CN115487156A - 一种注射用尼可地尔粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及医药技术领域，具体公开了一种注射用尼可地尔粉针剂及其制备方法。一种注射用尼可地尔粉针剂，由包括以下重量份的原料制成：尼可地尔10‑15份，甘露醇13‑18份，麦芽糊精3‑7.5份；本申请的一种注射用尼可地尔粉针剂，通过麦芽糊精与甘露醇的协同作用，促进尼可地尔冻干粉形成稳定结构，还对尼可地尔粉进行成膜保护，从而提高尼可地尔粉针剂的稳定性。同时麦芽糊精还降低了尼可地尔粉的吸湿性，减少尼可地尔粉吸湿、降解的现象，进一步提高尼可地尔粉针剂的稳定性。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域，更具体地说，它涉及一种注射用尼可地尔粉针剂及其制备方法。
背景技术
尼可地尔是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂，适用于各种心绞痛病症，包括劳力型心绞痛和痉挛性心绞痛，增加冠状动脉血流，改善冠状循环，减少心绞痛、心肌梗死和心力衰竭患者的死亡率。尼可地尔在扩张血管时，对血压、心率的影响较小，可以与其他心血管药物联用，不良反应较少。
但是尼可地尔性质不稳定，在室温下可能产生吸湿降解，严重影响临床医学使用。
发明内容
为了改善尼可地尔的稳定性，减少尼可地尔的吸湿降解现象。本申请提供一种注射用尼可地尔粉针剂及其制备方法。
第一方面，本申请提供一种注射用尼可地尔粉针剂，采用如下的技术方案：
一种注射用尼可地尔粉针剂，由包括以下重量份的原料制成：尼可地尔10-15份，甘露醇13-18份，麦芽糊精3-7.5份。
通过采用上述技术方案，在尼可地尔粉中加入甘露醇，提高尼可地尔冻干后的多孔团状结构稳定性，减少降解产生杂质的现象，提高了尼可地尔粉针剂的稳定性，同时还提高了尼可地尔的水溶性。麦芽糊精可以降低尼可地尔的吸湿性和氧化性，增加尼可地尔体系的流动性，对尼可地尔粉进行成膜保护，从而减少降解产生杂质的现象，进一步提高尼可地尔粉针剂的稳定性。而且麦芽糊精与甘露醇的协同作用，不仅使得尼可地尔冻干后可以形成优异的疏松饱满的结构，而且还可以提高尼可地尔粉结构的稳定性，同时还对尼可地尔粉进行成膜保护，进一步提高尼可地尔粉针剂的稳定性。
优选的，所述尼可地尔与麦芽糊精的质量比为3:1.5-1。
通过采用上述技术方案，控制麦芽糊精与尼可地尔的质量比在合适的范围内，可以对尼可地尔粉形成更好的成膜保护，同时还可以减少尼可地尔粉吸湿结团的现象，进一步提高尼可地尔粉针剂的稳定性。
优选的，所述尼可地尔粉针剂原料还包括海藻糖1-3份。
通过采用上述技术方案，海藻糖可以吸附尼可地尔分子，对尼可地尔分子进行保护，从而提高了尼可地尔成型的稳定性，同时海藻糖又与甘露醇存在竞争性吸附，有利于调控尼可地尔冻干粉结构，减少尼可地尔粉粒子团聚的现象，从而提高尼可地尔粉针剂的稳定性。另一方面，海藻糖对尼可地尔药物体系的溶解度，同时还可以降低尼可地尔冻干粉的吸湿性，进一步提高尼可地尔药物体系的稳定性。
优选的，所述尼可地尔粉针剂原料还包括橄榄油0.5-1份，乳化剂0.1-0.5份。
优选的，所述乳化剂为失水山梨糖醇脂肪酸酯80。
通过采用上述技术方案，失水山梨糖醇脂肪酸酯80可以促进甘露醇与橄榄油的结合，橄榄油可以减少甘露醇过度结晶的现象，同时还可以降低尼可地尔粉的吸湿性，进一步提高尼可地尔粉针剂的稳定性。
第二方面，本申请提供一种注射用尼可地尔粉针剂的制备方法，采用如下的技术方案：
一种注射用尼可地尔粉针剂的制备方法，包括以下步骤：将尼可地尔溶于溶剂中，再与甘露醇、麦芽糊精、海藻糖混合形成混合液，再向混合液中加入酸碱调节剂调节PH，得到尼可地尔混合液，然后除菌过滤后，灌装冷冻干燥，最终制得尼可地尔粉针剂。
通过采用上述技术方案，制备的尼可地尔粉针剂具有良好的结构稳定性，同时通过甘露醇和麦芽糊精的相互协同作用，对尼可地尔冻干粉进行成膜保护，进一步提高了尼可地尔的稳定性。
优选的，所述酸碱调节剂为2,3-二羟基琥珀酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的至少一种。
通过采用上述技术方案，2,3-二羟基琥珀酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠均可以作为酸碱调节剂，调节尼可地尔粉针剂的PH值至适宜范围，减少药物对机体的刺激，提高药物的稳定性，加速药物的吸收。
优选的，所述甘露醇预先与橄榄油和乳化剂混合，得到甘露醇复合物。
通过采用上述技术方案，预先将甘露醇与橄榄油结合，在低温冻干过程中，可以减少甘露醇过度结晶，同时降低尼可地尔冻干粉的吸湿性，减少尼可地尔粉吸湿积团，进一步提高尼可地尔粉针剂的稳定性。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、由于本申请采用甘露醇和麦芽糊精，促使尼可地尔冻干后可以形成良好的成型结构，同时对尼可地尔进行成膜保护，提高尼可地尔粉的结构稳定性。麦芽糊精还降低了尼可地尔的吸湿性，改善了尼可地尔药物体系的流动性，进一步提高尼可地尔粉针剂的稳定性。
2、本申请中优选采用橄榄油对甘露醇进行复配，减少了甘露醇在低温过程中过度结晶的现象，同时还可以降低尼可地尔冻干粉的吸湿性，进一步提高尼可地尔药物体系的稳定性。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
在本具体实施方式中，无其他特殊的情况，所用组分情况如下：
溶剂选用乙醇的体积分数为20％的乙醇溶液。
麦芽糊精DE值为12.3。
实施例
实施例1
尼可地尔粉针剂，由包括以下重量份的原料制成：尼可地尔13g，甘露醇15g，麦芽糊精5g，其中酸碱调节剂选择2,3-二羟基琥珀酸钠。
尼可地尔粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1:将尼可地尔加入到20％的乙醇溶液中，溶解后再与甘露醇溶液混合，再加入麦芽糊精混合，以100r/min的速度搅拌10min，最后加入酸碱调节剂调节PH值至7.0，制得尼可地尔混合液。
S2：将尼可地尔混合液除菌过滤后，再进行罐装，最后冷冻干燥，制得尼可地尔粉针剂。
实施例2-3
实施例2-3与实施例1的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中各组分含量的不同，具体见表1。
表1：实施例1-3的组分含量表
| 实施例 | 尼可地尔(g) | 甘露醇(g) | 麦芽糊精(g) |
| 实施例1 | 13 | 15 | 5 |
| 实施例2 | 10 | 13 | 3 |
| 实施例3 | 15 | 18 | 7.5 |
| 实施例4 | 13 | 13 | 3 |
| 实施例5 | 13 | 13 | 5 |
| 实施例6 | 13 | 15 | 3 |
实施例7
实施例7与实施例1的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中麦芽糊精的使用量为3.3g。
实施例8
实施例8与实施例1的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中的酸碱调节剂为磷酸氢二钠。
实施例9
实施例9与实施例1的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中的酸碱调节剂为磷酸二氢钠。
实施例10
实施例10与实施例1的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中还包括海藻糖2g。
尼可地尔粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1:将尼可地尔加入到20％的乙醇溶液中，溶解后再与甘露醇溶液、海藻糖混合，再加入麦芽糊精混合，以100r/min的速度搅拌10min，最后加入酸碱调节剂调节PH值至7.0，制得尼可地尔混合液；
S2：将尼可地尔混合液除菌过滤后，再进行罐装，最后冷冻干燥，制得尼可地尔粉针剂。
实施例11
实施例11与实施例10的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中海藻糖的使用量为1g。
实施例12
实施例12与实施例10的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中海藻糖的使用量为3g。
实施例13
实施例13与实施例10的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中海藻糖的使用量为5g。
实施例14
实施例14与实施例10的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中还包括0.8g橄榄油和0.3g失水山梨糖醇脂肪酸酯80。
尼可地尔粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：在注射用水中加入甘露醇、橄榄油和失水山梨糖醇脂肪酸酯80，加热煮沸溶解后，冷却至室温，得到甘露醇复合液；
S2:将尼可地尔加入到20％的乙醇溶液中，溶解后，与甘露醇复合液、海藻糖混合，再加入麦芽糊精混合，以100r/min的速度搅拌10min，最后加入酸碱调节剂调节PH值至7.0，制得尼可地尔混合液；
S3：将尼可地尔混合液除菌过滤后，再进行罐装，最后冷冻干燥，制得尼可地尔粉针剂。
实施例15
实施例15与实施例14的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中橄榄油的使用量为1g,失水山梨糖醇脂肪酸酯80使用量为0.5g。
实施例16
实施例16与实施例14的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中橄榄油的使用量为0.5g,失水山梨糖醇脂肪酸酯80使用量为0.1g。
实施例17
实施例17与实施例14的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中橄榄油的使用量为2g,失水山梨糖醇脂肪酸酯80使用量为1g。
实施例18
实施例18与实施例14的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中失水山梨糖醇脂肪酸酯80用等量的聚山梨酯-80代替。
对比例
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中的麦芽糊精使用量为9g，甘露醇的使用量为19g。
对比例2
对比例2与实施例1的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中的麦芽糊精用等量的环糊精代替。
对比例3
对比例3与实施例1的区别在于，尼可地尔粉针剂原料中不使用麦芽糊精。
尼可地尔粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1:将尼可地尔加入到20％的乙醇溶液中，溶解后再与甘露醇溶液混合，最后加入酸碱调节剂调节PH值至7.0，制得尼可地尔混合液。
S2：将尼可地尔混合液除菌过滤后，再进行罐装，最后冷冻干燥，制得尼可地尔粉针剂。
对比例4
对比例4与实施例1的区别在于，尼可地尔粉针剂原料不使用甘露醇。
尼可地尔粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1:将尼可地尔加入到20％的乙醇溶液中，溶解后再与麦芽糊精混合，以100r/min的速度搅拌10min，最后加入酸碱调节剂调节PH值至7.0，制得尼可地尔混合液。
S2：将尼可地尔混合液除菌过滤后，再进行罐装，最后冷冻干燥，制得尼可地尔粉针剂。
性能检测试验
针对本申请实施例1-18与对比例1-4提供的尼可地尔粉针剂，进行如下的性能检测，检测数据结果见表2。
一、吸湿性
取本申请制备所得样品10g，在温度25℃±2℃，湿度65％±5％的恒温恒湿箱条件下储存30天后取出，以五氧化二磷为干燥剂，减压干燥至恒重后称重，计算减失重量。
二、含量测定
取本申请制备所得样品,在温度25℃±2℃，湿度65％±5％的条件下放置，分别于第15天，40天，80天，100天，150天，200天取样一次，将取样样品平均分成两份，其中一份加无水乙醇制成每1ml中含20mg的溶液，作为试品溶液A。将另一份加无水乙醇稀释成每1ml中含0.2mg的溶液，作为对照溶液B。照薄层色谱法《中国药典2000年版二部附录ⅤB》试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-醋酸乙酯(3:1:1)为展开剂，展开后，晾干，置紫外灯(254nm)下检视，检测显示出现杂质斑点的时间。
表2：性能数据检测表
由实施例1-9可知，本申请制备的尼可地尔粉针剂具有优异的稳定性能，其中实施例1为最优实施例。通过麦芽糊精与甘露醇的协同作用，促使尼可地尔冻干后形成稳定、疏松饱满的结构，同时对尼可地尔粉进行成膜保护，减少了降解生成杂质的现象，从而提高尼可地尔粉针剂的稳定性。同时麦芽糊精还降低了尼可地尔粉的吸湿性，在麦芽糊精与甘露醇对尼可地尔粉的协同作用下，减少尼可地尔粉吸湿、降解的现象，进一步提高尼可地尔粉针剂的稳定性。
与实施例1相比，实施例10中加入海藻糖，海藻糖一方面可以与甘露醇同时对尼可地尔分子吸附，促进尼可地尔粉形成稳定，疏松饱满的结构，还减少了尼可地尔分子过度团聚的现象，从而提高尼可地尔粉针剂的稳定性。另一方面，海藻糖降低了尼可地尔冻干粉的吸湿性，减少尼可地尔粉吸湿积团的现象，进一步提高尼可地尔药物体系的稳定性。实施例11和实施例12中海藻糖的使用量不同，由检测结果可知，实施例10中海藻糖的使用量最优。
与实施例10相比，实施例14-16中加入了橄榄油和乳化剂，通过橄榄油与甘露醇复合，减少了甘露醇在低温冻干时的过度结晶的现象，进一步提高尼可地尔药物体系的稳定性。其中实施例14-16中橄榄油和乳化剂的使用量不同，由检测结果可知，实施例14的性能最优。
而实施例17使用过量的橄榄油和乳化剂，尼可地尔粉针剂的稳定性能反而略有下降，说明橄榄油和乳化剂的用量问题对尼可地尔粉针剂的性能也是至关重要的。实施例18中采用其他乳化剂代替，由检测结果可知，尼可地尔粉针剂的稳定性能下降，说明失水山梨糖醇脂肪酸酯80更适合使用在尼可地尔粉针剂体系中。
与实施例1相比，对比例1使用过量的甘露醇和麦芽糊精，由检测结果可知，尼可地尔体系性能下降，说明甘露醇与麦芽糊精的用量对尼可地尔粉针剂也是至关重要的，合适的甘露醇和麦芽糊精的使用量才能提高甘露醇与麦芽糊精的协同作用。
与实施例1相比，对比例2采用其他物质代替麦芽糊精，结果显示尼可地尔粉针剂性能下降，说明麦芽糊精对尼可地尔粉的保护性更好，可以更好地促进尼可地尔冻干形成更稳定的结构，同时对尼可地尔粉具有优异的保护作用，并且降低尼可地尔冻干粉的吸湿性，从而提高尼可地尔粉针剂的稳定性。而对比例3中不添加麦芽糊精，由检测结果可知，尼可地尔粉针剂性能下降，进一步说明麦芽糊精对尼可地尔稳定性的促进作用。
与实施例1相比，对比例4中不使用甘露醇，由检测结果可知，尼可地尔粉针剂综合性能降低，进一步证明了甘露醇提高尼可地尔粉针剂稳定性的作用。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (8)
1.一种注射用尼可地尔粉针剂，其特征在于，由包括以下重量份的原料制成：尼可地尔10-15份，甘露醇13-18份，麦芽糊精3-7.5份。
2.根据权利要求1所述的一种注射用尼可地尔粉针剂，其特征在于：所述尼可地尔与麦芽糊精的质量比为3:1.5-1。
3.根据权利要求1所述的一种注射用尼可地尔粉针剂，其特征在于：所述尼可地尔粉针剂原料还包括海藻糖1-3份。
4.根据权利要求1所述的一种注射用尼可地尔粉针剂，其特征在于：所述尼可地尔粉针剂原料还包括橄榄油0.5-1份，乳化剂0.1-0.5份。
5.根据权利要求4所述的一种注射用尼可地尔粉针剂，其特征在于：所述乳化剂为失水山梨糖醇脂肪酸酯80。
6.一种如权利要求1-5任意一项所述的一种注射用尼可地尔粉针剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将尼可地尔溶于溶剂中，再与甘露醇、麦芽糊精、海藻糖混合形成混合液，再向混合液中加入酸碱调节剂调节PH，得到尼可地尔混合液，然后除菌过滤后，灌装冷冻干燥，最终制得尼可地尔粉针剂。
7.根据权利要求6所述的一种注射用尼可地尔粉针剂的制备方法，其特征在于：所述酸碱调节剂为2,3-二羟基琥珀酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的一种注射用尼可地尔粉针剂的制备方法，其特征在于：将所述甘露醇预先与橄榄油和乳化剂混合，得到甘露醇复合物。
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