CN104622819A - 一种雷贝拉唑钠冻干组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠的一种冻干组合物及其制备方法；依据本发明提供的方法制备的雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠冻干组合物可以在相对较低的pH环境下稳定，提高临床使用的顺应性。其分含量低，并且在6个月加速放样后其有关物质仍低于1％。
Description
技术领域
本发明为医药领域，具体涉及雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠的一种冻干组合物及其制备方法。
背景技术
雷贝拉唑钠(Rabeprazole sodium)是日本卫材公司开发的质子泵抑制剂，主要用于活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、侵蚀性或溃疡性的胃-食管返流征(GERD)、幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡等的治疗。结构如式I所示。
与其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑钠抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)作用。
右旋雷贝拉唑钠(Dexrabeprazole sodium)为雷贝拉唑钠的右旋异构体，结构如式-II所示；其制剂产品由印度EMCURE公司开发上市，主要剂型为10mg片剂及10mg冻干粉针剂。
发明内容
本发明提供了雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠的一种冻干组合物，相比于现有技术中公开的雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠冻干组合物，其可以在相对较低的pH环境下稳定，提高临床使用的顺应性。
本发明提供了一种雷贝拉唑钠冻干组合物。
本发明提供的雷贝拉唑钠冻干组合物，由主药雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠和pH调节剂组成；当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中雷贝拉唑钠浓度为10mg/mL时，水溶液的pH为配液pH。
所述pH调节剂优选地为NaOH。所述配液pH优选地为9.5～10.5；更优选地为为9.5～10。
优选地，所述冻干组合物中雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠的质量比为20：(30～60)：(1～2)；更优选地为20：(40～50)：(1～1.5)。本发明中甘露醇作为赋形剂、依地酸二钠作为稳定剂。
优选地，本发明提供的雷贝拉唑钠冻干组合物按照如下方法制备：
(a)取配液体积50～80％的水和配液体积5～10％的叔丁醇混合，加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解得第一中间溶液；更优选地，水的体积为配液体积的65～75％；
(b)用pH调节剂调节第一中间溶液pH为配液pH，得第二中间溶液；
(c)将第二中间溶液温度调节至0～10℃，更优选地为4～10℃，向第二中间溶液中加入雷贝拉唑钠，搅拌溶解得第三中间溶液；
(d)向第三中间溶液加水至配液体积，可选地用pH调节剂调节pH为配液pH，得第四中间溶液；
(e)将第四中间溶液冷冻干燥获得所述雷贝拉唑钠冻干组合物；
其中每20g雷贝拉唑钠的配液体积为1.5～3L，更优选地每20g雷贝拉唑钠的配液体积为1.8～2.2L。
优选地，制备本发明雷贝拉唑钠冻干组合物的冷冻干燥的方法为：
(f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：(1)调节至-35～-25℃，保温1～3小时；(2)调节至3～10℃，保温1～3小时；(3)调节至-20～-10℃，保温1～3小时；(4)调节至-45～-35℃，保温1～3小时；
(g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高温度至0～10℃，保持该温度3～10小时，制品继续升温至20～35℃，保温3～10小时，获得所述雷贝拉唑钠冻干组合物。
更优选地，制备本发明雷贝拉唑钠冻干组合物的冷冻干燥的方法为：
(f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：(1)调节至约-32～-28℃，保温1.5～2.5小时；(2)调节至5～8℃，保温1.5～2.5小时；(3)调节至-17～-13℃，保温1.5～2.5小时；(4)调节至-42～-38℃，保温1.5～2.5小时；
(g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于30pa，升高温度至0～5℃，保持该温度5～8小时，制品继续升温至25～30℃，保温5～8小时，获得所述雷贝拉唑钠冻干组合物。
步骤(g)中，冻结的第四中间溶液温度应平缓均匀上升，经过一段时间的升华，其所处箱室的压力逐渐变小；当温度达20～35℃(优选地为25～30℃)时，制品所处箱室的压力一般在15Pa以内(优选地为10Pa以内)，即表示升华干燥阶段已结束。保持该温度继续干燥3～10小时后(优选地5～8小时)，即可压紧胶塞，放入滤过无菌空气出箱。
本发明提供的雷贝拉唑钠冻干组合物是通过将第四中间溶液分装于药用容器中进行冷冻干燥获得的。
优选地，每一药用容器中含有雷贝拉唑钠10～30mg；更优选地，含有雷贝拉唑钠10mg、15mg、20mg、25mg或30mg。
本发明还提供了一种右旋雷贝拉唑钠的冻干组合物，
本发明提供的右旋雷贝拉唑钠冻干组合物，由主药右旋雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠和pH调节剂组成；当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中右旋雷贝拉唑钠浓度为5mg/mL时，水溶液的pH为配液pH。
所述pH调节剂优选地为NaOH。所述配液pH优选地为9.5～10.5；更优选地为为9.5～10。
优选地，所述冻干组合物中右旋雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠的质量比为10：(30～60)：(1～2)；更优选地为10：(40～50)：(1～1.5)。本发明中甘露醇作为赋形剂、依地酸二钠作为稳定剂。
优选地，本发明提供的右旋雷贝拉唑钠冻干组合物按照如下方法制备：
(a)取配液体积50～80％的水和配液体积5～10％的叔丁醇混合，加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解得第一中间溶液；更优选地，水的体积为配液体积的65～75％；
(b)用pH调节剂调节第一中间溶液pH为配液pH，得第二中间溶液；
(c)将第二中间溶液温度调节至0～10℃，更优选地为4～10℃，向第二中间溶液中加入右旋雷贝拉唑钠，搅拌溶解得第三中间溶液；
(d)向第三中间溶液加水至配液体积，可选地用pH调节剂调节pH为配液pH，得第四中间溶液；
(e)将第四中间溶液冷冻干燥获得所述右旋雷贝拉唑钠冻干组合物；
其中每10g右旋雷贝拉唑钠的配液体积为1.5～3L，更优选地每10g右旋雷贝拉唑钠的配液体积为1.8～2.2L。
优选地，制备本发明右旋雷贝拉唑钠冻干组合物的冷冻干燥的方法为：
(f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：(1)调节至-35～-25℃，保温1～3小时；(2)调节至3～10℃，保温1～3小时；(3)调节至-20～-10℃，保温1～3小时；(4)调节至-45～-35℃，保温1～3小时；
(g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高温度至25～35℃，保温4～8小时获得所述右旋雷贝拉唑钠冻干组合物。
更优选地，制备本发明右旋雷贝拉唑钠冻干组合物的冷冻干燥的方法为：
(f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：(1)调节至约-32～-28℃，保温1.5～2.5小时；(2)调节至5～8℃，保温1.5～2.5小时；(3)调节至-17～-13℃，保温1.5～2.5小时；(4)调节至-42～-38℃，保温1.5～2.5小时；
(g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于30pa，升高温度至28～32℃，保温4～6小时获得所述右旋雷贝拉唑钠冻干组合物。
步骤(g)中，冻结的第四中间溶液温度应平缓均匀上升，经过一段时间的升华，其所处箱室的压力逐渐变小；当温度达25～35℃(优选地为28℃～32℃)时，制品所处箱室的压力一般在15Pa以内(优选地为10Pa以内)，即表示升华干燥阶段已结束。保持该温度继续干燥4～8小时后(优选地为4～6小时)，即可压紧胶塞，放入滤过无菌空气出箱。
通过调节冷冻干燥设备中的导热媒介可以调节制品的温度，示例性地，在步骤(g)中可以按照以下程序调节导热媒介：
第一次升温：设定导热媒介1～10分钟内升温至0℃，保持3～5小时；
第二次升温：设定导热媒介1～10分钟内升温至10℃，保持2～4小时；
第三次升温：设定导热媒介1～10分钟内升温至20℃，保持1～3小时；
第四次升温：设定导热媒介1～10分钟内升温至30℃，保持0.2～1小时；
第五次升温：设定导热媒介1～10分钟内升温至40℃，待制品升温至25～35℃(优选地为28℃～32℃)，调节导热油温度至25～35℃(优选地为28℃～35℃)，使制品温度保持在25～35℃(优选地为28℃～32℃)干燥4～8小时后(优选地为4～6小时)。
本发明提供的右旋雷贝拉唑钠冻干组合物是通过将第四中间溶液分装于药用容器中进行冷冻干燥获得的。
优选地，每一药用容器中含有右旋雷贝拉唑钠5mg～20mg；更优选地，含有右旋雷贝拉唑钠5mg、10mg、15mg或20mg。
本发明还提供了一种适于雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠的冻干组合物的药用容器及其处理方法。
本发明中所述药用容器为带有弹性塞和卷边铝制盖的琥珀色或无色的玻璃药瓶或任何适用于即时使用系统的琥珀色或无色容器。
本发明所述药用容器优选地为西林瓶。更优选地，本发明所使用的西林瓶的胶塞在使用前已经去除硅油。
优选地，本发明中西林瓶的胶塞在使用前经95～100℃水洗涤1～2小时去除硅油。更优选地，洗涤后进一步地包括干燥、灭菌环节。
需要指出的是，本发明中使用NaOH调节pH时，存在加入NaOH过量将溶液pH调节至高于所期望的pH值的可能性；在这种情况下，可以通过使用HCl调低溶液pH。在此基础上，根据调低后的溶液pH，可能需要再次使用NaOH，或者NaOH与HCl的联合调节pH。这一情形不应当被排除在本发明的保护范围之外。本发明中的NaOH一般是配制成水溶液用于调节pH，但直接采用固体NaOH不应该被排除在本发明的保护范围之外。本发明中HCl一般指氯化氢的水溶液，即盐酸，但直接采用气体氯化氢不应该被排除在本发明的保护范围之外。
本发明中，进入冷冻干燥设备后的第四中间溶液，不论其组成与状态发生任何变化，直至其中溶剂被除去成为雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠冻干组合物并移出冷冻干燥设备；对于处于这一过程中第四中间溶液，本发明中可其将称为制品。
本发明提供的雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠冻干组合物具有在较低pH环境下(pH为9.5～10.5，更优选地为9.5～10)稳定的优点，大大提高了临床使用的的顺应性。本发明提供的雷贝拉唑钠冻干或右旋雷贝拉唑钠组合物在6个月加速放样后其有关物质仍低于1％。本发明提供的雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠冻干组合物还具有水分含量低的优点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但本领域技术人员了解，下述实施例不是对本发明保护范围的限制。
实施例1
处方：
取1.5L注射用水和0.15L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约5℃后加入雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-30℃，保温2小时；制品升温至5℃时，保温2小时；制品降温至-15℃，保温2小时；制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至5℃，保持该温度6小时，制品继续升温至25℃，保温6小时；压紧胶塞。
胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100℃注射用水洗涤1.5小时，干燥、灭菌。
实施例2
处方：
取1.5L注射用水和0.1L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约7℃后加入雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-30℃，保温2小时；制品升温至5℃时，保温2小时；制品降温至-15℃，保温2小时；制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至3℃，保持该温度5小时，制品继续升温至30℃，保温5小时；压紧胶塞。
胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100℃注射用水洗涤1.5小时，干燥、灭菌。
实施例3
处方：
取1.3L注射用水和0.15L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约4℃后加入雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-30℃，保温2小时；制品升温至5℃时，保温2小时；制品降温至-15℃，保温2小时；制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至5℃，保持该温度5小时，制品继续升温至25℃，保温8小时；压紧胶塞。
胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100℃注射用水洗涤1.5小时，干燥、灭菌。
实施例4
处方：
取1.4L注射用水和0.2L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约10℃后加入雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-30℃，保温2小时；制品升温至5℃时，保温2小时；制品降温至-15℃，保温2小时；制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至0℃，保持该温度8小时，制品继续升温至28℃，保温5小时；压紧胶塞。
胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100℃注射用水洗涤1.5小时，干燥、灭菌。
实施例5
处方：
配液：与实施例1相同。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：与实施例1相同。升华与干燥阶段：与实施例1相同。
胶塞清洗：无。
实施例6
处方：
取1.65L注射用水，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约5℃后加入雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：与实施例1相同。升华与干燥阶段：与实施例1相同。
胶塞清洗：与实施例1相同。
实施例7
处方：
取1.5L注射用水和0.15L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，加入雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：与实施例1相同。升华与干燥阶段：与实施例1相同。
胶塞清洗：与实施例1相同。
实施例8
处方：
配液：与实施例1相同。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至5℃，保持该温度6小时，制品继续升温至25℃，保温6小时；压紧胶塞。。
胶塞清洗：与实施例1相同。
实施例9
取实施例1～4中获得的产品各1瓶，加入100mL 0.9％氯化钠注射液，复溶后，在室温条件下考察24小时内总杂的变化，结果见表-1。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸盐溶液(0.05mol/L磷酸氢二钠溶液用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液调节pH值至7.0，即得)-甲醇(40:60)为流动相；检测波长为290nm；理论板数按雷贝拉唑钠峰计算应不低于2000。
表-1
| 0h | 4h | 8h | 12h | 24h | |
| 实施例1 | 0.20％ | 0.22％ | 0.21％ | 0.33％ | 0.45％ |
| 实施例2 | 0.18％ | 0.23％ | 0.25％ | 0.36％ | 0.47％ |
| 实施例3 | 0.21％ | 0.22％ | 0.26％ | 0.35％ | 0.50％ |
| 实施例4 | 0.20％ | 0.24％ | 0.30％ | 0.39％ | 0.52％ |
实施例10
取实施例1～8中样品在40±2℃、相对湿度75％±5％条件下加速放样6个月，测定样品有关物质的变化，结果见表内-2。
测定方法：取待测样品适量，加溶剂(0.05mol/L氢氧化钠溶液-甲醇(40:60))溶解并稀释制成每1mL中约含雷贝拉唑钠0.3mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取1mL供试品溶液，置100mL量瓶中，用溶剂(0.05mol/L氢氧化钠溶液-甲醇(40:60))稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸盐溶液(0.05mol/L磷酸氢二钠溶液用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液调节pH值至7.0，即得)-甲醇(40:60)为流动相；检测波长为290nm。理论板数按雷贝拉唑钠峰计算应不低于2000。取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％。取供试品溶液20μL注入液相色谱仪，计算供试品溶液各杂质峰面积的之和与对照溶液主成分色谱峰面积的比值，当比值为1时表示有关物质含量为1％。
表2 不同实施例加速放置有关物质比较结果
| 0天 | 3月 | 6月 | |
| 实施例1 | 0.32％ | 0.42％ | 0.61％ |
| 实施例2 | 0.29％ | 0.45％ | 0.59％ |
| 实施例3 | 0.30％ | 0.48％ | 0.72％ |
| 实施例4 | 0.30％ | 0.43％ | 0.60％ |
| 实施例5 | 0.35％ | 0.86％ | 1.45％ |
| 实施例6 | 0.50％ | 0.99％ | 1.63％ |
| 实施例7 | 0.46％ | 1.05％ | 1.79％ |
| 实施例8 | 0.39％ | 1.33％ | 1.58％ |
实施例11
取实施例10中的加速放样实验样品，照水分测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧM第一法A)测定样品中水分含量。结果如表3所示。
表3 不同实施例加速放置水分含量比较结果
| 0天 | 加速3月 | 加速6月 | |
| 实施例1 | 0.8％ | 1.2％ | 2.5％ |
| 实施例2 | 0.9％ | 1.3％ | 1.9％ |
| 实施例3 | 0.8％ | 1.8％ | 2.0％ |
| 实施例4 | 1.0％ | 2.0％ | 2.7％ |
| 实施例5 | 1.7％ | 3.3％ | 4.1％ |
| 实施例6 | 3.3％ | 5.1％ | 5.8％ |
| 实施例7 | 1.8％ | 2.9％ | 3.2％ |
| 实施例8 | 4.3％ | 6.0％ | 7.1％ |
实施例12
处方：
取1.5L注射用水和0.15L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约5℃后加入右旋雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-30℃，保温2小时；制品升温至5℃时，保温2小时；制品降温至-15℃，保温2小时；制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至30℃，保温5小时；压紧胶塞。
胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100℃注射用水洗涤1.5小时，干燥、灭菌。
实施例13
处方：
取1.5L注射用水和0.1L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约7℃后加入右旋雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-30℃，保温2小时；制品升温至5℃时，保温2小时；制品降温至-15℃，保温2小时；制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至30℃，保温6小时；压紧胶塞。
胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100℃注射用水洗涤1.5小时，干燥、灭菌。
实施例14
处方：
取1.3L注射用水和0.15L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约4℃后加入右旋雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-30℃，保温2小时；制品升温至5℃时，保温2小时；制品降温至-15℃，保温2小时；制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至30℃，保温5小时；压紧胶塞。
胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100℃注射用水洗涤1.5小时，干燥、灭菌。
实施例15
处方：
取1.4L注射用水和0.2L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约10℃后加入右旋雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-30℃，保温2小时；制品升温至5℃时，保温2小时；制品降温至-15℃，保温2小时；制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至30℃，保温4小时；压紧胶塞。
胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100℃注射用水洗涤1.5小时，干燥、灭菌。
实施例16
处方：
配液：与实施例-12相同。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：与实施例1相同。升华与干燥阶段：与实施例12相同。
胶塞清洗：无。
实施例17
处方：
取1.65L注射用水，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约5℃后加入右旋雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：与实施例1相同。升华与干燥阶段：与实施例12相同。
胶塞清洗：与实施例12相同。
实施例18
处方：
取1.5L注射用水和0.15L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，加入右旋雷贝拉唑钠，搅拌溶解，根据需要用NaOH溶液和/或盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至配液体积。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：与实施例1相同。升华与干燥阶段：与实施例12相同。
胶塞清洗：与实施例12相同。
实施例19
处方：
配液：与实施例12相同。
对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至30℃，保温5小时；压紧胶塞。
胶塞清洗：与实施例12相同。
实施例20
取实施例12～15中获得的样品，按照实施例9中方法在室温条件下考察24小时内总杂的变化，结果见表-4。
表-4
| 0h | 4h | 8h | 12h | 24h | |
| 实施例12 | 0.19％ | 0.22％ | 0.26％ | 0.35％ | 0.48％ |
| 实施例13 | 0.18％ | 0.22％ | 0.25％ | 0.36％ | 0.51％ |
| 实施例14 | 0.20％ | 0.24％ | 0.27％ | 0.36％ | 0.49％ |
| 实施例15 | 0.21％ | 0.25％ | 0.31％ | 0.39％ | 0.50％ |
实施例21
取实施例12～19中样品在40±2℃、相对湿度75％±5％条件下加速放样6个月，测定样品有关物质的变化，结果见表内-5。
测定方法：与实施例10相同，供试品溶液配制浓度为每1mL中约含右旋雷贝拉唑钠0.3mg。
表5 不同实施例加速放置有关物质比较结果
| 0天 | 3月 | 6月 | |
| 实施例12 | 0.28％ | 0.42％ | 0.59％ |
| 实施例13 | 0.30％ | 0.43％ | 0.65％ |
| 实施例14 | 0.30％ | 0.47％ | 0.71％ |
| 实施例15 | 0.27％ | 0.44％ | 0.64％ |
| 实施例16 | 0.34％ | 0.79％ | 1.51％ |
| 实施例17 | 0.39％ | 0.88％ | 1.68％ |
| 实施例18 | 0.48％ | 1.01％ | 1.78％ |
| 实施例19 | 0.40％ | 0.99％ | 1.62％ |
实施例22
取实施例21中的加速放样实验样品，照水分测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧM第一法A)测定样品中水分含量。结果如表6所示。
表6 不同实施例加速放置水分含量比较结果
| 0天 | 加速3月 | 加速6月 | |
| 实施例12 | 1.0％ | 1.9％ | 2.5％ |
| 实施例13 | 0.9％ | 1.8％ | 2.0％ |
| 实施例14 | 0.9％ | 1.6％ | 1.9％ |
| 实施例15 | 0.8％ | 1.5％ | 2.4％ |
| 实施例15 | 1.6％ | 2.8％ | 3.5％ |
| 实施例17 | 3.2％ | 4.9％ | 5.7％ |
| 实施例18 | 2.2％ | 3.2％ | 3.9％ |
| 实施例19 | 4.1％ | 5.9％ | 7.2％ |
Claims (10)
1.一种雷贝拉唑钠冻干组合物，其特征在于由主药雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠和pH调节剂组成；其中雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠的质量比为20：(30～60)：(1～2)；
当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中雷贝拉唑钠浓度为10mg/mL时，水溶液的pH为配液pH；所述pH调节剂为NaOH，所述配液pH为9.5～10.5。
2.一种右旋雷贝拉唑钠冻干组合物，其特征在于由主药右旋雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠和pH调节剂组成；其中右旋雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠的质量比为10：(30～60)：(1～2)；
当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中右旋雷贝拉唑钠浓度为5mg/mL时，水溶液的pH为配液pH；所述pH调节剂为NaOH，所述配液pH为9.5～10.5。
3.根据权利要求1或2中所述的冻干组合物，其特征在于所述配液pH为9.5～10。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物的制备方法为：
(a)取配液体积50～80％的水和配液体积5～10％的叔丁醇混合，加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解得第一中间溶液；
(b)用pH调节剂调节第一中间溶液pH为配液pH，得第二中间溶液；
(c)将第二中间溶液温度调节至0～10℃，向第二中间溶液中加入主药，搅拌溶解得第三中间溶液；
(d)向第三中间溶液加水至配液体积，可选地用pH调节剂调节pH为配液pH，得第四中间溶液；
(e)将第四中间溶液冷冻干燥获得所述冻干组合物；
当主药为雷贝拉唑钠时，每20g雷贝拉唑钠的配液体积为1.5～3L；当主药为右旋雷贝拉唑钠时，每10g右旋雷贝拉唑钠的配液体积为1.5～3L；。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于步骤(a)中水的体积为配液体积的65％～75％；步骤(c)中第二中间溶液温度调节至4～10℃。
6.根据权利要求4中所述的组合物，其特征在于主药为雷贝拉唑钠时所述冷冻干燥的方法为：
(f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：(1)调节至-35～-25℃，保温1～3小时；(2)调节至3～10℃，保温1～3小时；(3)调节至-20～-10℃，保温1～3小时；(4)调节至-45～-35℃，保温1～3小时；
(g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高温度至0～10℃，保持该温度3～10小时，制品继续升温至20～35℃，保温3～10小时，获得所述冻干组合物。
7.根据权利要求4中所述的组合物，其特征在于主药为右旋雷贝拉唑钠时所述冷冻干燥的方法为：
(f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：(1)调节至-35～-25℃，保温1～3小时；(2)调节至3～10℃，保温1～3小时；(3)调节至-20～-10℃，保温1～3小时；(4)调节至-45～-35℃，保温1～3小时；
(g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高温度至25～35℃，保温4～8小时获得所述冻干组合物。
8.根据权利要求4中所述的组合物，其特征在于第四中间溶液分装于药用容器中进行冷冻干燥，主药为雷贝拉唑钠时每一药用容器中含有主药10～30mg；主药为右旋雷贝拉唑钠时每一药用容器中含有主药5mg～20mg。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于所述药用容器为西林瓶，所述西林瓶的胶塞在使用前已经去除硅油。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述西林瓶的胶塞在使用前经95～100℃水洗涤1～2小时去除硅油。
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- 2015-02-05 CN CN201510061994.2A patent/CN104622819B/zh active Active
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