидроксифенил)-Ь-треонин] -5 -Ь-серин-эхинокандин В и соответствующий изомер Ζ.
В течение 1 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильником смесь, содержащую 200 мг полученного в препаративном примере 1 продукта, 8 мл этанола, 36 мг гидроксиламингидрохлорида. Доводят до сухого состояния и очищают путем ВЭЖХ (С18) (элюент: СН3СЫН2О=60-40). Получают 72 мг изомера Ζ и 60 мг изомера Е.
Масс-спектр: МН+=989; МЫа+=1011.
Пример 7. 1-[4-(Гидроксиамино)-И2-(12метил-1 -оксотетрадецил) -Ь-орнитин] -4-[4-(4гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Ь-серинэхинокандин В-трифторацетат (изомер А и изомер В).
В течение 3 ч перемешивают 70 мг смеси оксимов Е+Ζ, полученной в предыдущем примере, 1 см3 трифторуксусной кислоты, 12 мг 95%-ного цианоборгидрида натрия. Доводят до сухого состояния при пониженном давлении. Очищают путем ВЭЖХ (С18). Получают целевые продукты.
Масс-спектр: МН+=991; МЫа+=1013.
Пример 8. Щ)-1-[(8)-№-(12-Метил-1оксотетрадецил)-4-[[(3-пиперидинил)окси]имино]-Ь-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]-5 -Ь-серин-эхинокандин В -гидрохлорид.
Стадия А.
Добавляют 146 мг полученного в препаративном примере 1 продукта и 60 мкл уксусной кислоты в раствор, содержащий 45 мг фенилметилового эфира В-3-(аминоокси)-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 2 мл метанола. Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Концентрируют, очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметанметанол=98-2. Таким образом получают целевой продукт.
Масс-спектр: МН+=1206; МЫа+=1228.
Стадия В.
Выдерживают в атмосфере водорода и при интенсивном перемешивании в течение 5 ч смесь, включающую 61 мг полученного на стадии А продукта, 20 мг палладия-на-угле и 1 мл уксусной кислоты. Отфильтровывают и концентрируют. Получают 65% целевого продукта.
Масс-спектр: МН+=1072.
Пример 9. 1-[4-[(2-Аминоэтил)амино]-Х2(12-метил-1 -оксотетрадецил)-Е-орнитин] -4-[4(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Ь-серинэхинокандин В-трифторацетат (изомер А и изомер В).
К раствору 300 мг полученного в препаративном примере 1 продукта в 6 мл метанола в присутствии 375 мкл этилендиамина добавляют 63 мл 1М раствора хлороводорода в метаноле. После перемешивания в течение 15 мин добавляют 126 мг цианоборгидрида натрия (КаВН3СЫ). Реакционную среду перемешивают в течение 5
ч. Отфильтровывают и доводят до сухого состояния, причем продукты очищают путем ВЭЖХ (С18), элюируя смесью СН3СЫ-Н2О-ТФУ (40-60-0,02). Таким образом получают целевые продукты.
Масс-спектр: МН+=1018; МЫа+=1040.
Пример 10. (Е)-1-[4-[(2-Бромэтокси)имино]Ν2-( 12-метил-1 -оксотетрадецил) -Ь-орнитин] -4 [4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Ь-серинэхинокандин В и соответствующий изомер Ζ.
Добавляют 402 мг 2-бромэтоксиамингидробромида в раствор, содержащий 710 мг полученного в препаративном примере 1 продукта и мл абсолютного этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 55 мин. Концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают путем флэшхроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (9-1). Получают целевые продукты: изомер А: ^=0.54: изомер В: Βί=0,47.
Масс-спектр: МН+=1095; МЫа+=1117.
Пример 11. (±)-1-[4-[(Аминоиминометил) гидразоно]-Н2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-Ьорнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]-5Ь-серин-эхинокандин В-трифторацетат.
Добавляют 162 мг аминогуанидингидрохлорида в раствор, содержащий 260 мг полученного в препаративном примере 1 продукта и 10 мл н-бутанола. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают путем полупрепаративной ВЭЖХ. Получают 225 мг продукта в виде смеси изомеров 50/50.
Масс-спектр: МН+=1030; МЫа+=1052.
Пример 12. (2)-1-[4-[[2-(Диметиламино) этоксиимино]-Ы2-(12-метил-1-оксотетрадецил)Ь-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин] 5-Ь-серин-эхинокандин В-трифторацетат и соответствующий изомер Е.
Вводят 80,5 мг продукта примера 10 в 32 мл этанольного раствора диметиламина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Концентрируют. Полученный продукт очищают путем ВЭЖХ (С18) (СН3СЫН2О-ТФУ=60-40-0,02). Таким образом получают целевые продукты.
Масс-спектр: МН+=1060.
Пример 13. (Е)-1-[4-[(2-Аминоэтокси) имино ] -Ν2-(12 -метил-1 -оксотетрадецил)-Ь-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Есеринэхинокандин В-трифторацетат и соответствующий изомер Ζ.
Вводят 50 мг продукта примера 10 в аммиак. Перемешивают под давлением в течение 16 ч при возврате температуры до комнатной. Реакционную среду обрабатывают смесью СН3СЫН2О (45-55) для очистки с помощью ВЭЖХ (С18). Получают целевые продукты.
Масс-спектр: МН+=1032.
Препаративный пример 2. Ядро дезоксимулундокандина.
Растворяют 2 г дезоксимулундокандина в 20 мл диметилсульфоксида. Этот раствор выливают в суспензию, содержащую 120 г Асйиор1аиез и1айеп818 РН2264 в 870 мл буфера КН2РО4, К2НРО4 (рН=6,8). Реакционную смесь перемешивают в течение 70 ч при температуре 30°С. Отфильтровывают. Мицелий промывают фосфатным буфером (рН=6,8) Промывные жидкости и фильтрат объединяют. Полученный продукт хроматографируют на смоле ΌΙΑΙΟΝ НР 20 и получают продукт, который используют далее таким, какой есть.
Пример 14. 1-[4-[(2-Аминоэтил)амино]-И2[[4'-(октилокси)-[1,1'-бифенил] -4-ил] карбонил] Е-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]5-Ь-серинэхинокандин В-трифторацетат (изомер А).
Стадия А. 1-[(4К,5К)-4,5-Дигидрокси-Ы2[[4'-(октилокси) -[1,1'-бифенил] -4 -ил] карбонил] Е-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]5-Ь-серинэхинокандин В.
1. Получение сложного эфира.
К 1 г 4'-октилокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты в 22 мл тетрагидрофурана добавляют 632 г 2,3,4,5,6-пентафторфенола в 695 мг Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре, отфильтровывают, удаляют растворители при пониженном давлении, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, перемешивают при температуре примерно 35°С, отфильтровывают, растворитель выпаривают, сушат и выделяют 1,46 г целевого продукта, используемого таким, какой есть.
2. Сочетание.
В 16 мл диметилформамида вводят 677 мг ядра дезоксимулундокандина, полученного в препаративном примере 2. Полученный раствор перемешивают в течение 5 мин и добавляют 793 мг полученного выше пентафторфенилового эфира 4'-(октилокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты.
Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и в атмосфере азота в течение 24 ч. Отфильтровывают и концентрируют. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, порошкуют, перемешивают в течение 25 мин, отфильтровывают в вакууме, промывают диэтиловым эфиром, хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметанметанол-вода (86/13/1), затем (80/20/1). Таким образом получают целевой продукт. Выход составляет 73%.
Стадия В. 1-[№-[[4'-(Октилокси)-[1,1'-бифенил]-4 -ил] карбонил] -4 -оксо-Ь -орнитин] -4-[4(4-гидроксифенил)-Е-треонин]-5-Ь-серинэхинокандин В.
Добавляют 311 мкл триметилсилилиодида в суспензию, содержащую 809 мг продукта стадии А и 19 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре 60°С и в атмосфере азота. Смесь выливают в насыщенный раствор тиосульфата натрия. Выпаривают и полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол-вода=86/13/1. Получают целевой продукт. Выход составляет 55%.
Стадия С. 1-[4-[(2-Аминоэтил)амино]-И2[[4'-(октилокси) -[1,1 '-бифенил] -4 -ил] карбонил] Е-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]5-Ь-серинэхинокандин В-трифторацетат (изомер А).
В раствор, содержащий 900 мг полученного на предыдущей стадии продукта, 16 мл метанола и 250 мкл этилендиамина, добавляют 560 мкл уксусной кислоты. Перемешивают в течение 15 мин и добавляют 64 мг цианоборгидрида натрия. Перемешивают в течение 18 ч. Отфильтровывают и концентрируют. Остаток обрабатывают минимальным количеством воды, порошкуют, отфильтровывают в вакууме и очищают путем препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью СН3СЫ/Н2О/ТФУ (55-45-0,02). Получают целевой продукт. Выход составляет 26%.
ЯМР-спектр (СЭС13) δ в м.д.: 9,07 (уш. м, 1Н); 8,48 (д, 1=8, 1Н); 8,00 (д, 1=8, 2Н); 7,96 (д, 1=8,5, 2Н); 7,71 (д, 1=8,5, 2Н); 7,64 (д, 1=8,5, 2Н); 7,60 (д, 1=9, 1Н); 7,37 (д, 1=9,5, 1Н); 7,02 (д, 1=8,5, 2Н); 6,97 (д, 1=8,5, 2Н); 6,65 (д, 1=8,5, 2Н); 4,90 (м, 1Н); 4,77 (м, 1Н); 4,66 (м, 1Н); 4,45 (м, 1Н); 4,42 (м, 1Н); 4,39 (м, 1Н); 4,34 (с, 1Н); 4,26 (м, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 4,08 (м, 1Н); 4,01 (т, 1=6,5, 2Н); 3,88 (м, 3Н); 3,70 (м, 2Н); 3,51 (м, 2Н); 3,48 (м, 1Н); 3,31 (м, 2Н); 3,28 (м, 1Н); 3,16 (м, 2Н); 2,53 (дд, 1=6 и 13,5, 1Н); 2,44 (дд, 1=7,5 и 13,5, 1Н); 2,27 (м, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 2,15 (м, 2Н); 1,94 (м, 1Н); 1,74 (м, 2Н); 1,44 (м, 2Н); 1,22-1,40 (м, 8Н); 1,13 (д, 1=6, 3Н); 0,99 (д, 1=6,5, 3Н); 0,88 (т, 1=7, 3Н).
Пример 15. 1-[4-[(Аминоиминометил) гидразоно]-Х2-[[4-[4-[4-(пентилокси)фенил]-1пиперазинил] фенил] карбонил]-Ь-орнитин] -4-[4(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Ь-серин-эхинокандин В.
Стадия А. 1-[(4К,5В)-4,5-Дигидрокси-Ы2[[4-[4-[4-(пентилокси) фенил] -1 -пиперазинил] фенил] карбонил]-Ь-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифе нил)-Ь-треонин]-5-Ь-серин-эхинокандин В.
1. Получение сложного эфира.
Добавляют 55 мг пентафторфенола и 61 мг Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида в смесь 100 мг [4-[4-[4-(пентилокси)фенил]-1-пиперазинил] фенил]карбоновой кислоты и 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 16 ч, отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и концентрируют досуха. Обрабатывают диэтиловым эфиром, отфильтровывают, промывают и концентрируют. Получают 71 мг продукта.
2. Сочетание.
В течение ночи при температуре 20°С перемешивают суспензию, содержащую 71 мг полученного выше сложного эфира, 70 мг ядра дезоксимулундокандина, полученного как указано в препаративном примере 2, 2,5 мл диметилформамида в присутствии активированного силипорита 4 А. Концентрируют, полученный продукт обрабатывают диэтиловым эфиром и отфильтровывают. Получают продукт, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (60-40-0,02). Таким образом получают 30 мг целевого продукта.
Стадия В. 1-[№-[[4-[4-[4-(Пентилокси) фенил] -1 -пиперазинил] фенил]карбонил]-4-оксоЬ-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]5-Ь-серин-эхинокандин В.
1. Получение сложного эфира.
Нагревают до температуры 55°С смесь 1 г продукта, полученного на стадии А, 25 мл ацетонитрила, в присутствии активированного силипорита 4 А . Добавляют 430 мл триметилсилилиодида. Перемешивают в течение 45 мин, затем добавляют 150 мкл 30%-ного водного раствора тиосульфата натрия.
Перемешивают в течение 40 мин при температуре 20°С и концентрируют. Сухой экстракт обрабатывают водой, перемешивают в течение 1 ч при температуре 20°С, отфильтровывают в вакууме и промывают. Получают продукт, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметанметанол-вода (86/13/1). Получают 497 мг целевого продукта. Выход составляет 42%.
Стадия С. 1-[4-[(Аминоиминометил)гидразоно |-№-||4-|4-|4-(пентилокси)фенил|-1-пиперазинил | фенил] карбонил] -Ь-орнитин]-4-[4-(4гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Ь-серин-эхинокандин В.
В течение 3 ч при температуре 130°С нагревают суспензию, содержащую 400 мг продукта, полученного на стадии В, 4,8 мл нбутанола и 221 мг аминогуанидингидрохлорида. Концентрируют и получают 705 мг продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 85/15, затем путем полупрепаративной ВЭЖХ (Кромасил С18) с помощью смеси ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (40-60-0,02). Таким образом получают 64 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (СЭС13) δ в м.д.: 10,75 (с, 0,66Н); 10,45 (с, 0,33Н); 8,39 (д, 1=8, 0,33Н); 8,34 (м, 1Н); 8,10 (д, 1=7,5, 0,66Н); 8,08 (д, 1=8, 0,33Н); 7,99 (д, 1=8,5, 0,66Н); 7,74 (д, 1=8,5,
1,33Н); 7,71 (д, 1=8,5, 0,66Н); 7,60 (д, 1=8,5,
0,66Н); 7,50 (м, 1,33Н); 7,00 (м, 6Н); 6,86 (д, 1=8,5, 2Н); 6,65 (д, 1=8, 2Н); 5,08 (дт, 1=2 и 11,5, 0,66Н); 4,94 (м, 1Н); 4,88 (м, 0,33Н); 4,75 (дм, 1=8, 0,33Н); 4,67 (дд, 1=3 и 7,5, 0,66Н); 4,43 (м, 1Н); 4,38 (м, 1,66Н); 4,33 (м, 0,66Н); 4,26-4,20 (массив, 2,33Н); 4,12 (д, 1=9, 0,66Н); 4,00-3,68 (массив, 7,33Н); 3,90 (т, 1=7, 2Н); 3,62 (д, 1=12, 0,33Н); 3,43 (уш.с, 2Н); 3,30-3,20 (м, 1Н); 3,20 (уш.с, 2Н); 2,91 (д, 1=14, 0,66Н); 2,86 (м, 0,33 Н); 2,76 (м, 0,33Н); 2,63 (дд, 1=14 и 12,5, 0,66Н); 2,52 (дт, 1=6 и 13, 1Н); 2,44 (дд, 1=8 и 13, 1Н); 2,35 (м, 0,33Н); 2,25 (м, 1,66Н); 1,93 (уш.т, 1=13, 1Н); 1,69 (м, 2Н); 1,42-1,30 (массив, 4Н); 1,15 (д, 1=6, 1,98Н); 1,10 (..., 1=6, 0,99Н); 0,98 (д, 1=6,5, 3Н); 0,90 (т, 1=7, 3Н).
Пример 16. 1-[4-[(2-Аминоэтил)амино]-№[4-[4 -(пентилокси) [1,1':4',1 -терфенил] -4-ил] карбонил] -Ь-орнитин] -4-[4-(4-гидроксифенил)15
Е-треонин]-5-Б-серин-эхинокандин В (изомер А и изомер В).
Следуя предыдущей методике, из ядра дезоксимулундокандина, полученного как указано в препаративном примере 2, получая в качестве промежуточного продукта 1-[(4К,5К)4,5- дигидрокси-Ν 2-[[4-(пентилокси) [1,1':4',1терфенил]-4-ил]карбонил]-Ь-орнитин]-4-[4-(4гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Ь-серинэхинокандин В и соответствующее 4-оксо-производное, получают целевой продукт.
ЯМР-спектр (СИС13) δ в м.д.: 9,00 (широкая, 1Н); 8,37 (д, 1=8,5, 1Н); 8,28 (м, 1Н); 8,10 (д, 1=6, 1Н); 8,02 (д, 1=8, 2Н); 7,82 (м, 4Н); 7,73 (д, 1=8, 2Н); 7,66 (д, 1=8, 2Н); 7,38 (д, 1=9, 1Н); 7,32 (д, 1=9, 1Н); 7,03 (д, 1=8,5, 2Н); 6,96 (д, 1=8, 2Н); 6,66 (д, 1=8, 2Н); 5,03 (м, 1Н); 4,84 (м, 1Н); 4,67 (м, 1Н); 4,45 (м, 2Н); 4,36 (дд, 1=7,5 и 10,5, 1Н); 4,23 (м, 2Н); 4,18 (с, 1Н); 4,04 (м, 1Н); 4,02 (т, 1=6,5, 2Н); 4,00 (м, 1Н); 3,87 (д, 1=9,5, 1Н); 3,76 (м, 1Н); 3,72 (м, 2Н); 3,55 (м, 1Н); 3,44 (м, 1Н); 3,35 (м, 2Н); 3,30 (м, 1Н); 3,19 (м, 2Н); 3,12 (м, 1Н); 2,53 (м, 1Н); 2,45 (м, 1Н); 2,12-2,30 (м, 3Н); 1,90-2,05 (м, 2Н); 1,74 (м, 2Н); 1,30-1,55 (м, 4Н); 1,20 (д, 1=5,5, 3Н); 0,96 (д, 1=6,5, 3Н); 0,91 (т, 1=7, 3Н).
Пример.
Фармацевтическая композиция.
Готовят таблетки, содержащие
- продукт примера 14 - 150 мг
- эксципиент, достаточное количество - до 1 г (перечень эксципиентов: крахмал, тальк, стеарат магния)
Фармакологическое исследование.
А. Ингибирование глюкансинтазы СапСИа а1Ыеап8.
Мембраны СапсИОа. а1Ыеап§ очищали по способу, описанному Тапд и др., Ап11Ш1сгоЬ. Адеп1§ СЬешоФег., 35, 99-103, 1991. 22,5 мкг мембранных протеинов инкубировали в смеси 2 ммоль 14Суридиндифосфатглюкозы (удельная активность= 0,34 мКи/ммоль), 50 мкг α-амилазы, 1 ммоль дитиотреитола (ИТТ), 1 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты (БИТА), 100 ммоль ИаЕ, 7 мкмоль гуанозин-5'-трифосфат-у-8 (ОТР-у-8), 1 моль сахарозы и 50 ммоль ΌΕ Трис-НС1 (рН=7,8) в объеме 100 мкл. Среду инкубировали при температуре 25 °С в течение 1 ч и реакцию прекращали путем добавления трихлоруксусной кислоты с конечной концентрацией 5%. Реакционную смесь переносили на предварительно увлажненный фильтр из стекловолокна. Фильтр промывали, сушили и подсчитывали его радиоактивность.
Мулундокандин использовали в качестве положительного контроля.
Контроль растворителя осуществляли с одинаковым количеством 1%-ного диметилсульфоксида.
Полученные результаты показывают, что продукты согласно изобретению проявляют в этом тесте хорошую активность, в особенности продукты примеров 9, 11 и 14.
В. Активность в отношении фермента А§регдШиз ГишщаШз.
Фермент получали по способу ВеаиЕеи и др. (АпЕш1сгоЬ. А§еп1§ СЬешоФег., 38, 937-944, 1994). Используемый протокол эксперимента идентичен протоколу, описанному выше для фермента СапСИа а1Ысап§, за исключением того, что не используют дитиотреитол в реакционной смеси.
В этом тесте продукты проявляют хорошую активность.
Claims (28)
1. Соединения формулы (I) их возможные изомерные формы или их смеси, в которых или К1 и К2, одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода, гидроксил; линейный, разветвленный или циклический алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, возможно прерываемый атомом кислорода, возможно замещенный атомом галогена, гидроксилом, радикалом а
где а и Ь, одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, причем а и Ь при известных условиях вместе с атомом азота могут образовывать гетероцикл, возможно включающий один или несколько дополнитель ных гетероатомов;
или К1 с эндоциклическим атомом углерода, несущим радикал
Ζ
Ηι к2 нильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, возможно замещенобразует двойную связь и или К2 означает радикал ХКа, где Х означает атом кислорода или радикал N11 или Ν-алкил, алкенил или алкинил, содержащий до 8 атомов углерода; и
Ка означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический алкильный, алке17 ный одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими радикалами ОН, СО2Н, СО2алк, радикалом где а' и Ь’ означают атом водорода, алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, причем а’ и Ь’ могут образовывать гетероцикл, возможно включающий один или несколько дополнительных гетероатомов;
и/или гетероциклом, включающим один или несколько гетероатомов;
или К2 означает радикал
А / Ν-С-ЬЕ II 9 е в котором ά, е, £ и д означают атом водорода или алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, причем £ и д, кроме того, могут означать ацильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода; е и £ также могут образовывать цикл, возможно включающий один или несколько гетероатомов;
К3 означает атом водорода, метил или гидроксил;
К4 означает атом водорода или гидроксил;
К означает линейную, или разветвленную, или циклическую цепь, содержащую до 30 атомов углерода, возможно включающую один или несколько гетероатомов, один или несколько гетероциклов; или линейный, разветвленный или циклический ацильный радикал, содержащий до 30 атомов углерода, возможно включающий один или несколько гетероатомов и/или один, или несколько гетероциклов;
Т означает атом водорода, метил, радикал СН2СОЫН2, СН2С=Ы, радикал (ΟΗ2)2ΝΗ2 или (СН2)2Ыалк+Х-, причем Х означает атом галогена и алк означает алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода;
Υ означает атом водорода, гидроксил или атом галогена, или радикал О8О3Н, или одну из солей этого радикала;
означает атом водорода или радикал ОН;
Ζ означает атом водорода или метил; а также соли присоединения кислот соединений формулы (I).
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых Т означает атом водорода.
3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, в которых означает атом водорода.
4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых Ζ означает метил.
5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, в которых Υ означает атом водорода.
6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которых К3 означает метил.
7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в которых К4 означает гидроксил.
8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых К означает радикал
Ν—О
9. Соединения формулы (I) по п.8, в которых К означает цепь
10. Соединения формулы (I) по п.8, в кото рых К означает цепь
11. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-10, в которых К1 вместе с эндоциклическим атомом углерода, несущим радикал ΝΚ1Κ2, образует двойную связь.
12. Соединения формулы (I) по п.11, в которых К2 означает радикал
0(№2)ηΝΥ’2, в котором η означает целое число от 1 до 8 и Υ' означает атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода.
13. Соединения формулы (I) по п.12, в которых η означает число 2.
14. Соединения формулы (I) по п.8, в которых К2 означает радикал νη-ο-νη2
II ΝΗ
15. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-10, в которых К2 означает радикал (^ΝΥ, в котором Υ означает атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 8 атомов уг19 лерода, и р означает целое число, изменяющееся от 1 до 8.
16. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 и 15, в которых К1 означает атом водо рода.
17. Соединения формулы (I) по п.15, в которых р означает число 2.
18. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой
- 1 - [(8)-Ν2-( 12-метил-1 -оксотетрадецил)-4[[(З-пиперидинил)окси] имино]-Ь-орнитин] -4-[4(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Ь-серин-эхинокандин В;
- 1 - [4- [(2-аминоэтил)амино] -Ν2-( 12-метил-
1 -оксотетрадецил)-Ь-орнитин] -4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин] - 5-Ь - серинэхинокандин В (изомер А и изомер В);
- 1 - [4- [(аминоиминометил)гидразоно] -Ν2(12-метил-1 -оксотетрадецил)-Ь-орнитин] -4-[4(4-гидроксифенил) -Ь-треонин] - 5-Ь - серинэхино кандин В;
- 1 -|4-| (2-аминоэтокси)имино ]-Ν2-( 12-метил-
1 -оксотетрадецил)-Ь-орнитин] -4- [4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Ь-серинэхинокандин В и соответствующий изомер Ζ;
- 1 - [4-[(2-аминоэтил)амино] -Ν2-[ [4'-(октилокси)-[1,1 '-бифенил]-4-ил] карбонил] -Ь-орнитин] 4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Ь-ееринэхинокандин В (изомер А);
а также их соли присоединения кислот.
19. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-18, заключающийся в том, что соединение формулы (II)
О но Υ в которой К, К3, Кд, Т, Υ, и Ζ имеют вышеуказанные значения, подвергают воздействию амина или производного амина, способного ного продукта, и/или агента для разделения различных полученных изомеров, и таким образом получают целевое соединение формулы (I) в которой К1, К2, К3, Τ, Υ, ^, К и Ζ имеют вышеуказанные значения, затем, при желании, соединение формулы (I) подвергают воздействию кислоты для образования соли и, при желании, разделяют различные полученные изомеры.
20. Соединения формулы (II), описанные в п.19 в качестве новых химических продуктов.
21. Соединение формулы (II) по п.20, представляющее собой
- 1 - [4-оксо-Ы2-( 12-метил-1 -оксотетрадецил)Ь-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин] -5 Ь-серинэхинокандин В;
- 1 -[№-[[4'-(октилокси)-[1,1 '-бифенил]-4-ил] карбонил]-4-окео-Ь-орнитин]-4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин] -5-Ь-серинэхинокандин В;
- 1 - [Ν2- [ [4- [4- [4 -(пентилокси) фенил] -1 -пиперазинил] фенил] карбонил]-4-оксо -Ь- орнитин] 4-[4-(4-гидроксифенил)-Ь-треонин]-5-Ь-серинэхинокандин В.
22. Способ по п.19, заключающийся в том, что соединение формулы (II) получено путем обработки соединения формулы (III) но он
НО Υ вводить радикал в которой различные заместители имеют вышеуказанные значения, агентом, способным заменять ΝΗ2 на ΝΗΚ, где К имеет вышеуказанное значение, для получения соединения формулы (IV) в котором К1 и К2 имеют вышеуказанные значения, и, при желании, воздействию восстановителя, и/или агента функционализации амина, и/или кислоты для образования соли получен21 которое подвергают воздействию триметилсилилиодида для получения соответствующего соединения формулы (II)
23. Применение соединений формулы (III) по п.22 в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (I).
24. Применение по п.23, в котором соединение формулы (III) представляет собой ядро дезоксимулундокандина формулы
25. Применение соединений формулы (IV) в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (I).
26. Соединение формулы (IV), в которой К означает С(О)-РИ-РИ-ОС8Н17, остальные радикалы имеют значения, указанные в п. 1.
27. Применение соединений формулы (I) по любому из пп.1-18, а также их солей присоединения кислот в качестве противогрибковых средств.
28. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве лекарственного средства, по крайней мере, одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-18, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9715628A FR2772028B1 (fr) | 1997-12-10 | 1997-12-10 | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| FR9813361A FR2784993B1 (fr) | 1998-10-26 | 1998-10-26 | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| PCT/FR1998/002671 WO1999029716A1 (fr) | 1997-12-10 | 1998-12-09 | Derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000625A1 EA200000625A1 (ru) | 2000-12-25 |
| EA002706B1 true EA002706B1 (ru) | 2002-08-29 |
Family
ID=26233984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000625A EA002706B1 (ru) | 1997-12-10 | 1998-12-09 | Производные эхинокандина, способ их получения и их применение в качестве противогрибковых средств |
Country Status (43)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72200C2 (ru) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Производные эхинокандина, способ их получения и их применение в качестве противогрибковых средств |
| WO2000024694A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Eli Lilly And Company | Photochemical process for making 1-deoxy-2-keto derivatives |
| FR2794746B1 (fr) | 1999-06-09 | 2002-12-06 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
| FR2794747B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2004-04-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
| FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
| CN101659692B (zh) * | 2008-08-27 | 2012-07-04 | 上海医药工业研究院 | 制备棘球康定b的方法 |
| CN101659693B (zh) * | 2008-08-27 | 2012-11-21 | 上海医药工业研究院 | 制备纽莫康定b0的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2241955A (en) * | 1990-03-16 | 1991-09-18 | Merck & Co Inc | Cyclohexapeptide compounds |
| NZ512085A (en) * | 1992-03-19 | 2003-08-29 | Lilly Co Eli | Methods employing cyclic peptide antifungal agents |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| WO1996022784A1 (en) * | 1995-01-26 | 1996-08-01 | Merck & Co., Inc. | Novel antifungal cyclohexapeptides |
| US5646111A (en) * | 1995-04-07 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal Agents |
| UA72200C2 (ru) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Производные эхинокандина, способ их получения и их применение в качестве противогрибковых средств |
| FR2794747B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2004-04-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
-
1998
- 1998-09-12 UA UA2000074030A patent/UA72200C2/ru unknown
- 1998-12-08 TN TNTNSN98222A patent/TNSN98222A1/fr unknown
- 1998-12-09 AP APAP/P/2003/002874A patent/AP1567A/en active
- 1998-12-09 EP EP98959935A patent/EP1036090B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 CZ CZ20002113A patent/CZ301919B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 AP APAP/P/2000/001826A patent/AP1260A/en active
- 1998-12-09 EE EEP200000336A patent/EE04837B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 PT PT98959935T patent/PT1036090E/pt unknown
- 1998-12-09 PL PL341012A patent/PL196889B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 KR KR1020007006268A patent/KR100564872B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 EA EA200000625A patent/EA002706B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 OA OA00000164A patent/OA11899A/fr unknown
- 1998-12-09 US US09/581,451 patent/US6677429B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 MA MA25378A patent/MA26575A1/fr unknown
- 1998-12-09 AT AT98959935T patent/ATE321772T1/de active
- 1998-12-09 WO PCT/FR1998/002671 patent/WO1999029716A1/fr active Application Filing
- 1998-12-09 CA CA002311295A patent/CA2311295A1/fr not_active Abandoned
- 1998-12-09 PA PA19988464201A patent/PA8464201A1/es unknown
- 1998-12-09 HU HU0100263A patent/HUP0100263A3/hu unknown
- 1998-12-09 IL IL13664798A patent/IL136647A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-09 JP JP2000524307A patent/JP4361679B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 RS YUP-339/00A patent/RS49905B/sr unknown
- 1998-12-09 AU AU15659/99A patent/AU755033B2/en not_active Ceased
- 1998-12-09 BR BR9813531-7A patent/BR9813531A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 SK SK839-2000A patent/SK286916B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 NZ NZ504614A patent/NZ504614A/xx unknown
- 1998-12-09 ES ES98959935T patent/ES2259462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 DZ DZ980280A patent/DZ2670A1/xx active
- 1998-12-09 DE DE69834057T patent/DE69834057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 UY UY25292A patent/UY25292A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 GE GEAP19985441A patent/GEP20032975B/en unknown
- 1998-12-09 CN CN98813413A patent/CN1284084A/zh active Pending
- 1998-12-09 DK DK98959935T patent/DK1036090T3/da active
- 1998-12-09 TR TR2000/01655T patent/TR200001655T2/xx unknown
- 1998-12-10 CO CO98073452A patent/CO4980875A1/es unknown
- 1998-12-10 AR ARP980106281A patent/AR016432A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-10 PE PE1998001202A patent/PE130099A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-01-22 TW TW087121185A patent/TW446541B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 SA SA99191248A patent/SA99191248B1/ar unknown
-
2000
- 2000-05-31 BG BG104494A patent/BG65033B1/bg unknown
- 2000-06-07 CU CU20000136A patent/CU22962A3/es unknown
- 2000-06-08 IL IL136647A patent/IL136647A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 HR HR20000384A patent/HRP20000384B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 NO NO20002959A patent/NO327498B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-19 US US10/666,072 patent/US7160983B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-23 US US11/165,458 patent/US7285619B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-06 IL IL172412A patent/IL172412A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-30 CY CY20061100686T patent/CY1105695T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-24 IL IL184171A patent/IL184171A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5541160A (en) | Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use | |
| SI9111966A (sl) | N-acil-2,3-benzodiazepinski derivati in postopek za njihovo pripravo | |
| JP6851825B2 (ja) | 非アポトーシス性の制御された細胞死の阻害剤としてのスピロキノキサリン誘導体 | |
| UA73530C2 (ru) | Соединение со свойствами освобождения гормона роста | |
| JPH09500103A (ja) | シクロヘキサペプチジルアミノアルキルエーテル | |
| US7285619B2 (en) | Echinocandin derivatives, their method of preparation and their application as anti-fungal agents | |
| RU2343152C2 (ru) | Замещенные дикетопиперазины и их использование в качестве антагонистов окситоцина | |
| JP6586416B2 (ja) | 新規大環状アミジノ尿素誘導体、その調製方法及びキチナーゼ阻害剤としてのその使用 | |
| US5516757A (en) | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use | |
| JP4619592B2 (ja) | エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤としての使用 | |
| US5561113A (en) | New pseudopeptide compounds of neurokinins | |
| JP4493891B2 (ja) | エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤としての使用 | |
| JPH03169889A (ja) | タイロシン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| MXPA00005410A (en) | Echinocandin derivatives, preparation method and application as anti-fungal agents | |
| FR2784993A1 (fr) | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
| CN101333249A (zh) | 棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途 | |
| KR20090033752A (ko) | 인돌-사이아졸린을 포함하는 신규한 베타-세크리타제저해용 화합물 | |
| JPH11263797A (ja) | Ｎ―置換グリシン残基を含有するデプシペプチド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |