CZ20002113A3

CZ20002113A3 - Deriváty echinokandinu, způsob jejich přípravy a jejich aplikace jako antifungálních činidel

Info

Publication number: CZ20002113A3
Application number: CZ20002113A
Authority: CZ
Inventors: Olivier Courtin; Patrick Fauveau; Astrid Markus; Manguer Dominique Melon; Jean-Marc Michel; Laurent Schio
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1997-12-10
Filing date: 1998-12-09
Publication date: 2000-11-15
Also published as: NZ504614A; UA72200C2; DE69834057T2; TNSN98222A1; AP1260A; NO20002959L; DK1036090T3; KR20010032924A; GEP20032975B; IL136647A0; CN1284084A; CY1105695T1; JP2001525421A; DE69834057D1; EE200000336A; PE130099A1; SK286916B6; PA8464201A1; CU22962A3; SA99191248B1

Description

Deriváty echinokandinu, způsob jejich přípravy a jejich aplikace jako antifungálních činidel

Oblast techniky

Vynález se týká nových derovátů echinokandinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako antifungálních činidel.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I v jakékoliv z jejich možných isomerních forem, jakož i jejich směsích

kde buď Rl a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující až do 8 lineárních, rozvětvených nebo cyklických atomů uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, popřípadě substituovanou atomem

0 · · · · • 0

··

halogenu, hydroxyskupinou, skupinou N a

kde a a b jsou b stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, přičemž a a b jsou popřípadě schopny s atomem dusíku tvořit heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující jeden nebo několik dalších heteroatomů, nebo Rl tvoří dvojnou vazbu s endocyklickým atomem uhlíku nesoucím zbytek N

Rl nebo R2 znamená zbytek XR_a, kde

R2

X znamená atom kyslíku nebo NH nebo N-alkyl obsahující až do 8 atomů uhlíku a Ra znamená atom vodíku, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, jednou nebo několika skupinami OH, CO₂H nebo C0₂-alkyl, skupinou N _χ kde a'a bznamenají atom vodíku, alkylovou b’ skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, a'a bjsou schopné tvořit heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující jeden nebo několik dalších heteroatomů a/nebo heterocyklickou skupinou obsahující jeden nebo několik hetroatomů nebo R2 znamená skupinu vzorce d, /

N-C-N.

f 9 N \

e kde d, e, f a g znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, f a g jsou kromě toho schopné znamenat acylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, e a • · • ·

f jsou rovněž schopné tvořit kruh, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů,

R3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxyskupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,

R znamená lineární nebo rozvětvený nebo cyklický řetězec obsahující až do 30 atomů uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů, jednu nebo několik heterocyklických skupin nebo lineární, rozvětvenou nebo cyklickou acylovou skupinu obsahující až do 30 atomů uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů a/nebo jednu nebo několik heterocyklických skupin,

T znamená atom vodíku, methylovou skupinu, skupiny CH₂CONH₂,

CH₂-C=N, (CH₂)NH₂ nebo (CH₂)₂Nalk⁺X', kde X je atom halogenu a alk je alkylová skupina obsahující až do 8 atomů uhlíku,

Y znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo skupinu OSO₃H nebo jednu ze solí této skupiny,

W znamená atom vodíku nebo skupinu OH,

Z znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.

Z adičních solí s kyselinami lze uvést soli s minerálními kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionové, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina oxalová, kyselina glyoxylová, kyselina aspartová, kyselina alkansulfonová, jako methansulfonová nebo ethansulfonová, kyselina arylsulfonová, jako benzensulfonová nebo paratoluensulfonová.

V definici substituentů

- alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina je s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, • · · · · · • « ···· · · · » • · · · · ·♦· * · · · _z ··· · · · · ···♦

- 4 ~ ♦ · · ·· ♦· ·· ·· isobutyl, terč.butyl, decyl nebo dodecyl, vinyl, allyl, ethinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl,

- atom halogenu je s výhodou fluor nebo chlor nebo brom,

- arylová skupina je s výhodou fenyl,

- heterocyklická skupina je s výhodou pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, chinuklidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, thiazolyl, azetidinyl, aziridinyl.

Jako soli skupiny SO₃H lze uvést sodné soli, draselné soli nebo i soli s aminy.

Z výhodných sloučenin podl

- sloučeniny obecného vzorce I,

- sloučeniny obecného vzorce I, sloučeniny obecného vzorce skupinu, sloučeniny obecného vzorce skupinu,

- sloučeniny obecného vzorce I,

; vynálezu lze zejména uvést: kde T znamená atom vodíku, kde Y znamená atom vodíku, kde W znamená atom vodíku,

I, kde Z znamená methylovou

I, kde R3 znamená methylovou kde R4 znamená hydroxyskupinu, kde R skupinu vzorců _

⁰ /=\

H /A“.»»

NH,

OÍCR^CH, • · · · · · «· ·· ·· · · « « · · · φ « · ♦ · — 5 — · · · · · · · · φ · · « ··· ···· ··«· • · φ ·« · · ·» · ·

nebo kde R znamená řetězec • » fc ·

- sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 tvoří s endocyklickým atomem uhlíku nesoucím skupinu NR1R2 dvojnou vazbu, a zejména ty, kde R2 znamená skupinu

O(CH₂)_nNY'2 kde n znamená číslo mezi 1 a 8 a obzvláště ty, kde n znamená číslo 2, Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, a ty sloučeniny, kde R znamená skupinu

NH—

C—NH. NH

Vynález se rovněž tak týká zejména sloučenin obecného vzorce I, kde R2 znamená skupinu (CH₂)_pNY·· kde Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku a p znamená číslo měnící se od 1 do 8 a zejména sloučenin, kde p znamená číslo 2.

Vynález se obzvláště	týká	sloučenin,	ve kterých R1
znamená atom vodíku.
Z výhodných sloučenin	podle	vynálezu lze	uvést produkty
podle příkladů 8, 9, 11, 13	a 14 .
Sloučeniny obecného	vzorce	I vykazuj í	signifikantní

antifungální vlastnosti, jsou účinné zejména na Candida albicans a jiné druhy Candida, jako Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis, parapsilosis a Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Cryptococcus neoformans.

Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako léčiva u lidí nebo zvířat k potírání zejména zažívacích, močových, • · • φφφ

-7φφφφ • Φ 4 vaginálních nebo kožních kandidos, kryptococcos, například neuromeningálních, pulmonálních nebo kožních kryptococcos, bronchopulmonálních a pulmonálních aspergillos a invasivních aspergillos imunoohrožení.

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít k prevenci mykosních chorob u lidí s vrozeným nebo získaným ohrožením imunity.

Sloučeniny podle vynálezu nejsou omezeny pouze na farmaceutické použití, lze je rovněž tak použít jako fungicidy v oblastech jiných než farmaceutických.

Podstatou vynálezu jsou tedy jako antifungální sloučeniny sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.

Podstatou vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I jako léčiva.

Zejména jsou podstatou vynálezu farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jako účinnou složku.

Tyto sloučeniny lze podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo lokálně topickou aplikací na kůži a sliznicové membrány, ale výhodný je orální způsob podání.

Tyto prostředky mohou být pevné nebo kapalné a mohou být ve farmaceutických formách běžně užívaných v humánní medicíně, jako jsou například prosté nebo cukrem povlečené tablety, kapsle, granule, čípky, injikovatelné přípravky, masti, krémy, gely. Připravují se následujícími běžnými metodami. Účinná složka nebo složky se zabudují do pomocných látek běžně používaných u těchto farmaceutických prostředků, jako jsou talek, arabská guma, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodná nebo nevodná prostředí, mastné látky živočišného nebo rostlinného původu, deriváty parafinu, glykol, různá zřeďovací, rozpouštěcí nebo emulgační činidla a konservační činidla.

-84 4 44 4 4 4 · • · * ♦ · 4 »

4 «4· 4 44 *

4«

4

Tyto prostředky mohou být rovněž ve formě prášku určeného k rozpuštění ve vhodném prostředí v době podávání, například v apyrogenní sterilní vodě.

Podávané dávky se mění podle ošetřované choroby, uvažovaného subjektu, způsobu podávání a uvažovaného produktu. Mohou například obsahovat mezi 50 a 300 mg produktů podle příkladů 8, 9, 11, 13 a 14 na den pro orální způsob podávání u dospělých.

Podstatou vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

O

kde R, R3, R4, T, W, Y a Z mají výše uvedený význam, podrobí působení aminu nebo derivátu aminu, čímž se zavede skupina

R1

R2 kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a popřípadě působení redukčního činidla a/nebo funkcionalisačního aminového činidla, •4 4444

-94 4 ·

4 4

4 4 4

4 4

4

44

4 4

4 444

4 4 4

44

4· .4 4 4 ♦

4 4 4 • 4 * 4 ·

4 4 4 • 4 44 a/nebo kyseliny pro tvorbu soli získaného produktu, a/nebo činidla rozdělujícího různé získané isomery, a tak se získá sloučenina obecného vzorce I

R1

HO Y (I) kde Rl, R2, T, W, Y, R a Z mají výše uvedený význam, ve všech možných iosmerních formách, jakož i ve formě jejich směsí a/nebo ve formě solí s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce II používané jako výchozí látky jsou novými produkty a tvoří také podstatu předloženého vynálezu. Jejich příprava je uvedena v experimentální části a může být shrnuta následujícím schématem:

•4 4444

-10(IV) (ll)

44 44 44 « · 4 4 4 4 4 44 *

4 4 4 · 444 4 4 4 ♦

44 44 44 444 44 4

444 4444 4444

4 44 44 44 44

NaI/CH₃CN/ClSi (CH₃) ₃ nebo ISi (CH₃) ₃/ch₃cn

O

Lze užit kyselinu.

Detailní příklad přípravy sloučeniny obecného vzorce II experimentální části a podstatou vynálezu je chemický produkt 1-[4-oxo-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin}-5-L-serin-echinokandin B. Produkt obecného vzorce IV odpovídající je uveden v zejména nový

ISi(CH

3' 3 nebo jakoukoliv jinou Lewisovu φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ

ΦΦ ΦΦ

ΦΦΦ Φ

Φ 9 ΦΦΦ Φ

Φ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ původnímu produktu přípravy 1 je známým produktem popsaným a nárokovaným v evropském patentu 438 813.

Následující příklady objasňují vynález, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.

Podstatou vynálezu je také způsob, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III

(III) kde různé substituenty mají výše uvedený význam, podrobí působení činidla schopného nahradit skupinu NH2 skupinou NHR, kde R má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV · 9 99 9 • ·

kde různé substituenty mají výše uvedený význam a podrobí se působení silyltrimethyljodidu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II.

Sloučeniny obecného vzorce III použité jako výchozí látky jsou nové a jsou také podstatou vynálezu. Příklad přípravy sloučeniny obecného vzorce III je dále uveden v experimentální části.

Obzvláště se vynález týká deoxymulundokandinového jádra, sloučeniny obecného vzorce III, jejíž příprava je dále popsána v experimentální části.

Sloučeniny obecného vzorce IV popsané výše, s výjimkou mulundokandinu a deoxymulundokandinu jsou novými produkty a jsou podstatou předloženého vynálezu.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce IV, jejichž příprava je popsána v experimentální části.

Následující příklady ilustrují předložený vynález, aniž by í^eÍ jakýmkoliv způsobem omezovaly.

• ft ft·»· ft· ·· * ft · ft ftft * ···

-13ftft ft ftft* • · ftft • ftft ft • ft ftft ft ftft • ft ftft ft

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

1-[N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)-4-oxo-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B g 1-[(4R, 5R)-4,5-dihydroxy-N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4- [4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin] -5-L-serin-echinokandinu B ^;se zavede za použití magnetického míchání a v atmosféře dusíku do 25 ml acetonitrilu. Přidá se 455 μΐ trimethylsilyljodidu. Směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 40 minut. Směs se zhydrolysuje 3% roztokem thiosiranu sodného. Po 10 minutách míchání se směs vysuší sa sníženého tlaku a čistí se chromatograf ií na silikagelu. Získá se 62 % požadovaného produktu.

Chromatografie: rf = 0,25 (eluční činidlo: CH₂Cl₂-MeOH-H₂O

86-13-1) .

Příklad 1

Trifluoracetát 1-[4-amino-N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B (isomer B).

mg produktu z přípravy 1 se zavede do 2,5 ml methanolu v přítomnosti 4A aktivovaného siliporitu. Přidá se 158 mg amoniumacetátu při teplotě 20 °C. Získaný roztok se zahřívá na teplotu 50 °C a přidá se 5,5 mg NaBH₃CN. Směs se míchá po dobu 3 hodin 15 minut. Přidá se 1 ml destilované vody a roztok se zahustí k suchu. Získá se 166 mg produktu, který se čistí pomocí HPLC (C₁₈) elucí směsí CH₃CN-H₂O-TFA (50-50-0,02). Získá se 17 mg požadovaného produktu.

MH⁺ = 975.

• · 4 44 4 • 4

4

-14•4 44 44

4 4 4 4 4 4

4 44444 4

44 44 44 444 44 4

444 4444 4444

4 44 44 44 44

Příklad 2

Trifluoracetát 1-[4-[[2-dimethylaminoethyl-amino-N2- (12-methyl-l-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B (isomery A a B) mg produktu z přípravy 1 se zavede při teplotě 20 °C do roztoku obsahujícího 1 ml methanolu, 160 μΐ 2-dimethylaminoethylaminu, 8 ml roztoku 1 M kyseliny chlorovodíkové v methanolu v přítomnosti 4A siliporitu. Zavede se 35 mg kyanoborohydridu sodného a míchá se při teplotě 20 °C po dobu 20 hodin. Směs se přefiltruje, promyje se methanolem a zahustí se k suchu. Získá se 325 mg produktu, který se čistí pomocí HPLC (C₁₈) (eluční činidlo: CH₃CN-H₂O-TFA 45-55-0,02 a potom CH₃CN-H₂O-TFA 42-58-0,02). Získá se 8,1 mg isomeru A požadovaného produktu a 9,4 mg isomeru B požadovaného produktu.

Hmotnostní spektrometrie:

MH⁺ = 104 6

MNa⁺ = 1068

Příklad 3

Trifluoracetát 1- [4- [ (3-aminopropyl)amino]-N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B (A a B isomery)

K roztoku obsahujícímu 200 mg produktu z přípravy 1, 2 ml methanolu a 300 μΐ diaminopropanu se při teplotě 0 °C přidá 30 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a přidá se 84 mg 95% kyanoborohydridu sodného. Směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti a vysuší se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se zpracuje na pastu v acetonitrilu, míchá se a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 312 mg produktu, který se

-15• φ φφ φφ φφ φφ φ φφφ φ·φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ čistí pomocí HPLC (C₁₈) (eluční činidlo: CH₃CN-H₂O-TFA

45-55-0,02) a získá se 15 mg isomeru A a 10 mg isomeru B. Hmotnostní spektrometrie:

MH⁺ = 1032.

Příklad 4 (Z+E)-trifluoracetát 1- [4- [ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) hydrazono]-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B

50 mg produktu z přípravy 1, 12 ml methanolu a 13 0 mg

2-hydrazino-2-imidazolin hydrobromidu se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin za míchání. Po odpaření k suchu se získá 510 mg produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu elucí směsí CH₂Cl₂-MeOH-H₂O (86-13-1) a potom semipreparativní (C₁₈) HPLC elucí směsí CH₃CN-H₂O-TFA (55-45-0,02). Získá se 133 mg požadovaného produktu.

Hmotnostní spektrometrie:

MH⁺ = 1056

MNa⁺ = 1078.

Příklad 5 (Z)-1-[4-[(2-hydroxyethoxy)imino]-N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serinechinokandin B a odpovídající E isomer

Směs 36 mg O-(2-hydroxyethyl)hydroxylaminu, 5 ml ethanolu, 12 μΐ pyridinu, 4 μΐ čisté kyseliny octové a 150 mg produktu z přípravy 1 se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. 205 mg produktu se čistí chromatograf ií na silikagelu elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vody (86-13-1). Získají se dva produkty o rf = 0,2 a 0,25 (isomer Z a isomer E).

Hmotnostní spektrometrie:

φφ ·Φ·Φ

-1699 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 9 9 · • · · · · · · · · · Φ φ · • · · · Φ Φ Φ 9 9 9 9

9 99 99 99 99

ΜΗ⁺ = 1033

MNa⁺ = 1055.

Příklad 6 (Ε) -1-[4-(hydroxyimino)-Ν2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B a odpovídající Z isomer

Směs obsahující 200 mg produktu z přípravy 1, 8 ml ethanolu, 36 mg hydroxylamin hydrochloridu se nechá za míchání vařit pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se vysuší a čistí se chromatograficky pomocí HPLC (C₁₈) (eluční činidlo: CH₃CN-H₂O 60-40). Získá se 72 mg Z isomeru a 60 mg E isomeru. Hmotnostní spektrometrie:

MH⁺ = 989

MNa⁺ = 1011

Příklad 7

Trifluoracetát 1-[4-(hydroxyamino)-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl) -L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B (isomer A a isomer B) mg E+Z oximové směsi získané v předcházejícím příkladu, 1 ml trifluoroctové kyseliny, 12 mg 95% kyanoborohydridu sodného se míchá po dobu 3 hodin. Směs se vysuší za sníženého tlaku. Čistí se pomocí HPLC (C₁₈) . Získá se požadovaný produkt.

Hmotnostní spektrometrie:

MH⁺ = 991

MNa⁺ = 1013 .

Příklad 8 ·· 44

4 4

4 44«

4* 444» • 4

4

44 4

44 (Z)-chlorhydrát 1-[(S)-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-4- [ [ (3-piperidinyl)oxy]imino]-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B

Stupeň A:

6 mg produktu z přípravy 1 a 60 μΐ kyseliny octové se přidá k roztoku obsahujícímu 45 mg R-3-(aminooxy)-1-piperidinfenylmethylkarboxylátu a 2 ml methanolu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se zahustí a čistí se chromatografií na silikagelu elucí směsí methylenchloridu a methanolu (98-2). Získá se požadovaný produkt.

Hmotnostní spektrometrie:

MH⁺ = 1206

MNa⁺ = 122 8.

Stupeň B:

Směs obsahující 61 mg produktu připraveného ve stupni A, 20 mg palladia na uhlí a 1 ml kyseliny octové se vnese do atmosféry vodíku a míchá se intensivně po dobu 5 hodin. Směs se přefiltruje a zahustí se. Získá se 65 % požadovaného produktu.

Hmotnostní spektrometrie:

MH⁺ = 1072.

Příklad 9

Trifluoracetát 1- [4- [ (2-aminoethyl)amino]-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl) -L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B (isomer A a isomer B).

K roztoku 3 00 mg produktu z přípravy 1 v 6 ml methanolu se v přítomnosti 375 μΐ ethylendiaminu přidá 63 ml roztoku 1 M kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Po 15 minutovém míchání se přidá 126 mg kyanoborohydridu sodného (NaBH₃CN) . Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin. Směs se přefiltruje a vysuší se, produkty se čistí pomocí HPLC (C₁₈) elucí směsí CH₃CN-H₂O-TFA (40-60-0,02). Získá se tak požadovaný produkt.

·· »· · · ·

0 · · β 0 ·

0 « 0 «0 *0 0* • · 0 • · »·· ·ί#0·

-18• · 0 »· 0 • 0 0 « 0«

Hmotnostní spektrometrie : ΜΗ⁺ = 1018 MNa⁺ - 1040.

Příklad 10 (Ε)-1-[4-[(2-bromethoxy)imino)-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4-(4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B a odpovídající Z isomer

K roztoku obsahujícímu 710 mg produktu z přípravy 1 a 28 ml absolutního methanolu se přidá 402 mg brom-2-ethoxyaminbromhydrátu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 55 minut. Potom se směs zahustí za sníženého tlaku. Získaný produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu elucí směsí methylenchloridu a methanolu (9-1) . Získají se požadované produkty, isomer A má Rf = 0,54, isomer B má Rf = 0,47.

Hmotnostní spektrometrie:

MH⁺ = 1095

MNa⁺ = 1117.

Příklad 11 ( + ) -trifluoracetát 1-[4-[(aminoiminomethyl]hydrazono]-N2- (12-methyl-l-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B

K roztoku obsahujícímu 260 mg produktu z přípravy 1 a 10 ml n-butanolu se přidá 162 mg aminoguanidin hydrochloridu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin 30 minut. Potom se směs zahustí za sníženého tlaku. Získaný produkt se čistí semipreparativní HPLC. Získá se 225 mg produktu ve směsi 50/50 isomerů.

Hmotnostní spektrometrie:

MH⁺ = 1030

-19«· ···· ·« ·« ·· ·· « · · «·· «··· • · · · · ··· · · · · • ·* ·· ·· *·· ·· · • ·· · ·· · · ·· · ·· · 4« ·· ·· ·♦

MNa⁺ = 1052.

Příklad 12 (Z) -trifluoracetát 1-[4-[[2-(dimethylamino)ethoxyimino] -N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B a odpovídající E isomer

80,5 mg produktu z příkladu 10 se zavede do 32 ml ethanolického roztoku dimethylaminu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut a potom se zahustí. Získaný produkt se čistí pomocí HPLC (C₁₈) (CH₃CN-H₂O-TFA 60-40-0,02). Získá se tak požadovaný produkt. Hmotnostní spektrometrie:

MH⁺ = 1060.

Příklad 13 (E)-trifluoracetát 1-[4-[[2-aminoethoxy)-imino]-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L-ornithin] -4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B a odpovídající Z isomer mg produktu z příkladu 10 se zavede do amoniaku. Směs se míchá za tlaku po dobu 16 hodin, načež se nechá přejít na teplotu místnosti. Reakční směs se znovu zavede do směsi CH₃CN a H₂0 (45-55) a čistí se pomocí HPLC (C₁₈) . Získá se žádaný produkt.

Hmotnostní spektrometrie:

MH⁺ = 1032.

Příprava 2:

deoxymulundokandinové j ádro g deoxymulundokandinu se rozpustí v 20 ml DMSO. Tento roztok se naleje do suspense obsahující 120 g FH2264 Utahensis actinoplanes v 870 ml KH₂PO₄, K₂HPO₄ (pH: 6,8) pufru. Reakční • · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·· « • ·· · · ·· ··· ·· · · · · ···· ····

-20- ·· · ·· ♦· ·· ·· směs se míchá při teplotě 3 0 °C po dobu 70 hodin a potom se přefiltruje. Mycelium se promyje fosfátovým pufrem (pH: 6,8). Promývací kapaliny a filtrát se spojí. Získaný produkt se chromatografuje na DIAION HP 20 pryskyřici a získaný produkt se použije dále.

Příklad 14

Trifluoracetát 1-[4-[(2-aminoethyl)amino]-N2-[[4'-(oktyloxy)[1,1'-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B (isomer A)

Stupeň A:

1- [(4R, 5R) -4,5-dihydroxy-N2-[ [4'-(oktyloxy) [1,1'-bifenyl]-4-yl] karbonyl]-L-ornithin]-4- [4-hydroxyfenyl)-L-threonin] -5-L-serin-echinokandin B

1) Příprava esteru

632 g 2,3,4,5,6-pentafluorfenolu v 695 mg Ν,N-dicyklohexylkarbodiimidu se přidá k 1 g 4-oktyloxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny v 22 ml tetrahydrofuranu, míchá se při teplotě místnosti po dobu 22 hodin, přefiltruje se, rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vnese do etheru, míchá se při teplotě asi 35 °C, přefiltruje se, rozpouštědlo se odpaří, směs se vysuší a získá se 1,46 g očekávaného produktu, který se použije dále.

2) Kopulace

677 mg deoxymulundokandinového jádra získaného v přípravě 2 se zavede do 16 ml DMF. Získaný roztok se míchá po dobu 5 minut a přidá se 793 g 4-oktyloxy)-[1,l-bifenyl-4-pentafluorfenylkarboxylátu získaného výše.

Reakční směs se míchá a udržuje se v atmosféře dusíku po dobu 24 hodin. Potom se směs přefiltruje a zahustí se. Zbytek se vnese do etheru, rozmělní se, míchá se po dobu 25 minut, promyje se ethyletherem, chromatografuje se na silikagelu elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vody (86/13/1) a • · • · • · · ·

-21potom (80/20/1). Získá se tak požadovaný produkt. Výtěžek 73

%.

Stupeň B:

1-[N2-[[4'-oktyloxy)-[1,1'-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-4-oxo-L-ornithin]-4- [4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B

K suspensi obsahující 809 mg produktu ze stupně A a 19 ml acetonitrilu se přidá 311 μΐ trimethylsilyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C v atmosféře dusíku po dobu 15 minut. Směs se naleje do nasyceného roztoku thiosíranu sodného. Získaný zbytek se odpaří a chromatografuje se na silikagelu, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vody (86/13/1). Získá se požadovaný produkt. Výtěžek 55 %.

Stupeň C:

1-[4 -[(2-aminoethyl)amino]-N2-[[4'-oktyloxy) [1,1'-bifenyl]-4 -yl] karbonyl]-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B (isomer A) - trifluoracetát

K roztoku obsahujícímu 900 mg produktu z předcházejícího stupně, 16 ml methanolu a 250 μΐ ethylendiaminu se přidá 560 μΐ kyseliny octové. Směs se míchá po dobu 15 minut a přidá se 64 mg kyanoborohydridu sodného. Směs se míchá po dobu 18 hodin, přefiltruje se a zahustí se. Zbytek se vnese do minimálního množství vody, rozmělní se, míchá se a čistí se preparativní HPLC elucí směsí CH₃CN/H₂O/TFA (55-45-0,2). Získá se požadovaný produkt. Výtěžek 26 %.

NMR spektrum (CDC1₃) 9,07 (m široký, 1H) , 8,48 (dl, J=8, 1H) ,

8,00 (dl, J=8, 2H) , 7,96 (dl, J=8,5, 2H) , 7,71 (dl, J=8,5,

2H) , 7,64 (dl, J=8,5, 2H) , 7,60 (dl, J=9, 1H) , 7,37 (dl, J=9,5, 1H) , 7,02 (dl, J=8,5, 2H) , 6,97 (dl, J=8,5, 2H) , 6,65

(dl, J=8,5, 2H) ,	, 4,90	(m,	1H) , 4,77 (m, 1H) ,	4,66	(m, 1H),
4,45 (m, 1H), 4,	42 (m,	1H) ,	4,39 (m, 1H), 4,34	(sl,	1H), 4,26
(m, 1H), 4,22 (m	, 1H),	4,08	(m, 1H) , 4,01 (t, J=	6,5,	2H), 3,88

(m, 3H) , 3,70 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 3,48 (m, 1H) , 3,31 (m, 2H) , 3,28 (m, 1H) , 3,16 (m, 2H) , 2,53 (dd, J=6 a 13,5, 1H) , ··*· « · • · · ·

-22·· ·· • ♦ · * • · · ♦

2,44	(dd,	J=7,5 a	13,5, 1H), 2,27	(m,	1H)	, 2,25	(m, 1H) , 2	,15
(m,	2H) ,	1,94 (m,	1H) , 1,74 (m,	2H) ,	, i,	44 (m,	2H), 1,22	až
1,40	(m,	8H), 1,13	(d, J=6, 3H) , 0	,99	(d,	J=6,5,	3H), 0,88	(t,
J=7,	3H) .

Příklad 15

1-[4-[(aminoiminomethyl)hydrazono]-N2-[[4-[4-[4-(pentyloxy) fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]karbonyl]-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B Stupeň A:

1-[(4R,5R)-4,5-dihydroxy-N2-[[4-[4-[4-(pentyloxy)fenyl] -1piperazinyl]fenyl]karbonyl]-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B

1) Příprava esteru

Ke směsi 100 mg [4-[4-[4-(pentyloxy)fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]karboxylové kyseliny a 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 55 mg pentafluorfenolu a 61 mg Ν,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin, přefiltruje se, promyje se THF a zahustí se k suchu. Vnese se do diethyletheru, promyje se a zahustí se. Získá se 71 mg produktu.

2) Kopulace

Suspense obsahující 71 mg výše uvedené esteru, 70 mg deoxymulundokandinového jádra získaného v přípravě 2, 2,5 ml DMF v přítomnosti 4A aktivovaného siliporitu se míchá při teplotě 20 °C přes noc. Směs se zahustí, získaný produkt se vnese do etheru a přefiltruje se. Získá se produkt, který se chromatografuje na silikagelu a elucí směsí acetonitrilu, vody a kyseliny trifluoroctové (60-40-0,02) se získá 30 mg požadovaného produktu.

Stupeň B:

• ·

-23• · ♦ ·· ·

1-[N2-[ [4- [4- [4-(pentyloxy)fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]karbonyl] -4-oxo-L-ornithin]-4-[4- (4-hydroxyfenyl)-L-threonin] -5-L-serin-echinokandin B

1) Příprava esteru

Směs 1 g produktu ze stupně A, 25 ml acetonitrilu v přítomnosti 4A aktivovaného siliporitu se zahřívá na teplotu 55 °C. Přidá se 430 ml trimethylsilanjodidu a míchá se po dobu 45 minut. Potom se přidá 150 μΐ 30% vodného roztoku thiosíranu sodného. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 4 0 minut a zahustí se. Suchý extrakt se vnese do vody, míchá se při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny a promyje se. Získá se produkt, který se chromatografuje na silikagelu a elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vody (86/13/1) se získá 497 mg požadovaného produktu. Výtěžek 42 %.

Stupeň C:

1-[4-[(aminoiminomethyl)hydrazono]-N2-[[4-[4-[4-(pentyloxy) fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]karbonyl]-L-ornithin] -4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B

Suspense obsahující 400 mg produktu ze stupně B, 4,8 ml n-butanolu a 221 mg aminoguanidin hydrochloridu se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 3 hodin. Směs se zahustí a získá se 705 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu a eluuje se směsí methylenchloridu a methanolu (85/15) a potom se čistí semipreparativní HPLC (kromasil C 18) elucí směsí acetonitrilu, vody a kyseliny trifluoroctové (40-60-0,02). Získá se tak 64 mg požadovaného produktu.

NMR spektrum (CDC1₃) 10,75 (s, 0,66H), 10,45 (s, 0,33H), 8,39 (d, J=8, 0,33H), 8,34 (m, 1H) , 8,10 (d, J=7,5, 0,66H), 8,08 (d, J=8, 0,33H), 7,99 (d, J=8,5, 0,66H), 7,74 (d, J=8,5,

1,33H), 7,71 (d, J=8,5, 0,66H), 7,60 (d, J=8,5, 0,66H), 7,50 (m, 1,33H), 7,00 (m, 6H) , 6,86 (d, J=8,5, 2H) , 6,65 (d, J=8,

2H) , 5,08 (dt, J=2 a 11,5, 0,66H), 4,94 (m, 1H) , 4,88 (m,

0,33H), 4,75 (dm, J=8, 0,33H), 4,67 (dd, J=3 a 7,5, 0,66H), 4,43 (m, 1H) , 4,38 (m, 1,66H), 4,33 (m, 0,66H), 4,26 až 4,20 • · · 9 · · · 9 9·· ··· «

9 9 9 9*99 9 99 · (silný, 2,33H), 4,12 (d, J=9, 0,66H), 4,00 až 3,68 (silný,

7,33H), 3,90 (t, J=7, 2H) , 3,62 (d, J=12, 0,33H), 3,43 (s široký, 2H) , 3,30 až 3,20 (m, IH) , 3,20 (s široký, 2H) , 2,91 (d, J=14, 0,66H), 2,86 (m, 0,33H), 2,76 (m, 0,33H), 2,63 (dd,

J=14 a 12,5, 0,66H), 2,52 (dt, J=6 a 13, IH) , 2,44 (dd, J=8 a

13, IH) , 2,35 (m, 0,33H), 2,25 (m, 1,66H), 1,93 (t široký,

J=13, IH) , 1,69 (m, 2H) , 1,42 až 1,30 (silný, 4H) , 1,15 (d,

J=6, 1,98H), 1,10 (J=6, 0,99H), 0,98 (d, J=6,5, 3H), 0,90 (t,

J=7, 3H).

Příklad 16

- [4 - [ (2 - aminoethyl) amino] -N2- [4 - [4 - (pentyloxy) ]l,l':4',lterfenyl]-4-yl]karbonyl]-L-ornithin]-4-[4-(hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B (isomer A a isomer B)

Postupuje se, jak je dříve popsáno, z deoxymulundokandinového jádra připraveného podle přípravy 2 získáním 1-[(4R,5R)-4,5-dihydroxy-N2-[[4 ' (pentyloxy)[1,1':4',1''-terfenyl]-4-yl]karbonyl]-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl-Lthreonin]-5-L-serin-echinokandinu B a odpovídajícího 4-oxoderivátu jako meziproduktu se získá požadovaný produkt.

NMR spektrum (CDC1₃) 9,00 (široký, IH) , 8,37 (dl, J=8,5, IH) ,

8,28 (m, IH) , 8,10 (dl, J=6, IH) , 8,02 (dl, J=8, 2H) , 7,82 (m,

4H) ,	7,73	(dl, J=8, 2H) ,	7,66 (dl, J=8, 2H) , 7,38 (dl,	J=9,
IH) ,	7,32	(dl, J=9, IH) ,	7,03 (dl, J=8,5, 2H), 6,96 (dl,	J=8,
2H) ,	6,66	(dl, J=8, 2H) ,	5,03 (m, IH), 4,84 (m, IH), 4,67	(m,
IH) ,	4,45	(m, 2H), 4,36	(dd, J=7,5 a 10,5, IH), 4,23 (m,	2H) ,
4,18	(sl,	IH), 4,04 (m,	IH) , 4,02 (t, J=6,5, 2H) , 4,00	(m,
IH) ,	3,87	(dl, J=9,5, IH) , 3,76 (m, IH) , 3,72 (m, 2H) ,	3,55
(m,	IH) ,	3,44 (m, IH) , Ξ	!,35 (m, 2H) , 3,30 (m, IH) , 3,19	(m,
2H) ,	3,12	(m, IH) , 2,53	(m, IH) , 2,45 (m, IH) , 2,12 až	2,30
(m,	3H) ,	1,90 až 2,05 (m,	. 2H), 1,74 (m, 2H) , 1,30 až 1,55	(m,
4H) ,	1,20	(d, J=5,5, 3H)	, 0,96 (d, J=6,5, 3H) , 0,91 (t,	J=7,

3H) .

• 9 · · 9 9

-25• · · 9·· · ♦ ·

9 9 9 9999 9 99 • 99 9999 999

9 99 ·· 9 ·

Přiklad farmaceutického prostředku

Připraví se tablety obsahující:

- produkt podle příkladu 14

- pomocná látka q. s. p.

(detailní složení pomocné látky hořečnatý).

150 mg g

škrob, talek, stearát

Farmakologická studie

A - Inhibice syntesy glukanu Candida albicans

Membrány Candida albicans se čistí podle postupu popsaného v práci Tang a j. Antimicrob. Agents Chemother. 35, 99 až 103, 1991. 22,5 Hg membránových proteinů se inkubuje ve směsi 2 Mm 14C-UDP glukosy (specifická aktivita = 0,34 mCi/mmol), 50 gg α-amylasy, 1 Mm dithiotreitolu (DTT), 1 Mm EDTA, 100 Mm NaF, 7 μΜ GTP-y-S, 1M sacharosy a 50 Mm OFTtris-HCl (pH 7,8) v objemu 100 μΐ. Prostředí se inkubuje při teplotě 25 °C po dobu 1 hodiny a reakce se ukončí přidáním TCA na konečnou koncentraci 5 %. Reakční prostředí se přenese na zvlhčený filtr ze skleněných vláken. Filtr se promyje, vysuší se a vyhodnotí se jeho radioaktivita.

Mulundokandin se použije jako positivní kontrola.

Kontrola prostředí se provádí se stejným množstvím 1% DMSO. Získané výsledky ukazují, že produkty podle vynálezu mají při tomto testu dobrou účinnost, zejména produkty podle příkladů 9, 11 a 14.

B - Aktivita na enzym Aspergillus fumigatus

Enzym se připraví podle postupu popsaného v práci Beaulieu a j. (Antimicrob. Agents Chemother. 38, 937 až 944, 1994) .

Použitý protokol je stejný, jako bylo popsáno výše pro enzym Candida albicans s tou výjimkou, že v reakčním prostředí není použit dithiotreitol.

• · · · 4 · ·· ·· · · 4 4 * · · · · 4 · · · 4 • 4 · · ···· 4 «4 ·

-26··· 4 4 · 4 4444 « · 4 44 ·· 4 · 4 4

Produkty podle vynálezu vykazují při tomto testu dobrou účinnost.

Claims

1. Sloučeniny obecného isomerních formách, jakož i *· · · < • · · · · · • 9 · 9 9 99 9

NÁROKY vzorce I, ve všech jejich jejich směsích, možných kde bud' R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující až do 8 lineárních, rozvětvených nebo cyklických atomů uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, skupinou kde a a b jsou b stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, přičemž a a b jsou popřípadě schopny s atomem dusíku tvořit heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující jeden nebo několik dalších heteroatomů, nebo R1 tvoří dvojnou vazbu s endocyklickým atomem uhlíku .R1 nesoucím zbytek f\| nebo R2 znamená zbytek XR_a, kde

R2 «* *»·♦

-28»· ♦ · • ♦ * • · · · · • · · • · · ·· «·

X znamená atom kyslíku nebo NH nebo N-alkyl obsahující až do 8 atomů uhlíku a Ra znamená atom vodíku, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, jednou nebo několika skupinami OH, CO₂H nebo C0₂-alkyl, a’ skupinou kde a'a b'znamenají atom vodíku, alkylovou \b' ;

skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, a^a bjsou schopné tvořit heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující jeden nebo několik dalších heteroatomů a/nebo heterocyklickou skupinou obsahující jeden nebo několik heteroatomů nebo R2 znamená skupinu vzorce

N-C-N.

II

N.

kde d, e, f a g znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, f a g jsou kromě toho schopné znamenat acylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, e a f jsou rovněž schopné tvořit kruh, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů,

R3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxyskupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,

R znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický řetězec obsahující až do 30 atomů uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů, jednu nebo několik heterocyklických skupin nebo lineární, rozvětvenou nebo cyklickou acylovou skupinu obsahující až do 30 atomů uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů a/nebo jednu nebo několik heterocyklických skupin,

-29• · 4 44 4 • « 4· 44 44 • * 4 444 · ♦ · · •4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 4 4 44 · 4 4 44 4

444 4 · · · 4444 >4 4 44 44 4 · 44

T znamená atom vodíku, methylovou skupinu, skupiny CH₂CONH₂, CH₂-C=N, (CH₂)NH₂ nebo (CH₂) ₂Nalk⁺X, kde X je atom halogenu a alk je alkylová skupina obsahující až do 8 atomů uhlíku,

W znamená atom vodíku nebo skupinu OH,

2. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v nároku 1, kde T znamená atom vodíku.

3. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v nároku 1 nebo 2, kde W znamená atom vodíku.

4. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v kterémkoliv z nároků 1 až 3, kde Z znamená methylovou skupinu.

5. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v kterémkoliv z nároků 1 až 4, kde Y znamená atom vodíku.

6. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v kterémkoliv z nároků 1 až 5, kde R3 znamená methylovou skupinu.

7. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v kterémkoliv z nároků 1 až 6, kde R4 znamená hydroxyskupinu.

8. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v kterémkoliv z nároků 1 až 7, kde R znamená skupinu vzorců ·· ft···

-30·· ft· ·· ·· • · · · ·· · ft · * ·· · ft···· ···· • · · ·· ·· ··· · · · • · · ···· ···· ·· · ·· ·· ·· ··

O(CH₂)₄CH₃

O(CH₂)₄CH₃ • « » ·

-31·· ·· • ««

9 9 999

9 9 « 9

9 9 9 9

99 99

99 99 • ♦ · *

9 9 9 9

9 9 99

9. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v nároku 8, kde R znamená řetězec ch₃

10. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v nároku 8, kde R znamená řetězec

11. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v kterémkoliv z nároků 1 až 10, kde R1 tvoři dvojnou vazbu s endocyklickým atomem uhlíku nesoucím skupinu NR1R2.

12. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v nároku 11, kde R2 znamená skupinu

O(CH₂)_nNY'₂ kde n znamená celé číslo mezi 1 a 8 a Y' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku.

13. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v nároku 12, kde n znamená číslo 2.

ftft ··· · • · ft · • ·

-3214. Sloučeniny obecného vzorce I popsané R2 znamená skupinu

NH—C—NH,

II

NH • · · · · ♦ · · · • » · · ♦ ftft ft ft· ·· · · ·· v nároku 8, kde

15. Sloučeniny obecného vzorce I popsané nároků 1 až 10, kde R2 znamená skupinu v kterémkoliv z (CH₂)pNY” kde Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku a p znamená celé číslo měnící se od 1 do

8 .

16. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v kterémkoliv z nároků 1 až 10, kde R1 znamená atom vodíku.

17. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v nároku 15, kde p znamená číslo 2.

18. Sloučeniny obecného vzorce I popsané v nároku 1, jimiž jsou:

1-[(S)-N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)-4-[[(3-piperidinyl)oxy]imino]-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B,

1-[4-[(2-aminoethyl)amino]-N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)-L-ornithin-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B (isomer A a isomer Β),

1-[4-[(aminoiminomethyl)hydrazono] -N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl) -L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B,

1-[4-[(2-aminoethoxy)imino]-N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B a odpovídající Z isomer, ·· aaee • v ·* ·* ·· a a a a a a a a a a aaa · * aaa a · · * a at a a at aaa aa * aaa a a a a a a a a aa 9 aa aa aa aa

-331-[4-[(2-aminoethyl)amino]-N2-[[4'~(oktyloxy)[1,1'-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B (isomer A), jakož i jejich adiční soli s kyselinami.

19. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I popsaných v kterémkoliv z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

O

HO Y (II) kde R, R3, R4, T, Y, W a Z mají výše uvedený význam, podrobí působeni aminu nebo derivátu aminu, čímž se zavede skupina

R1

R2 kde R1 a R2 maj í výše uvedený vzýnam a popřípadě působení redukčního činidla a/nebo činidla pro funkcionalisaci aminu, a/nebo kyseliny pro tvorbu soli získaného produktu, a/nebo činidla rozdělujícího různé získané isomery a tak se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I •9 ··♦·

-34·· ·« » · · ► · ··· ♦ · · · ♦ * 99

R1 :d kde Rl, R2, R3, R4 , T, Y, W, R a Z mají výše uvedený význam a potom se popřípadě sloučenina obecného vzorce I podrobí působení kyseliny, čímž se vytvoří sůl a popřípadě se různé získané isomery rozdělí.

20. Nové chemické produkty, sloučeniny obecného vzorce II popsané v nároku 19.

21. Nové chemické produkty popsané v nároku 20, sloučeniny obecného vzorce II, jimiž jsou:

1-[4-oxo-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B,

1-[N2-[[4'-oktyloxy)-[1,l'-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-4-oxo-L-ornithin] -4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B,

1-[N2-[[4-[4-[4-(pentyloxy)fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]karbonyl] -4-oxo-L-ornithin]-4- [4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B.

• 4 4*4 4

-354 *

4 4

44 44

4 « 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

44 44 « 4 4 4

4 4 4 4

44 44

22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (III) kde různé substituenty mají výše uvedený význam, podrobí působení činidla schopného nahradit skupinu NH₂ skupinou NHR, kde R má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

HO (IV) »» φφφφ

-36Φ Φ « φφφ • * · φφ · φφ ·« • φ φ φ φφφφ ·« ΦΦ

Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ φ » Φ Φ

Φ Φ Φ · • · ΦΦ která se podrobí působení trimethylsilyljodidu, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzroce II

O

HO Y (II)

23. Nové chemické produkty, sloučeniny obecného vzorce III popsané v nároku 22.

24. Nový chemický produkt popsaný v nároku 23, deoxymulundokandinové jádro vzorce III

HO OH

HO

99 9···

-37• 9 9 • 99

99 99 ·· 99 • 9 · 9 9 9 9

9 99*9 9 99 9 • <9 999 9 · 9

9 99 9 9 99 9 • 9 99 ·· 99

25. Nové chemické produkty, sloučeniny obecného vzorce IV popsané v nároku 22, kromě mulundokandinu a deoxymulundokandinu.

26. Antifungální sloučeniny obecného vzorce I popsané v kterémkoliv z nároků 1 až 18, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.

27. Farmaceutické prostředky, vyznačuj ící l

se tím, že obsahují jako léčivo alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I popsanou v kterémkoliv z nároků 1 až 18, jakož i její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.