TW200400831A - Antifungal parenteral products - Google Patents

Description

玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 例如含水之注射藥物調配 本發明係關於藥物調配物 物’及其製造及使用方法。 【先前技術】 注射藥物產物可在商業上生存之—方面為長擱置期。— 般需要擱置期顯著大於-年。這是因為藥物產物通常長期 諸存。例如六個月至一年或以±，直到需要時，產物之有 效期限開始於藥物產生時，但是錢驗及運輸包裝通常花費 一些時間，例如幾個月。-至三年或以上之搁置期為注射 樂物產物料望者。特収料—㈣能長期射子之藥 物，因為其不常使用，但是在指示時特別需要。 注射藥物產物之另-方面為由醫藥業者重製―蝴⑽⑽) 绸配物。該藥物可以固體形式輪 八爾运，通常稱為「注射用藥」， 其可含有其他成份，由加入溶 ^ /谷剑及其他成份重製成液晶體 形式。 非經腸藥物產物之USP (美國蘊ώΛ | V夫國樂典）要件為在使用前產物 以目視透明。小觀益紝曰、aft 一、、。日日履體為期望者。為符合此標準， 重製之液體產物中顆粒之數 致目必須保持極少。顆粒表未溶 解之藥物，其無效，且可能 阻斷铽血管，引起嚴重之健康 副作用。無結晶藥物產物需 初而要各硬具有極少微小，未溶 或不可見之藥物粒子。 注射藥物產物中之顆粒 ,、釭邓份可能重製期間由起泡所引 起。起泡可由樂物本身，戎士 忒由表面活性劑，或其他用以增 86041 200400831 加及促進藥物溶解度之添加劑所引起。起泡可防止小粒子 進入欲溶解之溶液中而增加重製之注射藥物產物中顆粒之 數目。 非經腸藥物產物之另一方面為重製注射調配物所需之時 間。重製需要迅速再溶解一種藥物组合物以提供一種無結 晶溶液之能力。此外，重製應在輸送之藥物組合物長期儲 存後迅速進行，該期間可為例如一，二，或三年以上。一 些輸送之藥物组合物搁置期典型不可大於一年。這是因為 在儲存後重製時間太長，或重製產物中顆粒之數目太高。 艾金肯丁（Echinocandin)抗真菌化合物，及其製造及使用 方法述於例如PCT WO 00/52037 ; PCT WO 00/51564 ; PCT WO 00/34315 ; PCT WO 00/51567 ;及美國專利 5,965,525。 需要可迅速重製，極少起泡，及擱置期長，可用於非經 腸藥物施用之艾金肯丁醫藥調配物。 【發明内容】 在一方面，提供含有一種艾金肯丁（echinocandin)及一種 含水乙醇溶液，及選擇性一或多種添加劑，如丙二醇，或 聚乙二醇，一種缓衝液，安定劑，強力劑，抗氧化劑，或 填充劑（bulking agent)之醫藥可接受之非經腸調配物。亦提 供重製（reconstituting)含有一種艾金肯丁之固體組合物之 方法。 在一具體實施例中，提供醫藥可接受之液體調配物，包 括例如約0.2至1.0%，或約0.1至2.0%，或約0.2至2.0%重量/ 體積安尼杜拉真菌素（anidulafungm)。該醫藥可接受之液體 86041 200400831 周配物亦可包括例如約丨〇至4 〇毫克/毫升，或約丨^至^ 〇毫 克/愛升安尼杜拉真菌素。 ^供種醫藥可接受之液體非經腸調配物’例如包含： 女尼杜拉真菌素及—種含水溶劑，如水或鹽水，其十調配 物包括約5°/〇重量/體積乙醇至约5〇〇/〇重量/體積乙醇；約 0 /〇重里/目豆和乙醇；或約2〇%重量/體積乙醇。調配物可 包括約10%至約40%重量/體積乙醇及約〇2至約2〇%重量/ 把積女尼杜拉真菌素，或選擇性約丨5至3〇%重量/體積乙 醇或選擇性20°/°重量/體積乙醇。調配物亦可包括丨〇至約 50〆〇重臺/體積丙二醇或聚乙二醇，或其混合物。 凋配物可另包括一種安定劑，如甘露糖醇，組胺酸，離 胺酸，甘胺鉍，蔗糖，果糖，繭糖，乳糖，或其混合物。 凋配物可選擇性含有一種填充劑，如甘露糖醇，甘胺酸， 乳糖，蔗糖，繭糖，聚葡萄糖，羥基乙基澱粉，聚蔗糖 (f1C〇ll)，或明膠。調配物可選擇性含有—種溶解劑或表面 活性劑，如溴化十六烷基三甲銨（cetdmide)，多庫酯鈉 (docusate s〇dium), —種酸甘油酯，月桂基硫酸鈉，或山梨 糖醇酐（花楸丹）酯。溶解劑或表面活性劑可選擇性為聚氧乙 諦山梨糖醇酐脂肪酸酯。聚氧乙缔山梨糖醇酐脂肪酸酯亦 稱為聚山梨酸酯（polysorbates)，例如聚山梨酸酯8〇 (聚氧乙 烯山梨糖醇酐一油酸酯，Tween 80)，聚山梨酸酯4〇，及聚 山梨酸酯20，聚山梨酸酯，如聚山槊酸酯8〇，在商業上可 得，例如可得自 Sigma, St. Louis, M0。 調配物可選擇性包含一種緩衝液，如酷酸鹽，檸檬酸鹽， 86041 -7- 200400831 酒石酸鹽’乳酸鹽，琥珀酸鹽，或磷酸鹽。調配物可選擇 性含有一種張力劑，如甘油，乳糖，甘露糖醇，右旋糖 (dextrose)，氯化鈉，硫酸鈉’或山梨糖醇。調配物可選擇 性含有一種抗氧化劑，如丙酮’亞硫酸氫麵，丁基化獲基 苯甲酸，丁基化羥基甲苯，半胱胺酸，半胱胺酸HC1，二亞 破磺酸鈉，龍膽酸，龍膽酸乙醇胺，麩胺酸—鈉，甲醛硫 超酸#9，偏亞硫酸氫钾，偏亞硫酸氫鈉，一硫甘油，丙基 五倍子酸鹽，亞硫酸鈾，硫邊乙酸麵，或抗壞血酸。 亦提供一種醫藥可接受之非經腸調配物，例如包含：安 尼杜拉真素，及一種含水溶劑，叙1水或鹽水，其中調配物 包括： 約5-30%重量/體積乙醇； 約0.1 -2,0%重量/體積安尼杜拉真菌素； 约0.1-1.0%重量/體積一種安定劑，如果糖； 約0.10-10%重量/體積一種填充劑，如甘露糖醇； 約0 · 01 - 5 %重量/體積一種緩衝液，如酒石酸；及 約0 · 1 - 5 · 0 %重量/體積一種溶解劑’如聚山梨酸酿8 〇。 一 調配物可選擇性包括約2-50%重量/體積乙二醇及/或丙 亦提供一種醫藥可接受之非經腸調配物，包含：安尼杜 拉真菌素及一種含水溶劑，如水或鹽水及乙醇，其中安尼 杜拉真菌素在形成調配物前係以固體形式餘存大於6 , 9， 1 2 ’ 1 5或丨8個月’且其中調配物適合用作非經腸調配物。 若一種調配物呈醫藥可接受之非經腸施用形式，則其「適 86041 0 200400831 合用作非經腸調配物」。因此，例如—插 1夕J如種展體非經腸調配 物，粒子含量充分低’且物質充分滅菌，因而可用於非經 腸施用。為週合非經腸施用，調配物以目視透明，且重製 之液體產物中粒子數目保持極少。例如，應少於6，嶋個1〇 微米粒子存在於包括35$克安尼杜拉真菌素之體㈣毫升 之溶财。例如，當藥物冰康乾燥及儲存例如9個月，⑵固 月，I8個月，或24個月時，由兮舻以古士 — 田/合解3 5笔克樂物及選擇性其 他添加劑於1 〇毫升含水乙醇浣制由 呼，谷劑中而重製，較佳具有少於 10,000個，少於6,000個，.>於1〇心如 , 、 ;3,0〇〇個，少於ι,οοο個，或少 於4 0 0個1 〇微米粒子。例如且古，卜、人，^ η Λ / u具有少於1000個，少於000個， 或少於200個25微米粒子於1〇毫升體積中。 由長期儲存之藥物所形成泠、为 风义设體非經腸碉配物可能因為 重製調配物中所含之粒子轡擇 又仔不再通合非經腸施用。使用 本文中所揭示之方法可形忐砝人4 _ 成適合非經腸施用之液體調配 物’即使由長期儲存之藥物时 头物所形成。其可延長藥物之擱置 期。此外’使用乙醇溶液重製可造成藥物更迅速溶解。 亦提供-種製備非經腸醫藥調配物之方法，包含合併” 種含有安尼杜拉直茴杳士閉 - 素义口隨組合物及一種乙醇含水溶 劑，如水，以實質上溶解委尼乜+, * 鮮t尼杜拉真囷素，產生一種包括 約5至約5 0 %重量/體精啦.，相此 '、 至里"a彻6 s于，視情況10至约30%重量/體積乙 、；欠周配*其中調配物视情況搖動至混合物實質上 «為ϋ方法視情況包含形成含有安尼杜拉真菌素之 固體組合物，由^ @ 東乾燦一種含有安尼杜拉真菌素及視情 況一種添加劑如聚乙-醢 ^ ^ 一 ％或丙二醇之水溶液。固體組合物 86041 200400831 —種緩衝液，一種張力劑，或 可視情況含有一種安定劑 一種抗氧化劑。 琢万法視情況包括製備—種含有為醫藥用途而製造且在 與-種乙醇水溶劑合併前错存一年以上之安尼杜拉真菌素 《固體組合物’其中合併步驟產生—種調配物適合用作醫 藥可接受之非經腸調配物。 、本發明亦提供-種料輸送醫藥可接受之非經腸調配物 之套且&含.自小瓶含有一種包含安尼杜拉真菌素之 醫藥可接受之固體調配物；及—個小瓶含有—種約1〇至 30 /〇重里/髌和乙醇之醫藥可接受之水溶液。該套组可選擇 ί生士有種添加劑，如聚乙二醇，丙二醇，一種安定劑， 一種緩衝液，一種張力劑，及/或一種抗氧化劑。該套组可 延擇性含有一個小瓶含有—種包含25至2〇〇毫克安尼杜拉 真菌素之固體調配物’及第二個小瓶含有5至6〇毫升之水溶 液包含約10至30%重量/體積乙醇。 亦提供包括安尼杜拉真菌素及一種含水溶劑之醫藥可接 焚之非經腸調配物’其中安尼杜拉真菌素在形成液體調配 之前儲存於大於6，9’ 12，15，或18個月，且該調配物適 合以非經腸調配物施用。 另提供製備一種非經腸調配物之方法，包含合併一種含 有安尼杜拉真菌素之固體調配物與一種溶劑，以可迅速溶 解士尼杜拉真菌素之有效量，例如於或少於4 0 0秒内’於或 少於200秒内，於或少於100秒内，於或少於60秒内，由搖 動（shaking)或迴盡（Swirling)產生一種醫藥可接受之非經腸 186041 200400831 調配物。安尼杜拉真菌素可為一種為醫藥用途所產生之調 配物，在與溶劑合併之前儲存例如一年或二年以上。安尼 杜拉真菌素之濃度為例如約1.5至3毫克/毫升，或約1.5至5 毫克/毫升。 提供包含一種艾金肯丁，如安尼杜拉真菌素，之醫藥可 接雙之碉配物。 艾金肯丁類化合物已顯示具有抗真菌及抗寄生蟲活性， 如抑制各種傳染性真菌包括念珠菌屬（Candida spp.)(即白 色念珠菌（C. Albicans)，近平滑假絲酵母（C. Parapsilosis)， 克魯斯假絲酵母（C. Krusei)，光滑假絲酵母（C. Glabrata)，熱 帶假絲酵母（C. Tropicalis) ’或葡萄牙假絲酵母（C. Lusitaniaw)) ;球擬酵母屬（Torulopus spp.)(即光滑球擬酵母（Τ· Glabrata)) ;麴菌屬（Aspergillus spp.)(即煙麴菌（A. Fumigalus))，组織 孢衆菌屬（Histoplasma spp.)(即莢膜組織孢漿菌（Η. Capsulatum));隱球酵母屬（Cryptococcus spp.)(即新型隱球 酵母（C. Neoformans));芽生菌屬（Blastomyces spp.)(即皮膚 芽生菌（Β· Dermatilidis));鐮孢屬（Fusarium spp.);髮癬菌屬 (Trichophyton spp.)，Pseudallescheria boydii ’ 粗球孢子菌 (Coccidioides immits)，及孢子絲菌（Sporothrix schenckii)， 等（PCT WO 00/51564)之生長。 此種化合物亦顯示可抑制某些主要在免疫抑制個體機會 感染之生物之生長，如卡氏肺囊蟲（Pneum〇cystis carinii)之 生長抑制。艾金肯丁類化合物所抑制之其他原生動物包栝 癔原蟲屬（Plasmodium spp.)，利什曼蟲屬（Leislimania spp.) ’ 86041 -li - 200400831 錐蟲屬（Trypanosoma spp_)，似隱孢菌屬（Cryptosporidium SPP.)’ 等孢子蟲屬（Isospora spp·)，原孢藻屬（Cyclospora spp.) ’毛滴蟲屬（Trichomnas spp.)，及微孢子蟲屬（Microsporidiosis SPP.)，等（PCT WO 00/51564) 本發明調配物可用於治療例如全身性真菌感染或真菌性 皮膚感染。本發明方法及調配物可用於製造一種本文中所 述之治療應用之藥物。例如，真菌活性（較佳為白色念珠菌 (Candida albicans)或煙麵菌（Aspergillus fumigatis)活性）或 寄生蟲活性可由本發明所製備之一種醫藥調配物分別與一 種真菌或寄生蟲接觸而抑制。術語「接觸」包括本發明之 種化合物與一種寄生蟲或真菌結合或接合，或表面接 觸，或互相接觸。該術語對於方法，如抑制機制，不作任 何限制。該方法定義包括由化合物之作用及固有之抗寄生 蟲及抗真菌性質抑制寄生蟲及真菌之活性。 亦提供一種治療真菌感染之方法，其包含施用有效量之 本發明醫藥調配物於需要該治療之宿主。此方法包括治療 一種白色念珠菌（Candlda a丨blcans)或煙麴菌（AspergiUus fUnngatls)感染。術語「有效量」表一種活性化合物可抑制 真菌活性之量。所施用之劑量依諸如感染之本質及嚴重 性，宿主之年齡及一般健康，及宿主對於抗真菌劑之耐受 性等因素而變化。特定應用方式同樣可根據這些因素而變 化。藥物可以每日單一劑或每曰多次劑給予。施用可持續 例如2-3天，14_30天，或更久。每日劑量之—例（以單—劑 或多次劑施用）含有活性化合物在約〇 〇〗毫克/公斤至1〇〇 = 86041 -12- 200400831 克/公斤體重間之劑量。其他例示之每日劑量為約^毫克/ 公斤^0愛克/公斤或約〇」毫克/公斤至4〇毫克/公斤，或约 毛克/a斤/天。其他例不之每日劑量為約5至5〇〇毫克 /天或約50至200毫克/天。 汉安尼杜拉真菌素（H(4R，5R)_4 5_二赛基_n(2h[4，,_(戊基 氧基）[1，1 .4，1 -聯二苯基）·4_基]羰基卜L-鳥胺酸]艾金肯丁 Β)為艾金肯丁 ’其可由一種天然產物半合成衍生。安 尼杜拉真菌素之合成述於美國專利5,965,525。 如同其他艾金肯丁，安尼杜拉真菌素具有小於毫克/ 毫升之低水溶解度。因為低溶解度，已述及一種表面活性 J加入水冷液中之調配物，然而其可能阻礙冰凍乾燥（W〇 00/51564)。 過去發現難以製備一種符合嚴格之usp注射調配物之純 度及澄清度要件之安尼杜拉真菌素於水中之調配物。即使 在表面活性劑存在下該濃度低於溶解度限制時。 安尼杜拉真菌素之結構提供如下 H3C 心..

1λ\〇-〇-〇 OO5H11

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OH 安尼杜拉真菌素 86041 -13 - 200400831 固體組合物 提供含有一種艾金肯丁之固體醫藥組合物，其可經調配 以施用於需要之人。該固體组合物可在一種含水乙醇溶劑 中重製以提供一種液體產物，其可以非經腸方式，包括經 皮下，經靜脈内’快速濃注（bolus injection)，經肌肉内， 或經動脈内注射，或經口，局部，經皮，或經黏膜，施用 於病人。 固體組合物可具有結晶及不定形成份。一種艾金肯丁之 固體組合物可由凍乾（冰凍乾燥）一體積含有已知濃度艾金 肯丁之溶液而製備。 一種包含安尼杜拉真菌素之固體組合物可由冰凉乾燥安 尼杜拉真菌素之一種溶液，如安尼杜拉真菌素及選擇性一 或種添加劑，如丙二醇，或聚乙二醇，一種緩衝液，安定 劑，張力劑，抗氧化劑，或填充劑，之一種水溶液而形成。 聚乙二醇可具有分子量例如400至約1500，選擇性600至 約1000，通常1000。聚乙二醇或丙二醇之加入，由增加溶 解度，使得冰凍乾燥調配物在一種含有乙醇之含水溶劑中 重製最佳。聚乙二醇或丙二醇之量為例如在一種含水溶劑 加入以形成本文中所討論之非經腸調配物可有效產生所欲 濃度之量。在該固體组合物中，例如，50毫克劑量之安尼 杜拉真菌素可含有1.5克PEG。 固體组合物可選擇性含有一種安定劑。固體组合物可含 有安定劑之濃度為5至80%重量/重量，一般7.6至11,5%重量 /重量，或9.5 %重量/重量。術語「安定劑」表一種醫藥可接 86041 -14- 200400831 受之賦形劑可增進調配物中活性成份之化學或物理安定 性。適合之安定劑包括醣類，如蔗糖’繭糖，果糖，及乳 糖，及胺基酸。其他實例包括聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯 (聚山梨酸酯）’聚山梨酸酯80 (聚氧乙婦山梨糖醇酐一油酸 酿’ Tween 80) ’聚山梨酸酯40，及聚山梨酸酯2〇。 固體組合物可選擇性含有一種溶解劑或表面活性劑。固 體組合物可含有溶解劑之濃度為1〇至5〇%重量/重量，2〇至 30%重量/重量，或例如24%重量/重量。適合之溶解劑包括 溴化十六烷基三甲銨（cetdmide)，多庫酯鈉，一油酸甘油 酯，月桂基硫酸鈉，或山梨糖醇奸酯。例示之溶解劑包括 聚山梨酸酯（例如聚山梨酸酯20,聚山梨酸酯4〇,聚山梨酸 酯 80)。 本發中所用之「重量/重量」表在重量令之重量百分率， 表示一種組成在100克溶液或混合物中之克數。 本又中所用之「重量/體櫝」表在體積中之重量百分率， 表示一種组成在1〇〇毫升溶液中之克數。 固體組合物亦可選擇性含有一種緩衝液。緩衝液可選擇 性存在之濃度在約0.3至5%，或約…^/❶至丨3%，或i 1%重量 /重量之範圍内。術語「緩衝液」表一種醫藥可接受之賦= 剽可％ B力維持溶液之pH在緩衝系統之特定範目@。適合之 緩衝液包括醋酸鹽，檸檬酸鹽，磷酸鹽，酒石酸鹽，乳酸 鹽，琥珀酸鹽，胺基酸，等。 又 當冰康乾燥時，調配物可選擇性含有一種填充劑⑽一 agent)。術语「填充劑」表—種醫藥可接受之賦形劑可添加 86041 •15- 200400831 體積（bulk)於調配物中造成冰凍乾燥時產生—種完好形成 之餅。適合之填充劑包括甘露糖醇，甘胺酸，乳酸，薦糖， 繭糖’聚葡萄糖，羥基乙基澱粉，聚蔗糖，及明膠。填充 劑存在於調配物中之濃度例如在固體組合物之約3〇至Μ% 重量/重量範圍内。例如，調配物包含约43至52%，選擇性 约48%重量/重量填充劑。 固體組合物可使用習知之溶解及混合程序製備。例如， 安尼杜拉真菌素溶於一種無毒含水溶劑中，選擇性在一種 醫藥可接受之聚乙二醇或丙二醇及選擇性一或多種填充 劑，緩衝液，及/或安定劑存在下。然後生成之溶液減菌， 例如滅菌，較佳冰凍乾燥，以提供所欲調配物。 欲冰凍乾燥之溶液可包括一或多種抗氧化物，如丙酮亞 硫酸氫鈉，亞硫酸氫鈉，丁基化羥基苯甲醚，丁基化羥基 甲丰，半胱胺酸，半胱胺酸HC1，二亞硫磺酸鈉’龍膽酸， 邊膽酸乙醇胺’越胺酸—納，曱酸硫酸趣，偏亞硫酸氯钟， 偏亞硫酸氫鈉’―硫甘油，丙基五倍子酸鹽，亞硫酸麵， 硫喪乙酸麵，及抗壞血酸。 、固體组合物亦可包括一種張力齊卜如甘油，乳糖，甘露 糖醇，右旋糖，氣化鈉，硫酸鈉，及山梨糖醇。 伙冰凍乾燥又溶液可包括鹎形劑，安定劑，緩衝液，張 力劑’及柷氧化劑’如上述，及可另含有修飾冰凍乾燥固 體之物理表觀及形狀之劑，如甘露糖醇，果糖，及酒石酸。 由溶液冰隸燥所獲得之固體組合物可包括本文中所述之 所有種類之量。其他溶劑，溶劑混合物，或溶劑系統參考

S6041 -16· 200400831 S. Nema et al5 PDA Journal of Pharm. Science and Tech. 51(4) 166-1 71 (1997)。欲冰凍乾燥之溶液可在冰凍乾燥之前滅 囷。或者’冰；東乾燥之固體產物滅菌。滅菌之方法參考

Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990)。 一種冰凍乾燥之適合方法述於Nail et al. Freeze Drying Principles and Practice, in Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd

Ed.，Marcel Dekker，Inc. NY，pp_ 163-233 (1993)。調配物較 佳在一個小瓶（vial)中冰凍乾燥，然後可儲存至需要時。一 種操·母含水溶劑加入該小瓶中以溶解冰凜乾燥之物質，形 成一種可用於非經腸治療應用之溶液，熟習技藝人士應明 瞭，含水溶液包括該應用中所用之其他普通溶液（例如鹽水 溶液，右旋糖溶液，等）。在應用中，該調配物一般稀釋或 重製（若冰凍乾燥），若需要，在施用前可再稀釋。 活性成份典型調配成醫藥劑形以提供可輕易控制之藥物 劑量及給予病人—種美好及可輕易處理之產物。固體調配 物可G括例如约〇 1 %至6 〇 %重量/重量活性成份，例如安尼 杜拉真菌素，或約ly◦至30%重量/重量，或約8.0%至12%重 量/重量，或選擇性約9_ 重量/重量。 本文：所用之術語「單位劑量」或「單位劑形」表物理 上個別ίΊ有—定量計算可產生所欲治療效果之活性 成& ^單位劑量非經腸施用時，其典型以測量單位於 安訊（或小瓶）中之形式提供。施社劑量可依病人之身體特 徵’病人徵候之嚴重性’及施用藥物所用之方式而變化。 特疋病人〈特疋劑量一般由醫生之判斷決定。劑量可為例 86041 -17- 200400831 腺内注射（IV)施 如每天约5'5GG毫克或約35-2GG毫克經靜 用。 酷:合:載!:Γ劑，及賦形劑在此技藝中已知，包括 質，明取：谷性及/或可膨脹聚合物，親水性或疏水性物 、油，溶劑，水等物質。所用之特定載劑，稀經 劑，或賦形滅丨&, 戰稀釋 亦可包_ 成份制之方纽目的而定。調配物 甜 括潤濕劑’潤滑劑，乳化劑’懸浮劑 化劑，香劑’調味劑’及其合併物。 ㈣ —固體組合物之搁置期為固體組合物可於合理時間内以非 -腸製#1所欲之形式#存及重製之時間長度。擱置期可於 固::組合物之活性藥物成份產生時開始，可於固體组合物 不此在σ理時間内以特定方法重製時或於藥物降解或不能 使用時終止。具有長擱置期，例如，大於12個月，或大於 约15，20，25，30，35，36個月或以上之固體組合物。如 本又中所揭示，加入固體組合物中以製造非經腸調配物之 溶劑可增加擱置期至例如大於12個月，或大於15，2 0，2 5， 30 ’ 35，36個月或以上。 一 35及50笔克劑量安尼杜拉真菌素之固體組合物之實例示 於表Α。此表顯示一種固體調配物各成份之實例量及選擇性 範圍（示於括弧中）。這些調配物係於—個具體實施例中由各 成份溶於滅菌水（例如3-15毫升）中，選擇性調節ΡΗ，及冰 凍乾燥而製造。 86041 •18- 200400831 表A ·固體安尼杜拉真菌素調配物

在一個冰凍乾燥之劑量小瓶中之固體或液體調配物可包 ^過量約=%，例如2.5%，任—或多種上述成份以便在溶 知加入及午取後可由小瓶提取所需量之安尼杜拉真菌素用 於非經腸施用。 ' 在應用中，§周配物在施用前重製（若冰凍乾燥）及再稀 釋。一種冰凍乾燥產物之重製指導之實例為一種含水乙醇 〉谷劑加入孩小瓶中並搖盪以溶解。典型重製時間為少於十 刀鐘，或少於一分鐘。然後生成之溶液在靜脈施用前可再 於一種輸注溶液如右旋糖5〇/α於水中（D5 W)稀釋。 —種醫藥組合物可使用各種方法施用u適合之方法包括 注射。所用之特定治療方法依感染之種類而定。 86041 •19- 200400831 液體醫藥調配物 提供包含安尼杜拉真菌素及一種含水溶劑之非經腸醫藥 調配物，其中該調配物包括約5%重量/重量乙醇至约重 量/重量乙醇。含水溶液為例如水’或例如鹽水。 本文中所用之「重量/重量」表在重量中之重量百分率， 表示一種組成在100克溶液或混合物中之克數。 亦提供包含安尼杜拉真菌素及一種含水溶劑之醫藥可接 受之非經腸調配物，其中該調配物包括約5%至約5〇%重量/ 重量乙醇，例如約1〇至40%;約15至3〇%;或約2〇%重量/ 重量乙醇。 亦提供包含安尼杜拉真菌素及一種含水溶劑之醫藥可接 受之非經腸調配物，其中該調配物包括約5至约5〇% (重量/ 重量）丙二醇及/或乙二醇（PEG)於—種含水乙醇溶液中。這 些義物在靜脈（IV)注射前可再以5%右旋糖於水中⑼w) 稀釋。 醫藥非經腸調配物可W為丨w A 二 物T以劑I客器提供，其含有劑量單 位，例如約5毫克至5〇〇毫杳皂尸上、士 _ 士 — 見文尼杜扛真囷素，約20至200毫 克，或约35毫克，50毫a ，七, 見或1 00鼋克。劑量容器通常裝載 略微過量，例如2.5%過量之菡 头物，因為在藥物重製後一般 不可能由小瓶取出所有藥物。 朱物例如，一個35毫克容器可裝 载約j 6觉克藥物。一劑|置户一广 通常由第I型玻璃製造，維 !丰位吁以一個密封容器提供，其 ^ , 持冰凍乾燥之固體產物於滅菌環 境。例如，一個小瓶以— 拉+ 橡膠或塑膠封或塞子密封。 封或塞子使得小瓶可裝Λ Μ或稀釋劑，如滅菌之注射用 86041 -20 · 水 9 II^P ^ 乙醇，生理鹽水，USP，或5%右旋糖於水中， USP。 … —種醫藥可接受之非經腸液體產物調配物可由一種固體 組合物’如冰凍乾燥之固體组合物，例如上述，重製而製 備。每些液體產物可在重製期間之後滅菌。重製產物可用 於非經腸施用—種艾金肯丁活性化合物，如安尼杜拉真菌 素。重製可由一個含有固體組合物之容器裝入一種生理可 ''支之滅囷；i劑或稀釋劑及以手搖動或迴盡混合容器之内 、物段可接受之重製時間而完成。可使用其他搖動或混 δ卷器之方法，例如任何機械搖動或往復移動混合裝置。 搖動或混合之強度足以在一個合理時間内，例如在幾分鐘 内，例如不引起嚴重起泡，重製固體组合物成液體產物。 固體組合物以—種本文中所述之包含乙醇之含水調㈣ 重製之重製時間可遠少於固體組合物以水重製之重製時 門重氣可以一種水溶液及乙醇及一或多種添加劑進行以 提供一種醫藥可接受之非經腸調配物。 重製時間例如少於10分鐘，少於5分鐘，少於2分鐘，少 於1分鐘，或少於45秒，例如在冰凍乾燥之藥物調配物儲存 年^上—年以上，或二年以上之後，重製後之液體藥 物調配物包括不多於醫藥可接受量之顆粒物質。例如，在 35¾克藥物溶於1〇毫升含水乙醇溶劑中之後。在冰凍乾燥 及儲存後，例如在一，二，或三年後， 少於6000個，較佳少於400個10微米粒 顆粒物質之含量為 子，及/或少於600 個。較佳少於2〇〇個25微米粒子。 86041 -21 - 200400831 表面活性劑或溶解劑例如聚乙婦山梨糖醇纤一油酸酿 σ赠⑽或聚山梨酸酿80)之加入可增進溶解度，但可能引 起泡來，《少藥物暴露於溶液，可造成較少藥物溶解。不 溶性問題隨冰㈣燥物質儲存時間之增^增加。粒子可 能分散於溶液之頂端於泡沫中，㈣物溶解，能以發現於 小瓶中。例如，當Tw_ 80加入以增加安尼杜拉真菌素之 溶解度及冰隸燥«以增加安定性時，冰隸燥之調配 物再溶於水巾之能力變得逐漸減少。本發明調配物克服此 缺點。乙醇在重製溶液中可由減少重製藥物調配物之表面 張力而造成起泡減少。由於乙醇之溶解度性質，此程序亦 減少重製時間。 另一優點為重製大大地增加固體組合物之儲存長於一 年。表面活性劑過時變得較無效’起泡增加發現於使用水 而不用乙醇重製，儲存18個月或更久之重製藥物調配物。 儲之固體藥物調配物之表面活性劑功能可能再恢復。 在具體貫施例中，艾金肯丁，如安尼杜拉真菌素，之 醫藥可接受之非經腸調配物可具有約5至5 〇 %重量/體積乙 醇，例如乙醇USP於水中，或20%重量/體積乙醇於水或其 他水溶液中。在這些醫藥可接受之非經腸含水調配物中， %重量/體積乙醇，如乙醇USP，可為例如約5至約5〇%重量/ 體積；例如約10至約40%;约15至约3〇%;约18至22% •，或 約20%重量/體積乙醇。 表B和C顯示安尼杜拉真菌素之液體調配物之實例，其中 調配物包含水，乙醇，安尼杜拉真菌素’及選擇性一或多 86041 -22- 200400831 種表中所列之其他成份，及各成份之例示範圍。這些液體 調配物可再於D5W或靜脈注射用之其他含水稀釋劑中稀 釋。 表B :安尼杜拉真菌素之液體調配物 成份 量每小瓶 35毫克劑量於10 毫升中(範圍） % 重量/體積 (範圍） 安尼杜拉真菌素 35毫克 0.34 (0.1-2.0) 果糖 35毫克 0.34 (0.1-1.0) 甘露糖醇 175毫克 1.75 (0.1-10) 聚山梨酸酿80 (Tween 80) 87.5毫克 0.85 (0.1-5.0) 酒石酸 3.94毫克 0.04 (0.01-5.0) 氫氧化納 如需要 可忽略 鹽酸 如需要 可忽略 乙醇 - 2克 20 (5-50) PEG及/或 丙二醇 1克 10 (0-50) 注射用滅菌水 適量至10毫升 至體積 86041 -23 - 表C :安尼杜拉真菌素之液體調配物之選擇性範圍 成份 % 重量/重量 範圍 安尼杜拉真菌素 0.27-0.42 果糖 0.3-0.39 甘露糖醇 1.6-1.9 聚山梨酸酯80 0.75-0.96 酒石酸 0.033-0.043 氫氧化鈉 晒 鹽酸 - 乙醇 5-30 PEG及/或丙二醇 5-30 注射用滅菌水 至體積 200400831 在一種艾金肯丁，如安尼杜拉真菌素，之醫藥可接受之 含水非經腸調配物中，聚乙二醇或丙二醇（若存在）之重量百 分率可為例如5至50%，或約20%重量/體積於含水溶劑，如 水或水-乙醇混合物中。 聚乙二醇之分子量可少於約1500，通常少於約1000，有 時少於约600、有時少於約400。具有分子在400-600範園呙 之聚乙二醇最適合。在艾金肯丁，如安尼杜拉真菌素，之 醫藥可接受之非經腸調配物中。聚乙二醇之重量百分率可 為例如約5至50%重量/體積，或約10至20%重量/體積於一種 包含乙醇之含水溶劑中。 一種艾金肯丁，如安尼杜拉真菌素，之醫藥可接受之非 經腸調配物可包括約10%重量/體積乙醇及10%重量/體積丙 二醇或聚乙二醇於一種水溶液如水中。在醫藥可接受之非 86041 -24- 200400831 經腸調配物中，在一個具體實施例中’。/〇重量/體積之總和 少於或等於50。 調配物可包括例如一種艾金肯丁，如安尼杜拉真菌素， 濃度约0.1至2.0%重量/體積，或約0.25至0.45%重量/體積， 或選擇性0.34%重量/體積。 在長期儲存例如大於一年’二年’三年或以上後固體组 合物以一種含水乙醇混合物重製中’重製之混合或搖動時 間可少於約400秒，通常少於約300秒，有時少於約2⑽秒， 有時少於约100秒，有時少於約75秒，其結果可較使用無乙 醇之含水溶劑之結果改良。 S周配物可選擇性含有一種安定劑。安定劑選擇性以濃度 例如在约0.3%至約40%重量/體積，或約1%至约1〇%重量/ 體積之範圍内存在。術語「安定劑」表一種醫藥可接受之 賦形劑可增進調配物中活性成份之化學或物理安定性。適 合之安定劑包括醣類（如蔗糖，繭糖，果糖，乳糖，及甘露 糖醇）及胺基酸。 調配物亦可選擇性含有一 種溶解劑。溶解劑以例如濃度 約0.2%至約2.0%重量/體積，或約〇75%至約1〇%重量/體積 存在。適合之溶解劑包括聚山槊酸酯（例如聚山梨酸酯2〇， 聚山梨酸酯40，及聚山梨酸酯8〇) 5周配物亦可選擇性含有—·種緩 種緩衝液。緩衝液以例如濃度

ma •25 - 200400831 〜有P例如約3„〇_7.〇 ’選擇性約4 〇_6 〇，或約4 4·4 6。適 β之爰衝液包括醋酸鹽，擰檬酸鹽，磷酸鹽，酒石酸鹽’ 乳酸I J虎轴酸鹽’胺基酸，等。氯氧化納及/或鹽酸可用 於調節pH。 調S物可選擇性含有—種填充劑。填充劑存在於調配物 中之濃度例如在約i %至約6〇%重量/體積，或約至約 重量/ 和之範圍内。術語「填充劑」表一種醫藥可接受之 賦形劑可添加體積（bulk)於調配物中造成冰凍乾燥時產生 —種元好形成之餅。適合之填充劑包括甘露糖醇，甘胺酸， 乳糖，蔗糖，繭糖，聚葡萄糖，羥基乙基澱粉，聚蔗糖， 及明膠。較佳之填充劑包括甘露糖醇，蔗糖，繭糖，乳糖， 及其組合物。 凋配物可另包括一或多種抗氧化劑。抗氧化劑以例如濃 度範圍0.01-10%重量/體積或約1-5%重量/體積存在於調配 物中。抗氧化劑之實例包括丙酮亞硫酸氫鈉，亞硫酸氫鈉， 丁基化#空基本甲醚，丁基化超基甲苯，半胱胺酸，半胱胺 画父HC1，二亞硫磺酸鈉’龍膽酸，龍膽酸乙醇胺，麩胺酸一 鋼’曱越碌羥酸鈉，偏亞硫酸氫鉀’偏亞硫酸氫鈉，一硫 甘油’丙基五倍子酸鹽，亞硫酸鈉，硫羥乙酸鈉，及抗壞 血酸。 在應用中，調配物一般在施用前重製及再稀釋，若需要。 一種冰凍乾燥產物之重製指導之實例為溶劑加入小瓶中並 搖Μ以溶解。典型重製時間為少於4 0 0秒。適合之溶劑包括 乙醇於水中。在一實例中，溶劑為約20重量百分率乙醇於 86041 -26- 200400831 一種水溶液如水中。生成之溶液在施用前選擇性再於—種 輸注溶液如右旋糖5%於水中（D5W)稀釋。 一種固體組合物可重製以提供一種液體產物以非經腸施 用於病人。欲重製之固體組合物可以劑量容量提供，其含 有劑量單位，例如約5毫克至约500毫克艾金肯丁，如安尼 杜拉真菌素，例如約15毫克，約25毫克，約35毫克，約％ 毫克，約100毫克，或約2⑽毫克。劑量容器通常裝載略微 過量，例如2.5%過量之藥物，因為在重製藥物使用時—般 不可能萃取所有藥物。例如，一個35毫克容器可裝載約％ 毫克藥物。—劑量單位可以一個密封容器提供。通常由第I 型玻璃製造，維持冰凍乾燥之固體產物於滅菌環境，例如， 一個50毫升小瓶以一個減菌橡膠或塑膠封或塞子密封。 口隨產物’例如3 5鼋克安尼杜拉真菌素，及選擇性調配 物亡其他成份，於一種1〇毫升小瓶中，或5〇毫克安尼杜拉 真菌素於一個15毫升小瓶中，可在一種醫藥可接受之稀釋 ^例如5-50 /〇重夏/體積乙醇或2〇°/〇重量/體積乙醇於注射 用滅菌水（SWFI)中重製成藥物濃度例如約〇 5巧毫克/亳 升，約3-4毫克/毫升，或約33毫克/毫升。然後重製藥物再 種醫藥可接受之稀釋劑’如5%右旋糖^水中（DM)， 稀釋約5·10倍或約7倍，成為濃度例如0.1至3毫克/毫升或約 0.5笔克/愛升以供施用。此溶液可經靜脈内施用。 提供下列實例以例示，但並非限制本發明。 本文中所提及之所有文件，包括公開案，論述，論文， 專利，及專利申請案全部併入本文供參考。 86041 -27- 200400831 【實施方式】 實例 - 實例1 :固體安尼杜拉真菌素調配物之製造方法 製造 在一個適合製造容器中，25克聚山梨酸酯8〇加入充分量 之去氧注射用滅菌水中，緩慢混合至溶解為止。溶液冷卻， 加入1.1克酒石酸。溶液使用氫氧化鈉溶液及/或鹽酸溶液調 · 節至pH 4.5 〇 ^ 10克安尼杜拉真菌素加入一種具有注射用滅菌水之適合 客器中’迴盪以產生漿液。生成之漿液加入聚山梨酸酯80 緩衝溶液中，液體混合至所有漿狀藥物溶解為止。果糖（10 . 克）及甘露糖醇（50克）加入，混合至溶解為止。注射用滅菌 水再加入以使溶液達到最終體積。測定最終溶液之pH，若 需要，調節至pH 4.5。溶液以膜過濾滅菌，使用二個重複串 聯（in-line)之 0.22μ Millipak 20濾器進入一個 Class 100無菌 區域。這些膜濾器無石綿，無纖維釋出，符合用於人類之 _ 非經腸注射藥物產物之成份製造及加工之cGmp要件。滅菌 濾益在使用後作完整性測試，以確保完整性維持於過濾期 ;’ 間。在過濾後’測試整體（bulk)物質之表觀，安尼杜拉真菌 - 素濃度，及pH。 冰凍乾燥 等份（3.5毫升）之滅菌過濾整體溶液無菌裝入滅菌（去熱 源）破璃小瓶中，滅菌之塞子部份插入。裝填之小瓶移入冰 凍乾燥器中冰凍乾燥。 8604} -28- 200400831 以代表性小瓶之熱偶探針偵測冰凍乾燥過程。小瓶放入 冰凍乾燥态中’溫度逐漸減少至所有熱偶達到_4(rc為止。 在所欲時間過錢，室中空氣抽空，溫度逐漸增加至架溫 為、3 5 C樣在約+3 5 °C保持6-8小時。然後室以過滤之 氣UHP恢復至大氣壓力，塞予就位。小瓶移出，覆蓋鋁封。 在兴菌操作，如裝配，過濾，填充，及加塞期間，以沉 降板及測定體積之空氣取樣品偵測空氣之微生物含量。此 卜‘作者及表面以接觸板檢測。使用粒子計數器偵測粒 予m測之結果記錄相#於所涉區域預先建立之作用 限制矛估’若需要’進行審查。在審查結果顯示時採取適 當行動。 斤有成伤及裝置以適當方法滅菌。滅菌方法使用「過度 奴倫威力」處理方式用於蒸氣及乾熱減菌循環。蒸氣熱壓 循裱為在121QC歷30分鐘，乾熱滅菌循環為在>25〇。〇至少三 小時。生成之固體儲存在室溫。 重製 重製以二個步驟方法進行。在第—步驟中，含有Μ毫克 受尼杜拉真菌素及選擇性其他成份之固體調配物在2〇%重 量/體積^料注射用滅菌水中之1Q毫升溶液㈣製。混合 以迴110G秒，並觀察以確認隨產物完全溶料一種透 明無泡沫之溶液中。然後此混合物以5%右旋糖於滅菌水中 (D5W)之溶液稀釋7倍。生成之溶液現在可用於w注射。 、實例2:固體安尼杜拉真菌素組合物之重製時間 A :安尼杜拉真菌素儲存達36個月之重製時間 86041 -29- 200400831 含有1)35毫克安尼杜拉真菌素（批號CT12759，ppD〇4365) 175毫克甘露糖醇USP，87.5毫克聚山梨酸酯80 NF，35 毫克果糖1^?，及3.95毫克酒石酸]^作為緩衝液，或2)25 毫克（批號CT12758)安尼杜拉真菌素，125毫克甘露糖醇 USP，62.5毫克聚山梨酸酯8〇 nF，25毫克果糖USP，及2.5 笔克酒石酸NF作為緩衝液，之固體组合物在儲存後進行試 驗以測定重製時間。冰凍乾燥調配物之樣品由EH (Indianapolis，IN)獲得，以固體形式儲存達36個月或更久。 儲存條件為25°C，或5。〇 60%相對濕度（RH)，重製時間分析 包括起動固體组合物之重製，由注射1〇毫升溶劑於含有” 駕克安尼杜拉真菌素之小瓶及7毫升溶劑於含有25毫克安 尼杜拉真菌素之小瓶。一旦溶劑加入，立即以手溫和搖動 或迴盪混合於小瓶中。每10秒停止搖動，小瓶以目視檢測 直到看見溶液完成為止。表丨中結果顯示所報告 以㈣複製之平均表示。由各表可見，乙醇加人重製混^ 中顯著減少安尼杜拉真菌素之重製時間。 '比較搖動及迴盪（以手）之重製方法。溫和迴盪造成較長 <重製時間，但用以滅少起泡。由搖動稀釋劑，重製時間 縮短，但是僅使用水通常可能發生起泡。使用含水乙醇作 為稀釋劑’可使用搖動以速溶解藥物，且起泡減少。 如表1所示，含有安尼杜拉真菌素之固體組合物使用加％ 重量/重量乙醇於水中重製，與使用純水重製比較，顯著由° 大於5400秒減少至秒。 S6041 30- 200400831 表1 :含有安尼杜拉真菌素之固體组合物於所示稀釋劑中搖 動之重製時間 儲存 批號 儲存 時間守 稀釋劑1 條件 時間 (秒） 最初 CT12758 最初 24 水 25〇C/60% RH CT12758 3個月 164 水 25〇C/60%RH CT12758 18個月 338 水 25〇C/60%RH CT12758 25個月 >5400 水 25〇C/60% RH' CT12758 36個月 >54002 水 最初 PPD04365 最初 27 水 25〇C/60%RH PPD04365 3個月 101 水 25〇C/60%RH PPD04365 18個月 271 水 25〇C/60% RH PPD04365 25個月 >5400 水 最初 CT12759 最初 32 水 25〇C/60%RH CT 12759 3個月 64 水 25〇C/60%RH CT12759 18個月 247 水 25〇C/60%RH CT 12759 25個月 >54002 水 25〇C/60%RH CT 12759 36個月 >54002 水 25〇C/60%RH CT 12759 32個月 74 含水乙醇 本表5個重複之平均值 86041 31 - 1 水為過濾用於注射之滅菌水（SWFI);含水乙醇為20%重量 /重量乙醇於SWH中。 2 方法修飾：後，用機械平台搖動器，室溫 RH>相對濕度 表2及3顯示不同批號之固體安尼杜拉真菌素組合物於水 及含水乙醇中重製時間之比較，其中藥物使用含水乙醇搖 動可有利地於或少於120秒内溶解。一般使用水，搖動產生 不欲之起泡。可使用迴盪以減少起泡，但是重製時間之長 度可能大大地增加。使用水及搖動之重製時間在150至360 200400831 秒之間變化。使用水及迴盪之重製時間在240至1200秒之間 變化。使用水及乙醇及搖動之重製時間在60至120秒之間， 相對於在水中重製顯著減少。因此，使用水/乙醇混合物造 成較少起泡及重製時間減少。 表2 :批號12758在5°C儲存3年之重製時間 批號 小瓶 稀釋劑* 攪動 時間 (秒） 最後重製之評估 迴盪 CT12758 1 水 迴i 1200 混濁，具有顯著數目 小粒子 CT12758 2 水 迴盡 600 透明溶液具有少數小粒子 CT12758 3 水 迴i 1200 透明溶液具有少數大粒子 CT12758 4 水 迴堡 1200 透明溶液具有少數小粒子 CT12758 5 水 迴i 720 完全成溶液 搖動 CT12758 1 水 搖動 360 完全成溶液 CT12758 2 水 搖動 330 完全成溶液 CT12758 3 水 搖動 330 完全成溶液 CT12758 4 水 搖動 360 完全成溶液 CT12758 5 水 搖動 330 完全成溶液 迴盪 CT12758 1 含水乙醇 迴1 300 完全成溶液 CT12758 2 含水乙醇 迴皇 300 完全成溶液 CT12758 3 含水乙醇 迴盪 300 完全成溶液 CT12758 4 含水乙醇 迴盪 300 完全成溶液 CT12758 5 含水乙醇 迴盪 300 完全成溶液 搖動 CT12758 1 含水乙醇 搖動 120 完全成溶液 CT12758 2 含水乙醇 搖動 120 完全成溶液 CT12758 3 含水乙醇 搖動 120 完全成溶液 CT12758 4 含水乙醇 搖動 60 完全成溶液 CT12758 5 含水乙醇 接動 120 完全成溶液 86041 -32- 200400831 *水為過濾用於注射之滅菌水（SWFI)，含水乙醇為20%重量/ 重量乙醇於SWFI中。 表3 ··批號12759在5°C儲存3年之重製時間 批號 小瓶 稀釋劑1 攪動 時間 (秒） 最後重製之評估 迴盪 CT12759 1 水 迴盡 480 完全成溶液 CT12759 2 水 迴堡 600 完全成溶液 CT12759 3 水 迴盪 480 完全成溶液 CT12759 4 水 迴盛 720 完全成溶液 CT12758 5 水 迴湯 240 完全成溶液 搖動 CT12759 1 水 搖動 150 完全成溶液 CT12759 2 水 搖動 150 完全成溶液 CT12759 3 水 搖動 150 完全成溶液 CT12759 4 水 搖動 180 完全成溶液 CT12758 5 水 搖動 180 完全成溶液 迴置 CT12759 1 含水乙醇 迴i 240 完全成溶液 CT12759 2 含水乙醇 迴盛 300 完全成溶液 CT12759 3 含水乙醇 迴i 300 完全成溶液 CT12759 4 含水乙醇 迴盛 300 完全成溶液 CT12758 5 含水乙醇 迴盛 300 完全成溶液 搖動 CT12759 1 含水乙醇 搖動 60 完全成溶液 CT12759 2 含水乙醇 搖動 60 完全成溶液 CT12759 3 含水乙醇 搖動 60 完全成溶液 CT12759 4 含水乙醇 搖動 90 完全成溶液 CT12758 5 含水乙醇 搖動 60 完全成溶液 86041 -33 - 1 水為過濾用於注射之滅菌水，含水乙醇為20%重量/重量乙 醇於SWFI中。 B :安尼杜拉真菌素儲存42個月之重製時間 含有1) 35毫克安尼杜拉真菌素（批號CT12759)，175毫克 200400831 甘路糖醇USP ’ 87.5毫克聚山梨酸酯80 NF , 35毫克果糖 USP ’及3.95窀克酒石酸NF作為緩衝液，或2) 35毫克（批號 〇1'12758)安尼杜拉真菌素’125毫克甘露糖醇118?，62.5毫 克聚山梨酸醋80 NF，25毫克果糖USP，及2.5毫克酒石酸NF 作為緩衝液，之固體組合物在儲存後進行試驗以測定重製 時間。這些冰凍乾燥調配物之樣品由Ell LiUy (Indianap〇liii， IN)獲得，以固體形式儲存42個月。儲存條件為25；>c。6〇% 相對濕度（RH)。重製時間分析包括起動固體组合物之重 製。由注射10毫升溶劑於含有35毫克安尼杜拉真菌素之小 瓶及7毫升溶劑於含有25毫克安尼杜拉真菌素之小瓶。一旦 溶劑加入，並即以手溫和搖動或迴盪混合於小瓶中。自1〇 秒停止搖動，小瓶以目視檢測。在12〇〇秒後分析停止，樣 品以目視評估溶液之澄清及完成度。顯示完全溶解之樣品 再以USP 23 Section 788中所述之光遮蔽分析評估顆粒物 質。 表4及5中結果顯示各批號於水中搖動或迴盪及於2〇% (重量/重量）乙醇於水溶液中搖動之3種不同小瓶之重製時 間，各表亦顯示最終重製評估之說明。可見乙醇加入重製 組合物中可使儲存42個月之安尼杜拉真菌素樣品在迴盪僅 200或300秒後重製完成。相同批號之樣品在純水中搖動或 適盪1200秒後不完全溶解。在含水乙醇中重製所產生之溶 液，相對於水溶液中所產者，亦顯著較透明，並顯示無起 泡或顆粒物質HtbECT 12758於含水乙醇中重製樣品之顆粒 物質之測量顯示僅95個粒子之大小大於1 〇微米及僅丨2個粒 86041 -34- 200400831 子之大小大於25微米。批號CT12759於含水乙醇中重製之樣 品顯示相似少數粒子，67個及4個粒子之大小分別大於10微 米及25微米。其顯著較USP說明書6000個及600個粒子之大 小10微米及25微米小。 溶於水中之樣品混濁，並顯示顯著顆粒物質可為肉眼所 見。因為含有超過光遮蔽方法正確測得之顆粒物質之量。 樣品在含水乙醇稀釋劑中重製係搖動，非迴盡。當以純水 作為稀釋劑時，此方法造成顯著起泡。所評估之二批藥物 之結果一致。水乙醇混合物用於滅少重製時間及滅少重製 儲存長達42個月之安尼杜拉真菌素樣品起泡。 表4 :批號CT12758 (25毫克/小瓶）在25°C/60% RH儲存42個 月之重製時間 批號 小瓶 稀釋劑 攪動 時間 (秒） | 最後重製評估 CT12758 1 水* 迴盪 1200 混濁，測得大粒子 CT12758 2 水* 迴盪 1200 混濁5測得大粒予 CT12758 3 水* 迴盪 1200 混濁，測得大粒子 CT12758 1 水* 搖動 1200 混濁及起泡，具有顥一 著數目之小粒子 CT12758 2 水* 搖動 1200 混濁及起泡，具有顥 著數目之小粒子 CT12758 3 水* 搖動 1200 混濁及起泡，具有顥 著數目之小粒子 CT12758 1 含水EtOH# 搖動 200 完全成溶液 CT12758 2 含水 搖動 200 完全成溶液 CT12758 3 含水EtOH** 搖動 200 完全成溶液 86041 -35 - 200400831 *水為過濾用於注射之滅菌水（SWFI) **含水EtOH = 20% (重量/重量）乙醇/水 表5 ·‘批號CT12758 (35毫克/小瓶）在25。(：/60% RH儲存42個 月之重製時間 批號 小瓶 稀釋劑 攪動 時間 (秒） 最後重製評估 CT12759 1 水1 迴盪 1200 透明，具有顯著數目 不同粒子 CT12759 2 水1 迴盪 1200 透明，具有顯著數目 不同粒子 CT12759 3 水1 迴盪 1200 透明，具有顯著數目 不同粒子 CT12759 1 水1 搖動 1200 混濁及起泡，具有 大及小粒子 CT12759 2 水1 搖動 1200 混濁及起泡，具有 大及小粒子 CT12759 3 水1 搖動 1200 混濁及起泡，具有 大及小粒子 CT12759 1 含水EtOIP1 搖動 300 完全成溶液 - CT12759 2 含水EtOH2 搖動 300 完全成溶液 CT12759 3 含水EtOH2 搖動 300 完全成溶液 86041 -36- 1 水為過濾用於注射之滅菌水（S WFI) 2 含水EtOH = 20% (重量/重量）乙醇/水 實例3 :重製之安尼杜拉真菌素之顆粒物質，pH，及澄清度 安尼杜拉真菌素固體组合物以20%乙醇於水（SWFI)(重量 /重量）中或100%水（SWFI)中重製，固體組合物含有1) 35毫 200400831 克安尼杜拉真菌素（批號CT12759)，175毫克甘露糖醇USP， 87.5毫克聚山梨酸酯80NF，35毫克果糖USP，及3.95毫克酒 石酸NF作為緩衝液，或2) 25毫克（批號CT12758)安尼杜拉 真菌素’ 125毫克甘露糖醇USP，62.5毫克聚山梨酸酯80 NF ’ 25毫克果糖USP ’及2.5毫克酒石酸NF作為緩衝液，以 固體形式儲存達36個月。樣品（所示批號）由Eli Lilly (Indianapolin, IN)獲得，基於重製樣品之表觀，pH，及顆粒 物質評估。表觀係基於USP 24中所述溶液之顏色及澄清度 評估。pH值係依據USP 24總章79 1中所述之方法測定。顆粒 物質係以USP 23 Section 788中所述之光遮蔽法測量。其為 —種基於儀器之分析’測量典型以目視檢測不可測得之顆 粒物質。數據顯示含水乙醇重製樣品之目視表觀及pH事實 上相同於水樣品，但是顆粒物質顯著減少。結果示於表6。 樣品係在最初時間點及各個儲存期後評估。溶於乙醇_水混 合物中之樣品亦在重製後1，4，8，24，及48小時評估。樣 品以1〇毫升（35毫克安尼杜拉真菌素）或7毫升（25毫克安尼 杜拉真菌素）乙醇：純水（SWFI)(2〇:8〇)或1〇〇0/Wjc(SWFim 製。 — 結果證明含水乙醇調配物之顆粒物質減少。表6顯示在儲 存32個月後以含水乙醇重製僅造成255個1〇微米粒予及16 個25微米粒子；相對地，在儲存僅25個月後以純水重製之 溶液中測得平均747個1〇微米粒予及1〇7個25微米粒予。較 咼數目之顆粒為藥物施用不欲者，多於⑽個1 〇微米粒予 為藥物IV施用所不可接受。 86041 -37- 200400831 表6 :重製之安尼杜拉真菌素之表現，pH，及顆粒物質 儲存時間 (重製後 之時間） 重製溶液 之表觀 pH 顆粒物質 (粒子之數 目）10微米 /25微米 批號# 稀釋劑 32個月 (最初） 透明溶液， 4.6 393/121 CT12759 20:80 Et0H:H20 32個月 (1小時） 透明溶液， 4.6 261/6 CT12759 20:80 Et0H:H20 32個月 (4小時） 透明溶液5 4.6 176/3 CT12759 20:80 Et0H:H20 32個月 (8小時） 透明溶液， 4.7 238/12 CT12759 20:80 Et0H:H20 32個月 (24小時） 透明溶液， 4.7 201/14 CT12759 20:80 EtOH:H20 32個月 (48小時） 透明溶液， 4.7 255/16 CT12759 20:80 Et0H:H20 25個月 (最初） 透明溶液， 4.23 365/38 CT12759 100% h2o 36個月 (最初） 4#· T? -7** 银口口个_7〇 全溶解 4.22 4874/264 CT12759 100% h2o 25個月 (最初） 透明溶液， 4.36 888/127 CT12758 100% h2o 36個月 (最初） 透明溶液， 4.28 6635/394 CT12758 1 ⑽％ h2o 25個月 (最初） 透明溶液， 4.18 988/157 PPD04365 100% H20 實例4 :重製之安尼杜拉真菌素之效力及總有關物質TRS 含有1) 35毫克安尼杜拉真菌素（批號CT12759)，175毫克 甘露糖醇USP，87.5毫克聚山梨酸酯80 NF，35毫克果糖 86041 -38* 200400831 ，及3.95毫克酒石酸仰作為緩衝液，或2)25毫克（批號 CT12758)安尼杜拉真菌素，125毫克甘露糖醇usp，62 5毫 克聚山梨酸酯80NF，25毫克果糖usp，及25毫克酒石酸NF 作為緩衝液，之固體组合物以固體形式儲存達36個月。測 量其效力及有關物質。樣品（所示批號）由Eli LiUy獲得。效 力（Pot)及TRS係使用裝有15公分x 46毫米，3 5微米粒子大 小，Z〇rbaxTmXDB-C18管柱之高壓液態層析（HpLC)測定。 安尼杜扛真菌素樣品以0.85%重量/重量含水磷酸溶液及 95%含水乙腈溶液使用甲醇作為稀釋劑溶離。使用濃度梯度 溶離方法，其中磷酸溶液對乙腈溶液之比例在一小時期間 内由95:5變化至59:41至5:95至95:5。如表7中可見，重製之 安尼杜拉真菌素，由乙醇加入重製组合物中相對於1〇〇%水 中重製’效力及總有關物質實質上不變。此外，數據係由 HPLC層析圖中總共15個峰測得，在乙醇存在下實質上不 變。 下7顯示效力及關於物質之數據。可見水及乙醇水混合物 長時間均具有相同安定性。顯示乙醇不會與藥物調配物相 互作用或分解藥物調配物。

86041 -39 - 200400831 表7 :重製之固體安尼杜拉真菌素調配物之效力及總有 關物質 儲存時間 (重製後 之時間） 效力 總有關 物質 曲線下 面積％ 批號 溶劑 毫克/小瓶 相對％ 32個月 (最初） 36.1 103.1 3.5 CT12759 20:80 EtOH:H20 32個月 (1小時） 36.2 103.4 3.5 CT12759 20:80 Et0H:H20 32個月 (4小時） 36.3 103.7 3.6 CT12759 20:80 EtOH:H20 32個月 (8小時） 36.2 103.4 3.5 CT12759 20:80 EtOH:H20 32個月 (24小時） 36.2 103.4 3.7 CT12759 20:80 EtOH:H20 32個月 (48小時） 36.2 103.4 3.7 CT12759 20:80 EtOH:H20 25個月 (最初） 35.9 102.6 4.0 CT12759 100% H20 36個月 (最初） 36.2 103.4 3.5 CT12759 100% H20 25個月 (最初） 25.6 102.4 3.9 CT12758 100% H20 36個月 (最初） 26.3 105.2 3,4 CT12758 100% H20 25個月 (最初） 35.0 100.0 3.9 _ „ .. PPD04365 100% H20 實例5 :重製之安尼杜拉真菌素之非經腸產物 提供安尼杜拉真菌素之醫藥可接受之冰凍乾燥調配物用 86041 -40 - 200400831 於/王射。例如，每小瓶提供35毫克或5〇毫克。35毫克劑形 之小瓶含有：35毫克安尼杜拉真菌素，175毫克甘露糖醇 口处，87.5毫克聚山梨酸酯8〇]^，35亳克果糖口5?，及3.94 耄克酒石酸>^作為緩衝液。5〇毫克劑形之小瓶含有：5〇亳 克安尼杜拉真菌素，250毫克甘露糖醇usp，125毫克聚山 梨酸醋80NF，50毫克果糖usp，及5 63毫克酒石酸仰作為 緩衝液。 才疋供過度裝填2.5%碉配物以便在重製後取得標示之量。 冰凍乾燥之藥物產物儲存在控制之室溫（丨5_3〇)。未打開 足文尼杜拉真菌素之冰凍乾燥小瓶較佳儲存在控制之室 溫’ 15-3『C。小瓶不冷;東，打開之小瓶不再使用。含有安 尼杜拉真菌素之重製小瓶或輸注袋儲存於冰箱中，2_8它。 因為小瓶不可含有任何防腐劑’内容物在重製後立即使 用。保護輸注產物避免暴露於曝光直接照射。 以20%乙醇USP/80%注射用減菌水usp (重量/重量八⑺毫 升用於35毫克安尼杜拉真菌素小瓶，15毫升用㈣毫克： 尼杜拉真菌素小瓶）重製後，在使用前，安尼杜拉真菌素以 5%右旋糖汪射液（5%右旋糖於水中，usp)稀釋，7倍稀釋。 當以5%右旋糖注射液稀釋時，藥物貯存於冰箱中2至8它， 在24小時内使用或去棄。 86041 -41-

Claims (1)

1. 200400831 拾、申請專利範園： 1- 一種醫藥可接受之非經腸調配物’其包含安尼杜拉真菌 素（anidulafungin)及含水溶劑，其中該調配物包含約5%重 量/體積至約50%重量/體積乙醇。 2·根據申請專利範圍第1項之調配物，其中含水溶劑為水或 鹽水。 3‘根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物包含約 至約40%重量/體積乙醇，及约0.2%至約2.0%重量/體 積安尼杜拉真菌素。 4'根據申請專利範圍第1項之調配物5其中該調配物包含約 1 5至約30%重量/體積乙醇。 5·根據申請專利範園第1項之調配物，其中該調配物包含約 20°/。重量/體積乙醇。 6·根據申請專利範圍第1項之調配物，另包含約1 〇%至约 5 0%重量/體積丙二醇及聚乙二醇中至少一種。 7 根據申請專利範圍第1項之調配物，另包含安定劑。 8 •根據申請專利範圍第7項之調配物，其中該安定劑係選自 甘路糖醇、组胺酸、離胺酸、甘胺酸、蔗糖、果糖、繭 糠、乳糖及其混合物。 9 i 艮據申請專利範圍第1項之調配物，另包含填充劑（bulking agent)。 根據申請專利範圍第9項之調配物，其中該填充劑係選自 甘露糖醇、甘胺酸、乳糖、蔗糖、繭糖、聚葡萄糖、羥 基乙基澱粉、聚蔗糖（ficoil)及明膠。 86041 u. 據申請專利範圍第1項之調配物，另包含溶解劑。 々根搪士、 甲請專利範圍第11項之調配物，其中該溶解劑為聚 山梁酸酯（p〇lys〇rbate)。 3 才良^虚、 甲請專利範圍第11項之調配物，其中該溶解劑為（聚 山梨酸酯80)。 Η根據申請專利範圍第1項之調配物’另包含缓衝液。 根據申請專利範圍第14項之調配物，其中該緩衝液係選 自酷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽及 嶙酸鹽。 16·根據申請專利範圍第1項之調配物，另包含張力劑。 夏7 •根據申請專利範圍第16項之調配物，其中該張力劑係選 自甘油、乳糖、甘露糖醇、右旋糖（dextrose)、氯化鈉、 石瓦酸鈉及山梨糖醇。 18 根據申請專利範園第1項之調配物，另包含抗氧化劑。 •根據申請專利範圍第1 8項之調配物，其中該抗氧化劑係 ^自丙酮亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫剩、丁基化經基苯甲醚、 丁基化經基曱苯、半胱胺酸、半胱胺酸HC1、二亞硫酸酸 鈉、龍膽酸、龍膽酸乙醇胺、麩胺酸一鈉、甲醛硫羥酸 鈉、偏亞硫酸氫鉀、偏亞硫酸氫鈉、一硫甘油、丙基五 倍子酸鹽、亞硫酸鈉、硫羥乙酸鈉及抗壞血酸。 2G，根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物包含： 5.0-30%重量/體積乙醇； 0.1-2.0%重量/體積安尼杜拉真菌素； O.l-LO%重量/體積安定劑； &6〇41 200400831 〇·1-10.0%重量/體積填充劑； 0.01-5.0%重量/體積緩衝液；及 0.1 - 5.0 %重量/體積溶解劑。 2ι·根據申請專利範圍第i項之調配物，其中該調配物包含： 5,0-30%重量/體積乙醇； 0.1-2.0%重量/體積安尼杜拉真菌素； 0.1-1.0%重量/體積果糖； 0.1-10.0%重量/體積甘露糖醇； 0.01-5.0%重量/體積酒石酸；及 0.1-5.0%重量/體積聚山梨酸酯8〇。 22. 根據申請專利範圍第1項之調配物1中該調配物包含約 2至约60%重量/體積聚乙二醇及丙二醇中至少—種。 23. 根據申請專利範圍第i項之組合物，其中該安尼杜拉真菌 素在形成該調配物前以固體形式儲存大於9個月，且其中 該調配物適合用作非經腸調配物。 24. 根據申請專利範圍第】項之组合物，其中該安尼杜拉真菌 素在形成該調配物前以固體形式儲存大於i2個月，且其 中該調配物適合用作非經腸調配物。 25. -種製備非經腸醫藥調配物之方法，此方法包括合併含 有安尼杜拉真菌素之固體组合物及乙醇含水溶劑以實質 上溶解安尼杜拉真菌素及產生包含約5%至約50%重量/體 積乙醇之含水調配物。 26. 根據申請專利範圍第25項之方法，其中該調配物包含約 10%至約30%重量/體積乙醇。 86041 200400831 27, 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 86041 根據申請專利範圍第25項之方法 … 根據申請專利範圍第25項之 ’、口 谷及：、、7 。 5丨、0 去’另包括搖動調配物直 到混合物實f止。 置 專利範圍第25項之方法，另包括由冰康 真菌素之水溶液形成包含安尼杜拉真菌素之固體 根據申請專利範園第29 冰凍乾燥安尸私4、古、万去，其中固體組合物係由 匕、囷素及添知劑之水溶液而形成。 根據申請專利範圍第3〇項 二醇或丙二醇。 ’、之万去，其中該添加劑為聚乙 =請專利範圍第3。項之方法，其中該添加劑係選自 *疋_、緩衝液、張力劑及抗氧化劑。 :據：請專：範圍第25項之方法，其中該包含安尼杜拉 '丄ΆH合物製備以用於醫藥用途並在該合併步 Hi存一年以上之固—及其中該合併步= 通^用作㈣可接受之非經_配物之調配物。 :種用於輸送醫藥可接受之非經腸醫藥調配物之套組， 二套‘且包含1 一個小瓶含有包含安尼杜拉真菌素之醫 調㈣；及第二個小瓶含有⑽至3〇%重 m /目汪％乙S于又醫藥可接受之水溶液。 :據申請專利範圍第34项之套組，其中該第-個小瓶另 包含選自聚乙二醇、丙二醇、安定劑、緩衝液、張= 及柷氧化劑之添加劑。 根據剛利範圍第34項之套组，其中該第一個小觀含 有包含25至200毫克安尼杜拉真菌素之固體調配物，及第 二個小瓶含有10至60毫升之约1〇至3〇%重量/體積乙醇之 水溶液。 —種用於輸适醫藥可接受之液體非經腸醫藥調配物之套 級，該套組包含： 第一個小瓶含有醫藥可接受之固體調配物，其包含20 至200毫克安尼杜拉真菌素；及 第二個小瓶含有醫藥可接受之水溶液，其含1〇至6〇毫 升之約10至30%重量/體積乙醇之約水溶液； 其中第二個小瓶中之溶液在少於二分鐘内溶解第一個 小瓶中之固體碉配物，在該固體調配物儲存一年後。 —種用於輸送醫藥可接受之液體非經腸醫藥調配物之套 組，該套組包含： 第一個小瓶含有醫藥可接受之固體調配物，其包含2〇 至200毫克安尼杜拉真菌素；及 第二個小瓶含有醫藥可接受之水溶液； 其中第一個小瓶中之溶液在少於二分鐘内溶解第一個 小瓶中之固體#1配物，在該固體調配物餚存一年後。 根據申請專利範圍第38項之套組，其中第二個小瓶中之 洛液在少於二分鐘内溶解第—個小瓶中之固體調配物， 在該固體調配物儲存二年後。 根據申請專利範圍第39項之套组，其中第二個小瓶中之 溶液在少於二分鐘内溶解第—個+瓶中之固體調配物， 在該固體調配物儲存三年後。 200400831 41.根據申請專利範圍第40項之套組，其中該第二個小瓶中 之溶液包含聚乙二醇或聚丙二醇。 42·根據申請專利範圍第4 1項之套组，其中該第二個小瓶中 之溶液包含2-20%重量/體積聚乙二醇或兩二醇。 43.—種製備非經腸調配物之方法，該方法包括合併含有安 尼杜拉真菌素之固體調配物及溶劑於有效量，以於200秒 内或更少迅速溶解安尼杜拉真菌素產生醫藥可接受之非 给腸調配物。 44，根據申請專利範圍第43項之方法，其中該安尼杜拉真菌 素係製備以用於醫藥用途，且在與溶劑合併前儲存一年 以上。 45·根據申請專利範圍第44項之方法，其中該安尼杜拉真菌 素之濃度為約1,5至5毫克/毫升。 86041 200400831 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 86041