CN105287404B - 一种稳定性好的尼可地尔冻干制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种尼可地尔冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤a，尼可地尔溶液的制备：将尼可地尔溶解于乙醇溶液中，与赋形剂溶液混合，再加入酸碱调节剂调节pH，得尼可地尔溶液；步骤b，冷冻干燥。通过加速试验条件考察6个月与长期试验条件考察24个月，结果本发明冻干制剂有关物质、pH、含量均符合要求，具有良好的稳定性。

Description

一种稳定性好的尼可地尔冻干制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种尼可地尔冻干制剂的制备方法，属于医药领域。

背景技术

尼可地尔为抗心绞痛药，属硝酸酯类化合物，具有阻止细胞内钙离子游离，增强细胞膜对钾离子的通透性，扩张管状血管，持续性增强冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。尼可地尔还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。尼可地尔是个对热不稳定的药物，经研究表明尼可地尔25℃就产生降解，60℃下1小时后降解的物质可达5％-8％，100℃下1小时超过10％。而对于通过注射给药的针剂而言，如果活性成分降解产生副作用的产物，将会带来严重的、急性的临床后果。因此，需要制备一种副作用少、稳定性高的尼可地尔冻干粉针剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好的尼可地尔冻干制剂的制备方法，该制剂能够在常温下保存。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种尼可地尔冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

步骤a，尼可地尔溶液的制备：将尼可地尔溶解于乙醇溶液中，与赋形剂溶液混合，再加入酸碱调节剂调节pH，得尼可地尔溶液；

步骤b，冷冻干燥。

进一步，步骤a所述乙醇溶液为5％-50％乙醇水溶液；更进一步，所述乙醇溶液为10％-50％乙醇水溶液；更进一步，所述乙醇溶液为20％-50％乙醇水溶液。

进一步，步骤a所述赋形剂为乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐中的任一一种或几种；更进一步，步骤a所述赋形剂为甘露醇。

进一步，步骤a中尼可地尔与赋形剂的重量比为1:0.1-200；更进一步，为1:0.5-50；更进一步为1:1-10；更进一步为1:1.5。

进一步，步骤a所述酸碱调节剂为醋酸-醋酸盐溶液、磷酸盐溶液、碳酸氢盐-碳酸盐溶液、枸橼酸盐溶液、酒石酸盐溶液、枸橼酸溶液、酒石酸溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、醋酸溶液中的任一一种或几种；更进一步，所述酸碱调节剂为枸橼酸-枸橼酸盐溶液。

进一步，步骤a所述调节pH至6-8；更进一步为6.5-7.5；更进一步为6.8-7.2。

进一步，步骤b冷冻干燥包括预冻和两次升华过程。

本发明方法制备的尼克地尔冻干制剂具有良好的稳定型，通过加速试验条件考察6个月与长期试验条件考察24个月，本发明冻干制剂有关物质、pH、含量均符合要求。

实验例1尼可地尔冻干制剂制备工艺考察

1中间体溶液制备工艺考察

1.1实验方法

分别考察以水、不同浓度乙醇溶液作为溶剂制备的尼可地尔冻干制剂在10℃、60℃环境中的稳定性。除溶剂以外，所述尼可地尔中间体溶液的处方和制备方法按照实施例1进行，冻干工艺按照实施例9进行。

有关物质检测方法：取样品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含尼可地尔0.2mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每1ml中约含尼可地尔4μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰(除枸橼酸钠峰外)，与枸橼酸钠峰相邻且与尼可地尔主峰相对保留时间约在0.3～0.4之间的杂质Ⅰ峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(1.0％)；与尼可地尔主峰相对保留时间约在1.3～1.4之间的杂质Ⅱ峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍(0.5％)；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.2％)；其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍(0.5％)。

含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺(35：65：0.5)用磷酸调节pH值为6.0为流动相；检测波长为262nm，理论板数按尼可地尔峰计算应不低于5000。

测定法：取装量差异项下的内容物适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含尼可地尔40μg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取尼可地尔对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得(限度90％-110％)。

1.2实验结果

结果见1-4。

表1 起始状态(0天)有关物质及有效成分含量

表2 60℃保存5天后有关物质及有效成分含量

考察结果：以水为溶剂的制剂5天时有关物质增长明显，其中单杂超过规定限度0.2％；以不同浓度乙醇为溶剂的制剂比较稳定。

表3 60℃保存10天后有关物质及有效成分含量

考察结果：以水为溶剂的制剂10天时杂Ⅱ、单杂、总杂均超过规定限度；不同浓度乙醇溶液为溶剂的制剂10天时有关物质均稍有增长，但较水为溶剂的制剂稳定性明显改善，且均在合格限度内。尤其以20％乙醇溶液或高于20％乙醇溶液为溶液的制剂，有关物质增长较为缓慢，相对更稳定。

表4 10℃保存10天后有关物质及有效成分含量

考察结果：放置10天时以水和乙醇溶液为溶剂的制剂有关物质和含量均无明显变化。

上述结果表明，以乙醇溶液作为溶剂制备的尼可地尔冻干制剂稳定性更好。

2冻干制剂稳定性考察

2.1实验方法

分别考察以水、不同浓度乙醇溶液作为溶剂制备的尼可地尔冻干制剂在10℃、40℃环境中的稳定性。

中间体溶液的制备：除溶剂以外，所述尼可地尔中间体溶液的处方和制备方法按照实施例1进行；

冻干方法：冻干方法一、二、三分别为实施例9、10、11的方法。

2.2实验结果

结果见表5-6。

表5 40℃保存10天后各指标检测结果

表6 10℃保存10天后各指标检测结果

以上考察结果可见：同等冻干工艺条件下，以不同浓度的乙醇为溶剂的制剂各项指标稳定性均优于以水为溶剂的制剂。

具体实施方式

实施例1尼可地尔溶液的制备

处方

制备方法：

①取处方量40％左右的注射用水，加入甘露醇使之完全溶解；

②在不锈钢桶中加入乙醇(95％)，再加入约3L注射用水，搅拌混合配制成约50％乙醇溶液，备用；

③取尼可地尔原料，加入降温好的50％乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液倾入甘露醇溶液中，用注射用水分次涮洗不锈钢桶，并将洗涤液倾入甘露醇溶液中，搅拌均匀；

④在上述混合后的溶液中加入枸橼酸钠-枸橼酸溶液调节pH为6.8，补加注射用水至15L，得尼可地尔溶液；

⑤溶液除菌过滤，灌装。

实施例2尼可地尔溶液的制备

处方

制备方法同实施例1，其中将95％乙醇溶液配制成40％乙醇溶液，尼可地尔溶液pH调节至7.2。

实施例3尼可地尔溶液的制备

处方

制备方法同实施例1，其中将95％乙醇溶液配制成30％乙醇溶液，尼可地尔溶液pH调节至6.5。

实施例4尼可地尔溶液的制备

处方

制备方法同实施例1，其中将95％乙醇溶液配制成20％乙醇溶液，尼可地尔溶液pH调节至7.5。

实施例5尼可地尔溶液的制备

处方

制备方法同实施例1，其中将95％乙醇溶液配制成10％乙醇溶液，尼可地尔溶液pH调节至8。

实施例6尼可地尔溶液的制备

处方

制备方法同实施例1，其中将95％乙醇溶液配制成50％乙醇溶液，尼可地尔溶液pH调节至6。

实施例7尼可地尔溶液的制备

处方

制备方法同实施例1，其中将95％乙醇溶液配制成70％乙醇溶液，尼可地尔溶液pH调节至7。

实施例8尼可地尔溶液的制备

处方

制备方法同实施例1，其中将95％乙醇溶液配制成60％乙醇溶液，尼可地尔溶液pH调节至6.8。

实施例9冷冻干燥

取实施例1～8任一制备的尼可地尔溶液，按如下方法进行冷冻干燥：

步骤1，开启前箱制冷，使制品温度降至-25℃以下，时间约为2～3h，抽真空；

步骤2，设定导热油温度为-6～-4℃，当导热油温度达到设定温度后，保温2～4h，逐步提高温度(每隔2h加1～2℃)，直到所有制品温度均过0℃，继续保温2～6h，一次升华结束；

步骤3，设定导热油温度为10～15℃，当导热油温度曲线与制品温度曲线平行，且真空度无明显变化时，继续保温10～20h，二次升华结束，冻干过程结束。

实施例10冷冻干燥

取实施例1～8任一制备的尼可地尔溶液，按如下方法进行冷冻干燥：

步骤1，设定导热油温度为-10℃，保温2～3h；调整导热油温度为-25℃，保温2～3h；再调整导热油温度为-40℃，保温2～3h；抽真空；

步骤2，调整导热油温度为-6～-4℃；当导热油温度达到设定温度后，保温2～4h，逐步提高温度(每隔2h加1～2℃)，直到所有制品温度均过0℃，继续保温2～6h，一次升华结束；

步骤3，设定导热油温度为10～15℃，当导热油温度曲线与制品温度曲线平行，且真空度无明显变化时，继续保温10～20h，二次升华结束，冻干过程结束。

实施例11冷冻干燥

取实施例5、6制备的尼可地尔溶液，按如下方法进行冷冻干燥：

步骤1，开启前箱制冷，设定导热油温度为-40℃，使制品温度降至-35℃以下，保温4～5hr，抽真空；

步骤2，调整导热油温度为0～2℃，当导热油温度达到设定温度后，保温2～4h，逐步提高温度(每隔2h加1～2℃)，直到所有制品温度均过0℃，继续保温3～6h，一次升华结束；

步骤3，设定导热油温度为10～15℃，当导热油温度曲线与制品温度曲线平行，且真空度无明显变化时，继续保温10～20h，二次升华结束，冻干过程结束。

实施例12对照实施例

处方

尼可地尔溶液的制备：取处方量80％左右的注射用水，加入甘露醇使之完全溶解；在室温以下加入处方量的尼可地尔，使溶解，用枸橼酸钠-枸橼酸溶液调节pH至5.5～7.5范围内，并补加冷却至室温以下的注射用水至全量。得尼可地尔溶液。

实施例13注射用冻干制剂的稳定性试验

试验用药品：

分别取实施例1、2和对照实施例制备的尼可地尔中间体溶液，均按照实施例9的方法进行冷冻干燥制得尼可地尔冻干制剂样品1～3。

稳定性考察方法：

1长期稳定性考察

取各样品，按市售包装，在温度30℃±2℃，湿度65％±5％的条件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各检验项目进行检测，结果见表9。

表9 长期试验条件(30℃±2℃，湿度65％±5％)放置24个月稳定性

2加速稳定性考察

取各样品，按市售包装，在温度40℃±2℃，湿度70％±5％的条件下放置6个月，在试验期间分别于第1、2、3、6个月末取样一次，对各检验项目进行检测，结果见下表10。

表10 加速试验条件(温度40℃±2℃，湿度70％±5％)放置6个月稳定性

由上表可见，在加速试验条件(温度40℃±2℃，湿度70％±5％)考察6个月与长期试验条件(30℃±2℃，湿度65％±5％)放置24个月，结果本发明药物(样品1、2)有关物质、pH、含量均符合要求。而对照药物(样品3)有关物质变化非常明显。

上述结果表明，本发明药物冻干粉针剂相对于现有工艺具有更好的稳定性。

Claims (6)

1.一种尼可地尔冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

步骤a，尼可地尔溶液的制备：将尼可地尔溶解于20％-50％乙醇溶液中，与赋形剂溶液混合，再加入酸碱调节剂调节pH至6-8，得尼可地尔溶液；和

步骤b，冷冻干燥。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述赋形剂为乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐中的任一一种或几种。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中尼可地尔与赋形剂的重量比为1:0.1-200。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤a中尼可地尔与赋形剂的重量比为1:1-10。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述酸碱调节剂为醋酸-醋酸盐溶液、磷酸盐溶液、碳酸氢盐-碳酸盐溶液、枸橼酸盐溶液、酒石酸盐溶液、枸橼酸溶液、酒石酸溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、醋酸溶液中的任一一种或几种。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述调节pH至6.8-7.2。