CN102670633A - 注射用复方甘草酸单铵s冻干粉组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物及其制备方法，涉及医药领域，具体步骤为：将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40℃；加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解；用10%氢氧化钠溶液调节PH至6.5；加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解；加入活性炭，60℃搅拌30分钟，脱炭过滤；经0.45μm 和0.22μm除菌循环过滤30分钟；注射用水定容至10000ml；取样检测；将滤后的药液送至灌装间；经含量测定后进行灌装，确定装量后进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。本发明的优点：液体加工方便，简化了无菌作业过程；提高了制剂的稳定性；无需经过热处理就能去除产品中的水分；增强了制剂的复水（溶解）性。

Description

注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物及其制备方法。

背景技术：

病毒性肝炎是由几种不同的嗜肝病毒（肝炎病毒）引起的 以肝脏炎症好久和坏死病变为主的一组感染性疾病，是法定乙类传染病，具有传染性较强、传播途径复杂、流行面广泛、发病率高等特点；部分乙型、丙型和丁型肝炎患者可演变成慢性，并可发展为肝硬化和原发性肝细胞癌，对人民健康危害甚大。

病毒性肝炎是世界范围内流行的疾病，病理上以肝细胞变性、坏死、炎症反应为特点。病毒性肝炎是由肝炎病毒感染引起的疾病。目前已确定的肝炎病毒有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒及戊型肝炎病毒五种。

病毒性肝炎发病机制较复杂，不同类型的病毒引起疾病的机制也不尽相同。甲型及戊型病毒性肝炎分别由甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎病毒（HEV）感染引起，HAV/HEV经口进入体内后，经肠道进入血流并到达肝脏，随后通过胆汁排入肠道并出现粪便中。病毒侵犯的主要器官是肝脏。HAV引起肝细胞损伤的机制尚未明确，一般认为HAV不直接引起肝细胞病变，肝脏损害是HAV感染肝细胞的免疫病理反应所引起的；戊型肝炎早期肝脏的炎症主要有HEV直接致细胞病变，而在病毒清除期肝细胞的病变主要由HEV诱导的免疫反应引起。

乙肝病毒对肝脏的损害机制较复杂，多数学者认为不是直接的，而是通过免疫应答介导肝细胞坏死及炎症，其中细胞毒性T细胞（CTL）通过溶细胞机制及非溶细胞机制造成肝脏的病变；其实CTL直接造成肝细胞损伤仅占肝细胞病变的一小部分，而细胞因子如TNF－α及细胞凋亡信号Fas/FasL的激活起很大作用。TNF－α及INF-γ在免疫清除病毒中起重要作用。另外NK细胞及NKT细胞的溶细胞机制也起协同作用。

丙型病毒性肝炎的发病机制复杂，其发生、发展及转归取决于病毒和机体免疫系统间的相互作用。其中丙型肝炎病毒（HCV）抗原特异性CTL在其中发挥重要作用，细胞凋亡是丙肝肝细胞损伤的机制之一，此外，调节性T细胞也参与整个疾病过程。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物及其制备方法，该组合物在临床上能高效快速的治疗病毒性肝炎。

本发明的具体技术方案为：

一种注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物，其特征在于，该组合物的主药为：质量百分比,0.1%～99.9%的甘草酸单铵S、0.1%～99.9%的盐酸半胱氨酸、0.1%～99.9%的甘氨酸、0.1%～99.9%的门冬氨酸和0.1%～99.9%的鸟氨酸。

一种以上述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法，其特征在于，具体操作步骤为：

（1）称取处方量的甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、门冬氨酸、鸟氨酸、无水亚硫酸钠、依地酸钙钠、磷酸盐；

（2）先将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40℃；

（3）加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解；

（4）用10%氢氧化钠溶液调节PH至6.5；

（5）加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解；

（6）按体积的0.2%加入活性炭，60℃搅拌30分钟，脱炭过滤；

（7）经0.45μm 和0.22μm除菌循环过滤30分钟；

（8）注射用水定容至10000ml；

（9）取样进行中间体检测；

（10）用无菌不锈钢桶装精滤后的药液，并送至灌装间百级层流罩下；

（11）经含量测定后进行灌装，确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。

甘草酸单铵对肝脏固醇代谢酶有较强的亲和力，从而阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎作用、抗过敏及保护膜结构等作用；无明显皮质激素样副作用。甘草酸单铵S可促进胆色素代谢，减少谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）释放；诱生γ-IFN及白细胞介素II，提高NK细胞活性和OKT4/OKT8比值和激活网状内皮系统；抑制肥大细胞释放组织胺；抑制细胞膜磷脂酶A2（PL-A2）和前列腺素E2（PGE2）的形成和肉芽肿性反应；抑制自由基和过氧化脂的产生和形成，降低脯氨羟化酶的活性；调节钙离子通道，保护溶酶体膜及线粒体，减轻细胞的损伤和坏死；促进上皮细胞产生黏多糖。盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸，是一种必需氨基酸，在人体内可合成胆碱和肌酸。胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂、巴比妥类药物、四氯化碳等有机物质引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用。

在生理和病理条件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成会受到鸟氨酸、门冬氨酸和其他二羧基化合物的影响。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程。在此过程中形成精氨酸，继而分裂出尿素形成鸟氨酸。

门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损坏的肝细胞。另外，由于门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的间接促进作用，促进了肝细胞内的能量生成，使得被损伤的肝细胞的各项功能得以恢复。

由于门冬氨酸、鸟氨酸能直接参与肝细胞的代谢，并能激活肝脏解毒功能中的两个关键酶，因而能够协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒功能，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞自身的修复和再生，从而有效地改善肝功能，恢复机体的能量平衡。门冬氨酸、鸟氨酸和甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸合用，能够更快速的达到解毒，治疗病毒性肝炎的目的。

本发明用冻干工艺生产注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物有以下优点：1）液体加工方便，简化了无菌作业过程；2）提高了制剂的稳定性；3）无需经过热处理就能去除产品中的水分；4）增强了制剂的复水（溶解）性。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例一、注射用复方甘草酸单铵S组合物冻干粉针的制备，以1000支计

1.处方

无水亚硫酸钠为抗氧剂，依地酸钙钠为络合剂，磷酸盐为PH缓冲剂。

2.制备工艺

称取处方量的甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、门冬氨酸、鸟氨酸、无水亚硫酸钠、依地酸钙钠、磷酸盐，先将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40℃，加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解。用10%氢氧化钠溶液调节PH至6.5后，加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解。按体积的0.2%加入活性炭，60℃搅拌30分钟，脱炭过滤。经0.45μm 、0.22μm除菌循环过滤30分钟。注射用水定容至10000ml。取样进行中间体检测。用无菌不锈钢桶装精滤后的药液，并送至灌装间百级层流罩下。经含量测定后进行灌装，确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。

实施例二、注射用复方甘草酸单铵S组合物冻干粉针的制备，以1000支计

1.处方

无水亚硫酸钠为抗氧剂，依地酸钙钠为络合剂，磷酸盐为PH缓冲剂。

2.制备工艺

称取处方量的甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、门冬氨酸、鸟氨酸、无水亚硫酸钠、依地酸钙钠、磷酸盐，先将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40℃，加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解。用10%氢氧化钠溶液调节PH至6.5后，加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解。按体积的0.2%加入活性炭，60℃搅拌30分钟，脱炭过滤。经0.45μm 、0.22μm除菌循环过滤30分钟。注射用水定容至10000ml。取样进行中间体检测。用无菌不锈钢桶装精滤后的药液，并送至灌装间百级层流罩下。经含量测定后进行灌装，确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。

实施例三、注射用复方甘草酸单铵S组合物冻干粉针的制备，以1000支计

1.处方

无水亚硫酸钠为抗氧剂，依地酸钙钠为络合剂，磷酸盐为PH缓冲剂。

2.制备工艺

称取处方量的甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、门冬氨酸、鸟氨

酸、无水亚硫酸钠、依地酸钙钠、磷酸盐，先将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40℃，加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解。用10%氢氧化钠溶液调节PH至6.5后，加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解。按体积的0.2%加入活性炭，60℃搅拌30分钟，脱炭过滤。经0.45μm 、0.22μm除菌循环过滤30分钟。注射用水定容至10000ml。取样进行中间体检测。用无菌不锈钢桶装精滤后的药液，并送至灌装间百级层流罩下。经含量测定后进行灌装，确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。

临床研究资料

 一般资料  病毒性肝炎患者均是安徽医科大学第一附属医院住院患者，均符合2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准。150例入选对象为：1）病程6个月以上；2）肝功能异常：血清胆红素（TB）超过正常值上限2倍以上5倍以下，丙氨酸氨基转肽酶（ALT）超过正常值上限2倍以上10倍以下；3）入选患者需签署知情通知书。

中男83例，女67例；年龄24~62岁，平均41岁，随机分为治疗组与对照组，每组30例，两组病例在性别、年龄方面经均衡检验具有可比性；两组CHB合并高胆红素血症患者，肝炎病毒标志物HBsAg、抗-HBc、HBeAg均阳性，治疗前心电图、肾功能及血尿便常规检查均正常。

治疗方法  150例患者分为对照组和治疗组两大组，共5小组，每小组30例患者。两大组患者均使用甘利欣、维生素C、氨基酸制剂护肝治疗，在此治疗基础上，对照组2加用门冬氨酸鸟氨酸1.0g，治疗组加用注射用复方甘草酸单铵S组合物实施例一、二、三，每日1次分别加入静点中，疗程6周。

    实验室检查  肝功能检查中的血清总胆红素（TB）、谷氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、白蛋白（ALB）等，应用日立-7170大生化分析仪测定，肝炎标志物用ELISA或RIS检测。

疗效标准  观察患者治疗前、治疗3周及6周时临床症状及体征变化，并检测肝功能。显效：指治疗后临床症状消失，黄疸消退，ALT、γ-GT、TBIL恢复正常；有效：指临床症状改善，黄疸明显减轻，ALT、γ-GT、TBIL指标下降≥50%；无效：指临床症状和体征无改善，ALT、γ-GT、TBIL指标下降＜50%或加重。治疗结果见下表：

治疗前后肝功能及治愈率比较

由临床试验可以知道，注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物治疗病毒性肝炎治愈率高，能高效，迅速的治疗病毒性肝炎。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物，其特征在于，该组合物的主药为：质量百分比,0.1%～99.9%的甘草酸单铵S、0.1%～99.9%的盐酸半胱氨酸、0.1%～99.9%的甘氨酸、0.1%～99.9%的门冬氨酸和0.1%～99.9%的鸟氨酸。

2.一种以权利要求1所述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法，其特征在于，具体操作步骤为：

（1）称取处方量的甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、门冬氨酸、鸟氨酸、无水亚硫酸钠、依地酸钙钠、磷酸盐；

（2）先将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40℃；

（3）加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解；

（4）用10%氢氧化钠溶液调节PH至6.5；

（5）加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解；

（6）按体积的0.2%加入活性炭，60℃搅拌30分钟，脱炭过滤；

（7）经0.45μm 和0.22μm除菌循环过滤30分钟；

（8）注射用水定容至10000ml；

（9）取样进行中间体检测；

（10）用无菌不锈钢桶装精滤后的药液，并送至灌装间百级层流罩下；

（11）经含量测定后进行灌装，确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。