CN106389353B - 一种注射用复方甘草酸单铵s及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用复方甘草酸单铵S，为冻干粉针剂，由下列组分制成：甘草酸单铵S 20‑60g，盐酸半胱氨酸10‑50g，甘氨酸100‑800g，组氨酸30‑70g，依地酸二钠2‑15g，柠檬酸钠2‑15g，无水亚硫酸钠30‑50g，氯化钠10‑20g，1mol/LNaOH适量，注射用水加至10000ml。本发明的注射用复方甘草酸单铵S在保持含量稳定的同时，长时间放置复溶后不溶性微粒变化小，因此更有利于临床安全。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种注射用复方甘草酸单铵S及其制备方法。
背景技术
复方甘草酸单铵用于急、慢性，迁延型肝炎引起的肝功能异常；对中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。亦可用于食物中毒、药物中毒、药物过敏等。
目前，临床应用的复方甘草酸单铵制剂有注射液、冻干粉等。复方甘草酸单铵稳定性不好，因此现有注射制剂一般加入提高其稳定性的成分，虽然这些成分的加入延缓了制剂中活性成分的降解，但研究中发现这些组分的加入容易导致注射液中不溶性微粒的增加，特别是长时间放置后不溶性微粒变化较大，而不溶性微粒具有潜在的副作用，大量的研究证明：不溶性微粒会产生一时难以发现的、潜在的严重危害，也是目前临床过敏反应的重要诱导因素，还会引起炎症反应、静脉炎、肺动脉炎、肉芽肿等，肉芽肿是机体的一种增生反应，可直接干扰肺、脾、脑、心、肝、肾等脏器的机能，甚至危及生命，微粒还引起栓塞，微粒堵塞的部位容易发生在脑、肺、肾、肝或眼底，从而造成不同程度的坏死或损伤，冻干制剂虽然放置中不是溶液状态的，但其也是通过溶解后再注射，因此测定并控制其复溶后的不溶性微粒有具有重要临床意义。
发明内容
发明人在研究中发现现有的复方甘草酸单铵冻干粉针剂在放置复溶后不溶性微粒也不稳定，因此针对现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种注射用复方甘草酸单铵S，本发明的注射用复方甘草酸单铵S在保持含量稳定的同时，长时间放置复溶后不溶性微粒变化小，因此更有利于临床安全。
本发明的第一个方面是提供一种注射用复方甘草酸单铵S，所述注射用复方甘草酸单铵S为冻干粉针剂，由下列组分制成：
每10000mL中含有：
优选地，每10000mL中含有：
进一步优选地，每10000mL中含有：
进一步优选地，每10000mL中含有：
本发明的第二个方面是提供一种本发明第一个方面所述的注射用复方甘草酸单铵S的制备方法，包括以下步骤：
(1)0.9％氯化钠溶液的配制：称取处方量的氯化钠于配液罐中，加注射用水至处方量，溶解，加入0.2％g/ml针用炭，加热煮沸30分钟后过滤脱炭，再打循环降温至室温备用；
(2)称取处方量的无水亚硫酸钠于浓配罐中，用为处方量体积20％的0.9％氯化钠溶液搅拌溶解，再加处方量的甘草酸单铵S；搅拌至甘草酸单铵S完全溶解后加入处方量的甘氨酸、组氨酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸钠和依地酸二钠，搅拌溶解；用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.4～6.7，加0.02％g/ml针用炭，室温搅拌30分钟后，用砂滤棒过滤脱炭，滤入稀配罐，用少量0.9％氯化钠溶液冲洗浓配罐2-3次，冲洗浓配罐的0.9％氯化钠溶液也滤入稀配罐；向稀配罐中注入0.9％氯化钠溶液至处方量，搅拌均匀；
(3)药液检验合格后，用双层0.22μm微孔滤膜精滤，并分装，压半塞；
(4)冷冻干燥：
a.预冻期：速冻法，将药品放入已降温至-45℃的冷冻干燥箱中，药品降至最低温度后保持2.5小时，冷凝器制冷，抽真空；
b.升华期：一次升华法，使冻结产品升温至-20℃，保持3小时；
c.继续加热使药品升温至30℃，保温4小时，结束整个冻干过程。
本发明的注射用复方甘草酸单铵S在保持含量稳定的同时，长时间放置复溶后不溶性微粒变化小，因此更有利于临床安全。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
实施例1
本实施例的注射用复方甘草酸单铵S为冻干粉针剂，由下列组分制成：
(1)0.9％氯化钠溶液的配制：称取处方量的氯化钠于配液罐中，加注射用水至处方量，溶解，加入0.2％g/ml针用炭，加热煮沸30分钟后过滤脱炭，再打循环降温至室温备用；
(2)称取处方量的无水亚硫酸钠于浓配罐中，用为处方量体积20％的0.9％氯化钠溶液搅拌溶解，再加处方量的甘草酸单铵S；搅拌至甘草酸单铵S完全溶解后加入处方量的甘氨酸、组氨酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸钠、依地酸二钠，搅拌溶解；用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.4～6.7，加0.02％g/ml针用炭，室温搅拌30分钟后，用砂滤棒过滤脱炭，滤入稀配罐，用少量0.9％氯化钠溶液冲洗浓配罐2-3次，冲洗浓配罐的0.9％氯化钠溶液也滤入稀配罐；向稀配罐中注入0.9％氯化钠溶液至处方量，搅拌均匀；
(3)药液检验合格后，用双层0.22μm微孔滤膜精滤，并分装成1000瓶(10mL/瓶)，压半塞；
(4)冷冻干燥：
a.预冻期：速冻法，将药品放入已降温至-45℃的冷冻干燥箱中，药品降至最低温度后保持2.5小时。冷凝器制冷，抽真空。
b.升华期：一次升华法，使冻结产品升温至-20℃，保持3小时。
c.继续加热使药品升温至30℃，保温4小时，结束整个冻干过程。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于，由下列组分制成：
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于，由下列组分制成：
实施例4
本实施例与实施例1的不同之处在于，由下列组分制成：
实施例5
本实施例与实施例1的不同之处在于，由下列组分制成：
实施例6
本实施例与实施例1的不同之处在于，由下列组分制成：
稳定性实验
考察条件：参照中国药典2015年版附录药物稳定性试验指导原则，常温放置，相对湿度60％±10％。
考察项目：性状、不溶性微粒、含量测定。
复溶后不溶性微粒测定方法：将实施例1-6制得的冻干粉针剂每瓶用10ml0.9％氯化钠溶液复溶后测定溶液的不溶性微粒。
含量测定：以制剂中的其中一种活性成分甘草酸单铵S的含量变化为指标考察制剂的含量变化情况。
实验结果表明放置过程中本发明制剂性状变化不明显，而复溶后不溶性微粒中25微米以上微粒个数也符合中国药典规定，有效成分甘草酸单铵S含量和复溶后10微米以上不溶性微粒随时间变化，其测定得到的不溶性微粒和含量测定结果见下表。
长期稳定性实验甘草酸单铵S含量测定结果(％)
| 0月 | 6月 | 12月 | 18月 | 24月 | |
| 实施例1 | 99.5 | 99.5 | 99.2 | 99.1 | 99.0 |
| 实施例2 | 98.5 | 98.5 | 98.2 | 98.0 | 98.8 |
| 实施例3 | 99.0 | 98.8 | 98.6 | 98.4 | 98.2 |
| 实施例4 | 99.2 | 99.2 | 99.1 | 99.0 | 98.8 |
| 实施例5 | 99.4 | 99.4 | 99.2 | 99.0 | 98.7 |
| 实施例6 | 97.9 | 97.8 | 97.5 | 97.2 | 97.0 |
长期稳定性实验盐酸半胱氨酸含量测定结果(％)
| 0月 | 6月 | 12月 | 18月 | 24月 | |
| 实施例1 | 99.9 | 99.8 | 99.2 | 99.0 | 98.5 |
| 实施例2 | 99.9 | 99.8 | 99.3 | 99.0 | 98.6 |
| 实施例3 | 99.5 | 99.5 | 99.2 | 98.8 | 98.2 |
| 实施例4 | 99.5 | 99.5 | 99.1 | 98.7 | 98.0 |
| 实施例5 | 99.8 | 99.4 | 99.2 | 98.5 | 98.2 |
| 实施例6 | 99.7 | 99.5 | 99.1 | 98.6 | 98.0 |
长期稳定性实验盐酸半胱氨酸含量测定结果(％)
| 0月 | 6月 | 12月 | 18月 | 24月 | |
| 实施例1 | 99.5 | 99.5 | 99.0 | 98.4 | 98.0 |
| 实施例2 | 99.5 | 99.5 | 99.1 | 98.3 | 98.0 |
| 实施例3 | 99.7 | 99.4 | 99.0 | 98.8 | 98.7 |
| 实施例4 | 99.7 | 99.5 | 99.1 | 98.7 | 98.7 |
| 实施例5 | 98.9 | 98.6 | 98.6 | 98.2 | 98.0 |
| 实施例6 | 98.9 | 98.6 | 98.6 | 98.3 | 97.8 |
长期稳定性实验不溶性微粒测定结果(10微米以上个数/毫升)
长期稳定性实验不溶性微粒测定结果(15微米以上个数/毫升)
| 0月 | 6月 | 12月 | 18月 | 24月 | |
| 实施例1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 实施例2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 实施例3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 实施例4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 实施例5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 实施例6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
本发明的注射用复方甘草酸单铵S在保持含量稳定的同时，长时间放置复溶后不溶性微粒变化小，因此更有利于临床安全。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (5)
1.一种注射用复方甘草酸单铵S，其特征在于，所述注射用复方甘草酸单铵S为冻干粉针剂，由下列组分制成：
每10000mL中含有：
甘草酸单铵S 20-60g，
盐酸半胱氨酸 10-50g，
甘氨酸 100-800g，
组氨酸 30-70g，
依地酸二钠 2-15g，
柠檬酸钠 2-15g，
无水亚硫酸钠 30-50g，
氯化钠 10-20g，
1mol/LNaOH 适量，
注射用水加至 10000ml。
2.根据权利要求1所述的注射用复方甘草酸单铵S，其特征在于，每10000mL中含有：
甘草酸单铵S 30-50g，
盐酸半胱氨酸 20-40g，
甘氨酸 200-600g，
组氨酸 40-60g，
依地酸二钠 5-10g，
柠檬酸钠 5-10g，
无水亚硫酸钠 35-45g，
氯化钠 12-18g，
1mol/LNaOH 适量，
注射用水加至 10000ml。
3.根据权利要求2所述的注射用复方甘草酸单铵S，其特征在于，每10000mL中含有：
甘草酸单铵S 40g，
盐酸半胱氨酸 30g，
甘氨酸 400g，
组氨酸 60g，
依地酸二钠 6g，
柠檬酸钠 10g，
无水亚硫酸钠 35g，
氯化钠 14g，
1mol/LNaOH 适量，
注射用水加至 10000ml。
4.根据权利要求2所述的注射用复方甘草酸单铵S，其特征在于，每10000mL中含有：
甘草酸单铵S 40g，
盐酸半胱氨酸 30g，
甘氨酸 400g，
组氨酸 50g，
依地酸二钠 8g，
柠檬酸钠 8g，
无水亚硫酸钠 40g，
氯化钠 16g，
1mol/LNaOH 适量，
注射用水加至 10000ml。
5.根据权利要求1-4 任意一项所述的注射用复方甘草酸单铵S的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)0.9%氯化钠溶液的配制：称取处方量的氯化钠于配液罐中，加注射用水至处方量，溶解，加入0.2% g/ml 针用炭，加热煮沸30 分钟后过滤脱炭，再打循环降温至室温备用；
(2)称取处方量的无水亚硫酸钠于浓配罐中，用为处方量体积20%的0.9%氯化钠溶液搅拌溶解，再加处方量的甘草酸单铵S ；搅拌至甘草酸单铵S 完全溶解后加入处方量的甘氨酸、组氨酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸钠和依地酸二钠搅拌溶解；用1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值为6.4 ～ 6.7，加0.02% g/ml 针用炭，室温搅拌30 分钟后，用砂滤棒过滤脱炭，滤入稀配罐，用少量0.9%氯化钠溶液冲洗浓配罐2-3 次，冲洗浓配罐的0.9%氯化钠溶液也滤入稀配罐；向稀配罐中注入0.9%氯化钠溶液至处方量，搅拌均匀；
(3) 药液检验合格后，用双层0.22μm 微孔滤膜精滤，并分装，压半塞；
(4) 冷冻干燥：
a．预冻期：速冻法，将药品放入已降温至-45℃的冷冻干燥箱中，药品降至最低温度后保持2.5小时，冷凝器制冷，抽真空；
b．升华期：一次升华法，使冻结产品升温至-20℃，保持3小时；
c．继续加热使药品升温至30℃，保温4小时，结束整个冻干过程。
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