CN104043101B - 一种艾替班特注射用组合物及其制备方法和制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种艾替班特注射用组合物及其制备方法和制剂。该艾替班特注射用组合物，包括艾替班特、冻干保护剂、促溶剂兼稳定剂和pH调节剂；其中，艾替班特与冻干保护剂和促溶剂兼稳定剂的质量比为1：（1～100）：（1～100）。其冻干保护剂保证艾替班特在制备及保藏过程中不会发生降解；促溶剂兼稳定剂不仅解决了艾替班特溶液状态下易析出的问题，还能对制剂冻干粉针复溶起到加速溶解的作用；pH调节剂可调节艾替班特注射用组合物复溶后的pH值，进一步维持艾替班特的稳定性。本发明提供的艾替班特注射用组合物稳定性好、配方组成简单合理，且复溶性能好，可制备成为冻干粉针剂而无需制备成为预充式注射器，生产工艺简单。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种艾替班特注射用组合物及其制备方法和制剂。
背景技术
艾替班特，英名为：Icatibant，是含有5个非蛋白源氨基酸的十肽，结构式如下：
肽序列为：H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH。
遗传性血管水肿（hereditaryangioedema,HAE）又称C1抑制物缺乏症，是一种罕见的由遗传缺陷引起的常染色体显性遗传病，发病率为1/50000~1/10000。HAE其特征是不可预知的手、脚、脸、喉头和腹部的发作性水肿和肿胀，导致毁容、失能或死亡。病人通常有该病的家族史，HAE病人可出现手、足、四肢、面部、肠道、喉头或气管的快速水肿，这可能使呼吸道水肿而导致病人有窒息的危险。
艾替班特是由Shire公司研发的HEA专治药物，2008年11月7日，本品以商品名Firazyr首先被EMEA批准为孤儿药用于治疗成人遗传性血管水肿（HAE）的急性发作，2011年8月25日获得美国FDA批准，是FDA批准的第三个治疗HAE急性发作的药物。
艾替班特是一种对缓激肽B2受体选择性的竞争性拮抗剂，亲和力与缓激肽相似。遗传性血管水肿是C1-酯酶-抑制剂的缺乏或功能失调所致，缓激肽是一种血管扩张剂，被认为负责局部化肿胀、炎症、和疼痛等HAE特征性症状。艾替班特通过抑制缓激肽与B2受体结合以治疗HAE急性发作临床症状。除此之外，他还有潜在的治疗适应症如哮喘、肝硬化和其他类型的血管性水肿。
目前，市售的艾替班特注射液（商品名为firazyr）中包括：冰醋酸、氯化钠、氢氧化钠和注射用水。现有的艾替班特注射液的制备长期保藏过程中会发生颗粒析出和变色，更容易引起艾替班特降解，导致杂质含量过高；另外，市售的注射液产品用的是预装注射器，这种灌装生产线比较复杂，生产成本高，产品价格昂贵。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种艾替班特注射用组合物及其制备方法和制剂，本发明提供的艾替班特注射用组合物稳定性好、配方组成简单合理，且复溶性能好，可制备成为冻干粉针剂，生产工艺简单。
本发明提供了一种艾替班特注射用组合物，包括艾替班特、冻干保护剂、促溶剂兼稳定剂和pH调节剂；其中，艾替班特与冻干保护剂和促溶剂兼稳定剂的质量比为1：（1～100）：（1～100）。
作为优选，本发明提供的艾替班特注射用组合物中冻干保护剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维醇、山梨糖醇、白蛋白、明胶、羟乙基淀粉、Pentaspan、聚乙二醇、右旋糖、麦芽糖、海藻糖、氯化钠、氨基乙酸、丙氨酸、组氨酸、咪唑、精氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸中的一种或一种以上的混合物。
优选的，本发明提供的艾替班特注射用组合物中冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇、海藻糖、羟乙基淀粉、氨基乙酸中的一种或一种以上的混合物。
更优选的，本发明提供的艾替班特注射用组合物中冻干保护剂为甘露醇。
作为优选，本发明提供的艾替班特注射用组合物中促溶剂兼稳定剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麦芽糖、海藻糖、甘油、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸精氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸中的一种或一种以上的混合物。
优选的，本发明提供的艾替班特注射用组合物中促溶剂兼稳定剂为蔗糖、葡萄糖、甘油、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物。
更优选的，本发明提供的艾替班特注射用组合物中促溶剂兼稳定剂为精氨酸。
作为优选，本发明提供的艾替班特注射用组合物中pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、枸盐酸钠、甘氨酸、磷酸氢二钠、柠檬酸或醋酸中的一种或一种以上的混合物。
优选的，本发明提供的艾替班特注射用组合物中pH调节剂为醋酸。
本发明提供的艾替班特注射用组合物配方简单仅含有艾替班特、冻干保护剂、促溶剂兼稳定剂和pH调节剂四种成分，冻干保护剂保证艾替班特在制备及保藏过程中不会发生降解，促溶剂兼稳定剂不但解决了艾替班特溶液状态下易析出的问题，还能对制剂冻干粉针复溶起到加速溶解的作用，pH调节剂在制备过程中调节pH值且可调节艾替班特注射用组合物复溶后的pH值，进一步维持艾替班特的稳定性。且所用辅料安全，不会引起毒性反应。
本发明提供的艾替班特注射用组合物的制备方法，包括：制备艾替班特、冻干保护剂和促溶剂兼稳定剂的水溶液，用pH调节剂调节pH值为5.0～6.0，除菌、干燥即得。
作为优选，pH调节剂调节pH值为5.2～5.8。
作为优选，本发明提供的艾替班特注射用组合物的制备方法中含有艾替班特、冻干保护剂、促溶剂兼稳定剂和pH调节剂的水溶液中，所述冻干保护剂的质量-体积浓度为1mg/L～1000mg/L。
作为优选，本发明提供的艾替班特注射用组合物的制备方法中含有艾替班特、冻干保护剂、促溶剂兼稳定剂和pH调节剂的水溶液中，所述促溶剂兼稳定剂的质量-体积浓度为1mg/L～1000mg/L。
作为优选，本发明提供的艾替班特注射用组合物的制备方法中含有艾替班特、冻干保护剂、促溶剂兼稳定剂和pH调节剂的水溶液中，所述艾替班特的质量-体积浓度为1mg/L～20mg/L。
作为优选，除菌采用过滤除菌。
作为优选，干燥采用冷冻干燥。
优选的，冷冻干燥的程序包括：冷冻、冷冻升华一次干燥和冷冻升华二次干燥。
更优选的，冷冻的温度为-55℃～-20℃，时间为1分钟～10小时。
更优选的，冷冻升华一次干燥的温度为-10℃～0℃，时间为1分钟～25小时。
更优选的，冷冻升华二次干燥的温度为20℃～35℃，时间为1分钟～35小时。
本发明还提供了一种艾替班特注射剂，包括本发明提供的艾替班特注射用组合物。
作为优选，本发明提供的艾替班特注射剂的剂型为冻干粉针剂。
本发明提供的艾替班特冻干粉针剂的制备方法为：取本发明提供的艾替班特注射用组合物无菌条件下分装即得。
本发明提供的艾替班特注射液的制备方法为：取本发明提供的艾替班特注射用组合物无菌条件下，溶解、过滤、分装即得。
本发明提供了本发明提供了一种艾替班特注射用组合物，包括艾替班特、冻干保护剂、促溶剂兼稳定剂和pH调节剂；其中，艾替班特与冻干保护剂和促溶剂兼稳定剂的质量比为1：（1～100）：（1～100）。该艾替班特注射用组合物配方简单仅含有艾替班特、冻干保护剂、促溶剂兼稳定剂和pH调节剂四种成分，冻干保护剂保证艾替班特在制备及保藏过程中不会发生降解，促溶剂兼稳定剂不但解决了艾替班特溶液状态下易析出的问题，还能对制剂冻干粉针复溶起到加速溶解的作用，pH调节剂在制备过程中调节pH值且可调节艾替班特注射用组合物复溶后的pH值，进一步维持艾替班特的稳定性。且所用辅料安全，不会引起毒性反应。因此，本发明提供的艾替班特注射用组合物稳定性好、配方组成简单合理，且复溶性能好，可制备成为冻干粉针剂而无需制备成为预充式注射器，生产工艺简单。实验表明，本发明提供的艾替班特注射用组合物在0.9%氯化钠注射液中能迅速溶解，溶解后溶液无色澄清无杂质沉淀。且本发明提供的艾替班特注射用组合物在强光、高温、高湿的影响因素条件下皆表现出稳定的性质。在强光下放置10天后，总杂质相对百分含量不超过1.25%，在高温下放置10天后，总杂质相对百分含量不超过1.89%，在高湿下放置10天后，总杂质相对百分含量不超过1.10%。且实验证明，本发明提供的艾替班特冻干粉针剂的稳定性要高于艾替班特注射液。
具体实施方式
本发明提供了一种艾替班特注射用组合物及其制备方法和制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。另外，下面实施例中提到的“冻干”以及使用HPLC测定有关物质总杂相对百分含量的条件和所用设备型号及生产厂家说明如下：
冻干设备：冻干机FD-3（北京博医康实验仪器有限公司）；
HPLC：Dionex高效液相色谱仪；用十八烷基硅烷键合硅胶（5μm，250×4.6mm）为填充剂；以0.1%TFA溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为220nm；柱温30℃。取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1艾替班特注射用组合物的制备
称30.0mg艾替班特、60.0mg冻干保护剂（甘露醇）和60.0mg促溶剂兼稳定剂（葡萄糖）置于无菌容器中，用1mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，继续用注射用水定容至3mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，即得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-25℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持20小时。
实施例2艾替班特注射用组合物的制备
称30.0mg艾替班特、60.0mg冻干保护剂（葡萄糖）和60.0mg促溶剂兼稳定剂（蔗糖）置于无菌容器中，用1mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，继续用注射用水定容至3mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-25℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持20小时。
实施例3艾替班特注射用组合物的制备
称30.0mg艾替班特、60.0mg冻干保护剂（蔗糖）和60.0mg促溶剂兼稳定剂（甘油）置于无菌容器中，用1mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，继续用注射用水定容至3mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-25℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持20小时。
实施例4艾替班特注射用组合物的制备
称30.0mg艾替班特、60.0mg冻干保护剂（聚乙二醇）和60.0mg促溶剂兼稳定剂（蔗糖）置于无菌容器中，用1mL射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，继续用注射用水定容至3mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-25℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持20小时。
实施例5艾替班特注射用组合物的制备
称30.0mg艾替班特、60.0mg冻干保护剂（甘露醇）和60.0mg促溶剂兼稳定剂（精氨酸）置于无菌容器中，用1mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，继续用注射用水定容至3mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-25℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持20小时。
实施例6艾替班特注射用组合物的制备
称30.0mg艾替班特、60.0mg冻干保护剂（羟乙基淀粉）和60.0mg促溶剂兼稳定剂（精氨酸）置于无菌容器中，用1mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，继续用注射用水定容至3mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-25℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持20小时。
实施例7艾替班特注射用组合物的制备
称30.0mg艾替班特、60.0mg冻干保护剂（氨基乙酸）和60.0mg促溶剂兼稳定剂（丙氨酸）置于无菌容器中，用1mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，继续用注射用水定容至3mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-25℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持20小时。
实施例8艾替班特注射用组合物的制备
称30.0mg艾替班特、60.0mg冻干保护剂（蔗糖）和60.0mg促溶剂兼稳定剂（甘氨酸）置于无菌容器中，用1mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，继续用注射用水定容至3mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-25℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持20小时。
实施例9艾替班特注射用组合物的制备
称30.0mg艾替班特、60.0mg冻干保护剂（蔗糖）和60.0mg促溶剂兼稳定剂（赖氨酸）置于无菌容器中，用1mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，继续用注射用水定容至3mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-25℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持20小时。
实施例10艾替班特注射用组合物的制备
称30.0mg艾替班特、60.0mg冻干保护剂（蔗糖）和60.0mg促溶剂兼稳定剂（组氨酸）置于无菌容器中，用1mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，继续用注射用水定容至3mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-25℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持20小时。
实施例11艾替班特注射液的制备
称30.0mg艾替班特置于无菌容器中，用3mL0.9%氯化钠注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，既得。
实施例12本发明提供的艾替班特注射用组合物复溶性检测
取实施例1～10制备的艾替班特注射用组合物，每一实施例制备艾替班特注射用组合物的用3mL0.9%氯化钠注射液溶解，检测完全溶解的时间并观察溶解后溶液的外观，对本发明实施例1～10制备的艾替班特注射用组合物的复溶性检测结果如表1所示：
表1本发明实施例1～10制备的艾替班特注射用组合物的复溶性试验结果
由表1可知，本发明实施例1～10制备的艾替班特注射用组合物在0.9%氯化钠注射液中能迅速溶解，溶解后溶液为无色澄清，无杂质沉淀，相对于原料药的溶解，其溶解性更好，其中实施例5溶解性相对其它艾替班特注射用组合物实施例较好。
实施例13强光对本发明提供的艾替班特注射剂影响因素的试验
取实施例1～10制备的艾替班特注射用组合物和实施例11艾替班特注射液，置于照度为5000lx强光下室温放置10天。放置之前和放置10天后分别取样，检测其外观、澄清度和颜色，并检测pH、使用HPLC检测有关物质总杂的相对百分含量和样品含量，试验结果如表2所示，
表2光照对冻干粉针剂和注射液的对比影响因素试验结果
从表2可知，本发明的艾替班特冻干粉针剂和注射液剂在5000lx强光下室温放置10天，从外观看没有区别，但从有关物质杂质降解情况和含量变化情况可以看出，放置10天后本发明制备的艾替班特冻干粉针剂特含量均高于98.75%，而艾替班特注射液含量下降到96.02%，从数据可知，本发明制备的冻干粉针剂比注射液剂更稳定。
实施例14高温对本发明提供的艾替班特注射剂影响因素的试验
取实施例1~10制备的艾替班特注射用组合物和实施例11制备的艾替班特注射剂，置于密封的结晶容器中，于40℃温度下放置10天，放置之前和放置10天后分别取样，检测其外观、澄清度和颜色，并检测pH、使用HPLC检测有关物质总杂的相对百分含量和样品含量，试验结果如表3所示。
表3温度对冻干粉针剂和注射液的对比影响因素试验结果
从表3可知，本发明的艾替班特冻干粉针剂和注射液剂在40℃温度下放置10天，从外观看没有区别，但从有关物质杂质降解情况和含量变化情况可以看出，放置10天后本发明制备的艾替班特冻干粉针剂特含量均高于98.10%，而艾替班特注射液含量下降到93.03%，从数据可知，本发明制备的冻干粉针剂比注射液剂更稳定。
实施例15高湿对本发明提供的艾替班特注射剂影响因素的试验
取实施例1~10制备的艾替班特注射用组合物和实施例11制备的艾替班特注射剂，置于密封的结晶容器中，于湿度为92.5%25℃条件下放置10天，在放置之前、放置10天时分别取样，检测其外观、澄清度和颜色，并检测pH、使用HPLC检测有关物质总杂的相对百分含量和样品含量，试验结果如表4所示。
表4高湿对冻干粉针剂和注射液的对比影响因素试验结果
从表4湿度可知，本发明的艾替班特针剂和注射液剂在湿度为92.5%条件下放置10天，从外观看没有区别，但从有关物质杂质降解情况和含量变化情况可以看出，放置10天后本发明制备的艾替班特冻干粉针剂含量下降到98.30%，而艾替班特注射液含量为98.52%，从数据可知，有关物质总杂相对百分含量冻干粉针和注射液基本一致，含量上冻干粉针会吸潮，相对单位重量下含量下降，所以冻干粉针剂需要开盖后尽快使用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种艾替班特注射用组合物的制备方法，其特征在于，称30.0mg艾替班特、60.0mg甘露醇和60.0mg精氨酸置于无菌容器中，用1mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为5.5，继续用注射用水定容至3mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，即得，冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-25℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持20小时。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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| CN1055483A (zh) * | 1990-04-12 | 1991-10-23 | 赫彻斯特股份公司 | 肽药物的长效脂质体制剂及其制备 |
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Address after: 310018 Zhejiang Province, Hangzhou economic and Technological Development Zone No. 6 Street No. 452 Hangzhou City high-tech incubator incubator building No. 1 room 3B01-3B04 Applicant after: HANGZHOU ADLAI NORTYE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 310018 Hangzhou economic and Technological Development Zone, Zhejiang, No. 6 Avenue, No. 452 Applicant before: Hangzhou Sinopep Pharmaceutical Inc. |
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Denomination of invention: Icatibant composition for injection and preparation method and preparation thereof Effective date of registration: 20161207 Granted publication date: 20160420 Pledgee: Bank of Hangzhou Limited by Share Ltd. Binjiang branch Pledgor: ADLAI NORTYE BIOPHARMA Co.,Ltd. Registration number: 2016330000095 |
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