CN110101687A - 一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法，属于糖尿病制药技术领域，包括活性成分和辅料，活性成分包括250～300重量份的盐酸二甲双胍，辅料包括75～90重量份的空白丸芯、120～150重量份的滑石粉、70～85重量份的缓释剂Ⅰ、70～85重量份的缓释剂Ⅱ、15～30重量份的羟丙基甲基纤维素，1～3重量份的乙基麦芽酚，5～10重量份的斯盘‑85。本发明的盐酸二甲双胍缓释制剂降血糖效果理想，能在体内达到持续稳定的降血糖效果；制备得到的盐酸二甲双胍微丸流动性好、粒度均一度高，提高了装填胶囊时装填量的准确性，盐酸二甲双胍缓释制剂还具有稳定性强、缓释效果好的优点。

Description

一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸二甲双胍，尤其是一种盐酸二甲双胍缓释制剂，属于糖尿病制药技术领域。
背景技术
糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状；糖尿病(血糖)一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈；糖尿病已成为我国乃至世界的常见病和多发病，且已成为发病率和死亡率最高的疾病之一。糖尿病分为两型，Ⅰ型为胰岛素依赖型糖尿病，Ⅱ型为非胰岛素依赖型糖尿病。其中Ⅱ型非胰岛素依赖型糖尿病患者居多，占患者总数的90％以上。
盐酸二甲双胍是一种双胍类口服降糖药，用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。该药主要作用于胰岛外组织，抑制肠上皮细胞吸收葡萄糖，增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加非胰岛素依赖肝糖原异生作用。双胍类的降血糖作用不依赖正常的胰岛功能和胰岛B细胞，而是增加葡萄糖的无氧酵解，抑制肝糖原异生，降低血浆高血糖素水平。
盐酸二甲双胍缓释制剂制备过程一般是先将活性成分盐酸二甲双胍与各辅料混合后，再进行包衣，然后再装填胶囊，或者先将活性成分盐酸二甲双胍与各辅料混合后，再压片，然后包衣，分装制成片剂。当制备胶囊缓释制剂时一般将盐酸二甲双胍与各辅料混合后制成微丸，然后包衣，在装填胶囊的过程中需要制备的微丸具有良好的流动性及粒度均一性，否则会导致胶囊装填过程中装填量差异大、装填时间长、对设备要求高或设备损耗大等问题。
乙基麦芽酚是一种有芬芳香气的白色晶状粉末，无论是晶状或粉末，溶于溶液后均保持其甜香味，且溶液较为稳定。还是一种安全无毒、用途广、效果好、用量少的理想食品添加剂，是烟草、食品、饮料、香精、果酒、日用化妆品等良好的香味增效剂，对食品的香味改善和增强具有显著效果，对甜食起着增甜作用。
斯盘-85又称山梨醇酐三油酸酯，它是一种化学试剂，其分子式为C60H108O8，分子量为957.4947，常用作乳化剂、润滑剂、润湿剂、分散剂、增稠剂等。
此外，盐酸二甲双胍制剂稳定性问题也是本领域关注的重点问题之一。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法，提高盐酸二甲双胍的缓释效果及降糖作用的稳定性，提高盐酸二甲双胍缓释制剂制备过程中缓释微丸的流动性，以及提高盐酸二甲双胍缓释制剂的稳定性及缓释效果。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种盐酸二甲双胍缓释制剂，包括活性成分和辅料，其中
活性成分包括：
盐酸二甲双胍 250～300重量份，
辅料包括：
本发明技术方案的进一步改进在于：所述空白丸芯为低取代羟丙基纤维素丸芯，缓释剂Ⅰ为尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物组成的混合物，缓释剂Ⅱ为尤特奇NE30D和L30D-55组成的混合物。
本发明技术方案的进一步改进在于：空白丸芯的粒径为35～40目，滑石粉的粒径为900～1200目。
本发明技术方案的进一步改进在于：缓释剂Ⅰ中尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物的质量比为10:1～3:2～4。
本发明技术方案的进一步改进在于：缓释剂Ⅱ中尤特奇NE30D和L30D-55的质量比为6～8:1。
一种制备上述的盐酸二甲双胍缓释制剂的方法，包括如下步骤：
A.按比例称取盐酸二甲双胍、滑石粉、乙基麦芽酚和斯盘-85，混合得到含药混粉；
B.称取羟丙基甲基纤维素并溶于纯化水中，得到粘合剂溶液备用；
C.称取空白丸芯放入包衣造粒机内，再将步骤A制备得到的含药混粉放入供粉器内，加入步骤B制备得到的粘合剂溶液进行混合，最后进行烘干，得到含药微丸；
D.称取缓释剂Ⅰ和缓释剂Ⅱ，分别加入滑石粉、纯化水，搅拌均匀制备得到包衣液Ⅰ和包衣液Ⅱ；
E.将步骤C制备得到的含药微丸总量的30～35％放入流化床包衣机内，加入包衣液Ⅰ进行包衣，得到包衣微丸Ⅰ；另取步骤C制备得到的含药微丸总量的35～40％放入流化床包衣机中，加入包衣液Ⅱ进行包衣，得到包衣微丸Ⅱ；将包衣微丸Ⅰ和包衣微丸Ⅱ置于烘箱中进行老化处理；
F.将包衣微丸Ⅰ、包衣微丸Ⅱ和步骤C剩余的含药微丸进行混合，检测合格后填充胶囊，即得到盐酸二甲双胍胶囊制剂。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中羟丙基甲基纤维素与纯化水的质量比为4～5:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中含药微丸的粒径为24～30目。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中缓释剂Ⅰ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.2～0.5:10～20，缓释剂Ⅱ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.2～0.5:10～20。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤E中包衣过程中的温度为25～35℃，老化处理的过程为在60～70℃的烘箱中放置18～29h。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明的盐酸二甲双胍缓释制剂降血糖效果理想，可降低药物的毒副作用，不会对胃肠产生刺激，能在体内达到持续稳定的降血糖效果；制备得到的盐酸二甲双胍微丸流动性好、粒度均一度高，提高了装填胶囊时装填量的准确性，盐酸二甲双胍缓释制剂还具有稳定性强、缓释效果好的优点。
本发明的盐酸二甲双胍缓释制剂活性成分为盐酸二甲双胍，盐酸二甲双胍对糖尿病具有突出的降糖效果；辅料中除加入缓释制剂中所需的滑石粉、缓释剂和粘合剂外，还加入了乙基麦芽酚和斯盘-85，乙基麦芽酚通常被用做增甜剂，而斯盘-85通常在药物中作为润滑剂、增稠剂等，但在本发明中与盐酸二甲双胍作用相配合，再结合制备工艺，共同使得盐酸二甲双胍在各时间段内的释放度均符合药典规定，释放度较均匀，且具有良好的缓释疗效，能延长降糖作用时间、稳定降糖效果；此外，乙基麦芽酚的加入还增加了药物的香味，避免患者因长期服药出现的抗拒心理，使患者更易接受。
本发明盐酸二甲双胍缓释制剂中辅料的选择，使得制备得到的盐酸二甲双胍微丸(包括包衣微丸和未包衣的微丸)具有良好的流动性，其休止角保持在理想的范围内，保证了在装填胶囊过程中装填量的易控性，缩短了装填胶囊的用时，提高了企业生产效率；此外，本发明中个辅料相互配合，共同保证了盐酸二甲双高缓释制剂的质量稳定性及降糖的缓释功效。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种盐酸二甲双胍缓释制剂，包括活性成分和辅料，其中：
活性成分包括：
盐酸二甲双胍 250～300重量份，
辅料包括：
其中空白丸芯优选低取代羟丙基纤维素丸芯，空白丸芯的粒径为35～40目，滑石粉的粒径为900～1200目；缓释剂Ⅰ优选尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物组成的混合物，其中尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物的质量比为10:1～3:2～4；缓释剂Ⅱ优选尤特奇NE30D和L30D-55组成的混合，其中尤特奇NE30D和L30D-55的质量比为6～8:1；粘合剂优选羟丙基甲基纤维素。
一种制备上述的盐酸二甲双胍缓释制剂的方法，包括如下步骤：
A.按比例称取盐酸二甲双胍、滑石粉、乙基麦芽酚和斯盘-85，混合得到含药混粉；
B.称取羟丙基甲基纤维素并溶于纯化水中，得到粘合剂溶液备用，其中羟丙基甲基纤维素与纯化水的质量比为4～5:1；
C.称取空白丸芯放入包衣造粒机内，再将步骤A制备得到的含药混粉放入供粉器内，加入步骤B制备得到的粘合剂溶液进行混合，最后进行烘干，得到含药微丸；其中制备得到的含药微丸为24～30目；
D.称取缓释剂Ⅰ和缓释剂Ⅱ，分别加入滑石粉、纯化水，搅拌均匀制备得到包衣液Ⅰ和包衣液Ⅱ；其中缓释剂Ⅰ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.2～0.5:10～20，缓释剂Ⅱ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.2～0.5:10～20；
E.将步骤C制备得到的含药微丸总量的30～35％放入流化床包衣机内，加入包衣液Ⅰ进行包衣，得到包衣微丸Ⅰ；另取步骤C制备得到的含药微丸总量的35～40％放入流化床包衣机中，加入包衣液Ⅱ进行包衣，得到包衣微丸Ⅱ；将包衣微丸Ⅰ和包衣微丸Ⅱ置于烘箱中进行老化处理；其中包衣过程中的温度为25～35℃，老化处理的过程为在60～70℃的烘箱中放置18～29h；
F.将包衣微丸Ⅰ、包衣微丸Ⅱ和步骤C剩余的含药微丸进行混合，检测合格后填充胶囊，即得到盐酸二甲双胍胶囊制剂。
实施例1
一种盐酸二甲双胍缓释制剂，包括活性成分和辅料，其中：
活性成分包括：
盐酸二甲双胍 250重量份，
辅料包括：
其中空白丸芯为低取代羟丙基纤维素丸芯，空白丸芯的粒径为35～40目，滑石粉的粒径为900～1200目；缓释剂Ⅰ为尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物组成的混合物，其中尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物的质量比为10:1:2；缓释剂Ⅱ为尤特奇NE30D和L30D-55组成的混合，其中尤特奇NE30D和L30D-55的质量比为6:1。
一种制备上述的盐酸二甲双胍缓释制剂的方法，包括如下步骤：
A.按比例称取盐酸二甲双胍、滑石粉、乙基麦芽酚和斯盘-85，混合得到含药混粉；
B.称取羟丙基甲基纤维素并溶于纯化水中，得到粘合剂溶液备用，其中羟丙基甲基纤维素与纯化水的质量比为4:1；
C.称取空白丸芯放入包衣造粒机内，再将步骤A制备得到的含药混粉放入供粉器内，加入步骤B制备得到的粘合剂溶液进行混合，最后进行烘干，得到含药微丸；其中制备得到的含药微丸为24～30目；
D.称取缓释剂Ⅰ和缓释剂Ⅱ，分别加入滑石粉、纯化水，搅拌均匀制备得到包衣液Ⅰ和包衣液Ⅱ；其中缓释剂Ⅰ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.2:10，缓释剂Ⅱ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.2:10；
E.将步骤C制备得到的含药微丸总量的30％放入流化床包衣机内，加入包衣液Ⅰ进行包衣，得到包衣微丸Ⅰ；另取步骤C制备得到的含药微丸总量的40％放入流化床包衣机中，加入包衣液Ⅱ进行包衣，得到包衣微丸Ⅱ；将包衣微丸Ⅰ和包衣微丸Ⅱ置于烘箱中进行老化处理；其中包衣过程中的温度为25℃，老化处理的过程为在60℃的烘箱中放置29h；
F.将含药微丸Ⅰ、包衣微丸Ⅱ和包衣微丸Ⅲ进行混合，检测合格后填充胶囊，即得到盐酸二甲双胍胶囊制剂。
实施例2
一种盐酸二甲双胍缓释制剂，包括活性成分和辅料，其中：
活性成分包括：
盐酸二甲双胍 300重量份，
辅料包括：
其中空白丸芯为低取代羟丙基纤维素丸芯，空白丸芯的粒径为35～40目，滑石粉的粒径为900～1200目；缓释剂Ⅰ优选尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物组成的混合物，其中尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物的质量比为10:3:4；缓释剂Ⅱ优选尤特奇NE30D和L30D-55组成的混合，其中尤特奇NE30D和L30D-55的质量比为8:1；粘合剂优选羟丙基甲基纤维素。
一种制备上述的盐酸二甲双胍缓释制剂的方法，包括如下步骤：
A.按比例称取盐酸二甲双胍、滑石粉、乙基麦芽酚和斯盘-85，混合得到含药混粉；
B.称取羟丙基甲基纤维素并溶于纯化水中，得到粘合剂溶液备用，其中羟丙基甲基纤维素与纯化水的质量比为5:1；
C.将步骤C制备得到的含药微丸总量的30～35％放入流化床包衣机内，加入包衣液Ⅰ进行包衣，得到包衣微丸Ⅰ；另取步骤C制备得到的含药微丸总量的35～40％放入流化床包衣机中，加入包衣液Ⅱ进行包衣，得到包衣微丸Ⅱ；将包衣微丸Ⅰ和包衣微丸Ⅱ置于烘箱中进行老化处理；其中包衣过程中的温度为25～35℃，老化处理的过程为在60～70℃的烘箱中放置18～29h；
D.称取缓释剂Ⅰ和缓释剂Ⅱ，分别加入滑石粉、纯化水，搅拌均匀制备得到包衣液Ⅰ和包衣液Ⅱ；其中缓释剂Ⅰ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.5:20，缓释剂Ⅱ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.5:20；
E.将步骤C制备得到的含药微丸总量的35％放入流化床包衣机内，加入包衣液Ⅰ进行包衣，得到包衣微丸Ⅰ；另取步骤C制备得到的含药微丸总量的35％放入流化床包衣机中，加入包衣液Ⅱ进行包衣，得到包衣微丸Ⅱ；将包衣微丸Ⅰ和包衣微丸Ⅱ置于烘箱中进行老化处理；其中包衣过程中的温度为35℃，老化处理的过程为在70℃的烘箱中放置18h；
F.将含药微丸Ⅰ、包衣微丸Ⅱ和包衣微丸Ⅲ进行混合，检测合格后填充胶囊，即得到盐酸二甲双胍胶囊制剂。
实施例3
一种盐酸二甲双胍缓释制剂，包括活性成分和辅料，其中：
活性成分包括：
盐酸二甲双胍 275重量份，
辅料包括：
其中空白丸芯为低取代羟丙基纤维素丸芯，空白丸芯的粒径为35～40目，滑石粉的粒径为900～1200目；缓释剂Ⅰ优选尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物组成的混合物，其中尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物的质量比为10:2:3；缓释剂Ⅱ优选尤特奇NE30D和L30D-55组成的混合，其中尤特奇NE30D和L30D-55的质量比为7:1；粘合剂优选羟丙基甲基纤维素。
一种制备上述的盐酸二甲双胍缓释制剂的方法，包括如下步骤：
A.按比例称取盐酸二甲双胍、滑石粉、乙基麦芽酚和斯盘-85，混合得到含药混粉；
B.称取羟丙基甲基纤维素并溶于纯化水中，得到粘合剂溶液备用，其中羟丙基甲基纤维素与纯化水的质量比为4.5:1；
C.称取空白丸芯放入包衣造粒机内，再将步骤A制备得到的含药混粉放入供粉器内，加入步骤B制备得到的粘合剂溶液进行混合，最后进行烘干，得到含药微丸；其中制备得到的含药微丸为24～30目；
D.称取缓释剂Ⅰ和缓释剂Ⅱ，分别加入滑石粉、纯化水，搅拌均匀制备得到包衣液Ⅰ和包衣液Ⅱ；其中缓释剂Ⅰ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.3:15，缓释剂Ⅱ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.3:15；
E.将步骤C制备得到的含药微丸总量的35％放入流化床包衣机内，加入包衣液Ⅰ进行包衣，得到包衣微丸Ⅰ；另取步骤C制备得到的含药微丸总量的40％放入流化床包衣机中，加入包衣液Ⅱ进行包衣，得到包衣微丸Ⅱ；将包衣微丸Ⅰ和包衣微丸Ⅱ置于烘箱中进行老化处理；其中包衣过程中的温度为30℃，老化处理的过程为在65℃的烘箱中放置22h；
F.将含药微丸Ⅰ、包衣微丸Ⅱ和包衣微丸Ⅲ进行混合，检测合格后填充胶囊，即得到盐酸二甲双胍胶囊制剂。
对比例1-3
对比例1-3为实施例1的对比试验，区别点在于对比例1中辅料中不含乙基麦芽酚，对比例2中辅料中不含斯盘-85，对比例3辅料中不含乙基麦芽酚和斯盘-85，其余步骤及参数与实施例1相同。
对比例4-5
对比例4-5为实施例3的对比试验，区别点在于对比例4中步骤E中对剩余的25％的含药微丸也进行包衣，所用包衣液与包衣液Ⅱ的成分相同，剩余的25％含药微丸与对其进行包衣的包衣液的用量比与含药微丸Ⅰ和包衣液Ⅱ的用量比相同，涉及到相应物质的步骤做相应的改变；对比例5中步骤E中对含药微丸总量的75％使用包衣液Ⅱ进行包衣，含药微丸与包衣液用量比与实施例3中相同，涉及到相应物质的步骤做相应的改变；其余步骤及参数与实施例3完全相同。
为验证本发明制备得到的盐酸二甲双胍缓释制剂的优势，将实施例1-3及对比例1-5制备得到的盐酸二甲双胍缓释胶囊进行检验，具体检测结果如下：
1、验证试验一盐酸二甲双胍缓释胶囊的释放度研究
取实施例1-3、对照例1-5制备得到的盐酸二甲双胍缓释胶囊，参照国家药品标准WS1-(X-045)-2013Z，进行释放度研究，结果如表1所示：
表1
由表1可知，只有盐酸二甲双胍缓释制剂的配方及制备工艺再本发明限定范围内时，制备得到的盐酸二甲双胍缓释制剂其释放度才符合标准的要求，而配方在不在本发明限定范围内时，如对比例1-3，在前3小时内的释放度虽也符合标准要求，但在3h之后至10h时其释放度仅比标准略高，与本发明10h时的释放度相比低很多；制备工艺不在本发明限定范围内时，如对比例4-5，在各时间段内的释放度与本发明相比均低很多。上表中本发明的盐酸二甲双胍缓释制剂在各时间段内的释放度均符合标准要求，且在各时间段内的释放量较均匀，说明本发明的盐酸二甲双胍具有良好的缓释效果，可推断本发明的盐酸二甲双胍具有较稳定、较持久的降糖作用。
2、验证试验二盐酸二甲双胍缓释胶囊稳定性研究
取上述实施例1-3及对比例1-5制备得到的样品，进行加速实验，实验温度为40±2℃，湿度为75±5％。分别在初始时刻及第1、3、6个月的月末取样检测，最终得到实验数据如下：
表2
由表2中的数据可知，盐酸二甲双胍缓释制剂的配方在本发明限定种类范围内的稳定性较强，其有关物质增加量相比配方与比本发明缺少一种或两种辅料的盐酸二甲双胍缓释制剂相比低的多，而盐酸二甲双胍的含量的减少量也低很多。
3、验证试验三盐酸二甲双胍缓释胶囊流动性研究
用流动性测定仪测定实施例1-3及对比例1-5中盐酸二甲双胍微丸的休止角，结果如下表所示。
表3
检测项目 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5
(°) 23 21 24 35 39 47 30 32
盐酸二甲双胍微丸的流动性可用休止角来表示，休止角越低说明流动性越好，一般认为休止角低于35°时流动性较良好，由表3的数据可知实施例1-3休止角与对比例1-5相比均较低，说明微丸的配方及制备工艺只有在本发明限定范围内时才能获得良好的流动性，将实施例1-3中的微丸进行装填胶囊时，当装填量相等时，与对比例中的微丸相比装填时间要缩短1.5～2倍。

Claims (10)

1.一种盐酸二甲双胍缓释制剂，包括活性成分和辅料，其特征在于：
活性成分包括：
盐酸二甲双胍 250～300重量份，
辅料包括：
空白丸芯 75～90重量份，
滑石粉 120～150重量份，
缓释剂Ⅰ 70～85重量份，
缓释剂Ⅱ 70～85重量份，
羟丙基甲基纤维素 15～30重量份，
乙基麦芽酚 1～3重量份，
斯盘-85 5～10重量份。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍缓释制剂，其特征在于：所述空白丸芯为低取代羟丙基纤维素丸芯，缓释剂Ⅰ为尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物组成的混合物，缓释剂Ⅱ为尤特奇NE30D和L30D-55组成的混合物。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸二甲双胍缓释制剂，其特征在于：空白丸芯的粒径为35～40目，滑石粉的粒径为900～1200目。
4.根据权利要求2所述的一种盐酸二甲双胍缓释制剂，其特征在于：缓释剂Ⅰ中尤特奇NE30D、羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙二水化合物的质量比为10:1～3:2～4。
5.根据权利要求2所述的一种盐酸二甲双胍缓释制剂，其特征在于：缓释剂Ⅱ中尤特奇NE30D和L30D-55的质量比为6～8:1。
6.一种制备权利要求1至5任一项所述的盐酸二甲双胍缓释制剂的方法，其特征在于包括如下步骤：
A．按比例称取盐酸二甲双胍、滑石粉、乙基麦芽酚和斯盘-85，混合得到含药混粉；
B．称取羟丙基甲基纤维素并溶于纯化水中，得到粘合剂溶液备用；
C．称取空白丸芯放入包衣造粒机内，再将步骤A制备得到的含药混粉放入供粉器内，加入步骤B制备得到的粘合剂溶液进行混合，最后进行烘干，得到含药微丸；
D．称取缓释剂Ⅰ和缓释剂Ⅱ，分别加入滑石粉、纯化水，搅拌均匀制备得到包衣液Ⅰ和包衣液Ⅱ；
E．将步骤C制备得到的含药微丸总量的30～35％放入流化床包衣机内，加入包衣液Ⅰ进行包衣，得到包衣微丸Ⅰ；另取步骤C制备得到的含药微丸总量的35～40％放入流化床包衣机中，加入包衣液Ⅱ进行包衣，得到包衣微丸Ⅱ；将包衣微丸Ⅰ和包衣微丸Ⅱ置于烘箱中进行老化处理；
F．将包衣微丸Ⅰ、包衣微丸Ⅱ和步骤C剩余的含药微丸进行混合，检测合格后填充胶囊，即得到盐酸二甲双胍胶囊制剂。
7.根据权利要求6所述的一种制备盐酸二甲双胍缓释制剂的方法，其特征在于：步骤B中羟丙基甲基纤维素与纯化水的质量比为4～5:1。
8.根据权利要求6所述的一种制备盐酸二甲双胍缓释制剂的方法，其特征在于：步骤C中含药微丸的粒径为24～30目。
9.根据权利要求6所述的一种制备盐酸二甲双胍缓释制剂的方法，其特征在于：步骤D中缓释剂Ⅰ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.2～0.5:10～20，缓释剂Ⅱ、滑石粉、纯化水的质量比为10:0.2～0.5:10～20。
10.根据权利要求6所述的一种制备盐酸二甲双胍缓释制剂的方法，其特征在于：步骤E中包衣过程中的温度为25～35℃，老化处理的过程为在60～70℃的烘箱中放置18～29h。
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