CN103254173B - 兰索拉唑晶型化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗溃疡药物领域，具体涉及一种兰索拉唑晶型化合物，其性状为晶型，化学名称为：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，化学名称为：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，质谱测得本品的分子离子峰[M+H]⁺，其质荷比 m/z 为370；其制备方法是通过缩合反应、氧化反应并精制制得。本发明选择合适的原料，成本低；晶型化合物经过适量给药，对胃溃疡、十二指肠溃疡、难治性溃疡、反流性食道炎、胰原性溃疡等溃疡性疾病具有很好的疗效；经试验，药物基本无毒性；治疗溃疡比较迅速、有效，且复发率低；经反复试验筛选，确定的制备方法简便易行、选用原料易得、成本低。

Description

兰索拉唑晶型化合物

技术领域

本发明涉及抗溃疡药物领域，尤其涉及一种兰索拉唑晶型化合物。

背景技术

疡性疾病是常见的一类疾病，且临床上易反复发作，常伴有严重的并发症，像胃、十二指肠溃疡会并发上消化道出血、穿孔等，严重威胁人们的健康。质子泵抑制剂是人类与溃疡性疾病作斗争的有力武器。

兰索拉唑(Lansoprazole)系继奥美拉唑(Omeprazo1e)之后由武田公司开发的世界上的第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药。本品为新型的抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H^＋-K^＋-ATP酶。使壁细胞的H^＋不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，左-艾（Zollinger-Ellison）综合症（胃泌素瘤）的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。

兰索拉唑为新一代抗溃疡药物，能有效治疗各种类型的消化性溃疡及由于酸分泌亢进引起的疾病，其效果优于较常用的H₂受体拮抗剂，尤其是对在后者治疗无效的难治性溃疡和胶原性溃疡有较好效果。由于该药针对了诱发溃疡的两个病因——酸分泌亢进和H.P感染，所以治疗溃疡比较迅速、有效，且复发率低。

兰索拉唑由日本武田制药有限公司制造，其制备原料成本高、价格昂贵。

发明内容

本发明提供一种兰索拉唑晶型化合物，其可治疗溃疡性疾病、无副作用、成本低、疗效好。

本发明实施例提供一种兰索拉唑晶型化合物，其化学名称为：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，化学式为：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，分子式为：

其性状为晶型，杂质含量不高于1%。

质谱测得本品的分子离子峰[M+H]⁺，其质荷比m/z为370。

红外光谱测得本品结构中含有胺基、亚砜基、芳香醚、苯并咪唑、吡啶环、C-F键以及次甲基、甲基基团。

紫外吸收光谱显示样品结构中含有吡啶结构、苯并咪唑结构和亚砜结构。

¹H谱显示有8组氢，由低场到高场H的积分比例分别为1∶1∶2∶2∶1∶2∶2∶3。

¹³C谱显示共有16组碳峰；DEPT谱显示分子中含有1组伯碳，2组仲碳，6组叔碳及7组季碳。

其制备方法为：

一）在三口烧瓶中加入乙醇溶液，将2-巯基苯并咪唑与2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐投入所述三口烧瓶中，边搅拌边投入碳酸钠，加热回流后减压蒸除溶剂，所得固体水洗后烘干，得白色固体中间体；

二）在三口烧瓶中加入三氯甲烷，并投入步骤（一）所得中间体，搅拌使其溶解，将三口烧瓶冷却使得三口烧瓶内温度低于0℃，滴加间氯过氧苯甲酸与三氯甲烷溶液混合液，控制反应温度不超过5℃，反应1～2h后洗涤并干燥，过硅胶柱，减压蒸除溶剂后洗涤并干燥，得兰索拉唑粗品；

三）兰索拉唑粗品精制后得兰索拉唑晶体；其中，步骤（一）中2-巯基苯并咪唑、2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐与碳酸钠的质量比为1:1.7～1.8:0.7～0.8；步骤（二）中间氯过氧苯甲酸与中间体的质量比为：0.5～0.6:1。

优选地，所述步骤（一）中，加入碳酸钠后，再加入初始乙醇溶液0.5～0.7体积份的乙醇溶液。

优选地，所述步骤（二）中，每克白色固体中间体用9～11ml三氯甲烷溶解。

所述兰索拉唑晶型化合物为质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞中H⁺/K⁺-APS酶而实现抑制消化道的酸分泌，用途为治疗溃疡性疾病。

本实施例所述兰索拉唑晶型化合物，有益效果是：

选择合适的原料，成本低；晶型化合物经过适量给药，对胃溃疡、十二指肠溃疡、难治性溃疡、反流性食道炎、胰原性溃疡等溃疡性疾病具有很好的疗效；经试验，药物基本无毒性；治疗溃疡比较迅速、有效，且复发率低。

经反复试验筛选，确定的制备方法简便易行、选用原料易得、成本低。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明作进一步地详细描述。

实施例1：

本实施例提供一种兰索拉唑晶型化合物，其性状为晶型，化学名称为：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，化学名称为：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，分子式为：

其制备方法是以2-巯基苯并咪唑为原料，经过缩合、氧化反应，再精制后制得，具体制备过程为：

一）中间体的制备：在三口烧瓶中加入1000ml乙醇溶液，将71.2g2-巯基苯并咪唑与126.5g2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐投入三口烧瓶中。开动搅拌并加入碳酸钠53g，再加入乙醇溶液600ml，加热回流1.5小时后，减压蒸除溶剂，水洗，烘干得白色固体中间体151g，收率93%。

二）兰索拉唑的制备：在装有1200ml三氯甲烷的三口烧瓶中加入步骤（一）所得中间体130g，搅拌使其溶解，用冰盐水浴将三口烧瓶冷却，使三口烧瓶内温度低于0℃，将72g间氯过氧苯甲酸溶于500ml三氯甲烷后滴加入三口烧瓶内，使反应温度不高于5℃，反应约1.5小时后，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，过硅胶柱，减压蒸除溶剂，用200ml丙酮洗涤并干燥得兰索拉唑粗品112g，收率为82.4%。熔点：152～160℃。

三）兰索拉唑的精制：将兰索拉唑粗品105g加热溶于乙醇与水比例为3：1的400ml乙醇水溶液中，趁热过滤，冷却析出晶体，得兰索拉唑晶体89.3g，收率85.05%，熔点：168～170℃。

结构确证：

元素分析结果表明样品的组成与C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S相符，测量不确定度在允许的范围之内。

质谱测得本品的分子离子峰[M+H]⁺，其质荷比m/z为370，与C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S相符，与兰索拉唑结构相符。

红外光谱显示，本品结构中含有胺基、亚砜基、芳香醚、苯并咪唑、吡啶环、C-F键以及次甲基、甲基基团，该样品的红外光谱图特征与兰索拉唑结构相符。

紫外吸收光谱表明，样品结构中含有吡啶结构、苯并咪唑结构和亚砜结构，这与兰索拉唑结构相符。

¹H谱显示有8组氢，由低场到高场H的积分比例分别为1∶1∶2∶2∶1∶2∶2∶3，与兰索拉唑结构相符。

兰索拉唑分子结构中有16个碳，而¹³C谱显示共有16组碳峰，这与兰索拉唑分子结构相符。DEPT谱显示分子中含有1组伯碳，2组仲碳，6组叔碳及7组季碳；这些都与兰索拉唑结构相符。

将兰索拉唑样品同时进行红外光谱、紫外光谱、核磁共振波谱、质谱分析、X射线衍射分析及热分析，结果显示样品的结构与兰索拉唑结构相符。

质量研究工作：

参照兰索拉唑生产用质量标准，对本公司以中试规模生产的三批样品进行了质量研究。

性状：本品三批样品均为类白色结晶性粉末；无臭。考虑到大生产的实际情况，故将本品的性状订为类白色结晶性粉末至淡黄褐色的结晶性粉末，订入质量标准草案。

溶解度：本品三批样品均在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在醋酸乙酯中微溶，在水中不溶。订入质量标准草案。

熔点：经测定，本品各批样品熔点均在167.0℃～172.0℃，且熔融同时分解。故订入质量标准草案。

鉴别：分别采用了紫外分光光度法、红外光谱鉴别法等。各批样品符合规定。另因本品为有机氟化物，故参照（中国药典2000年版二部附录Ⅲ），对有机氟化物进行了鉴别，各批样品均呈正反应，空白对照试验呈负反应。

检查：我们对本品各批样品的有机溶剂残留、有关物质、干燥失重、炽灼残渣、重金属、氟等项进行了检查。

有机溶剂残留：因本品在合成过程中使用了ICH规定应限制使用的二类有机溶剂氯仿、三类有机溶剂乙醇、丙酮，为了有效控制产品质量、保证用药安全，对本品氯仿、乙醇、丙酮的残留量采用气相色谱法进行了测定。结果三批样品均未检出有机溶剂。

有关物质：采用高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）测定，通过系统适应性与破坏性试验，证明兰索拉唑与起始原料及反应中间体均能良好分离；各破坏降解产物均与主峰的分离度大于1.5。方法学研究表明，兰索拉唑检测限为0.5ng。表明本色谱条件适用于兰索拉唑有关物质检查。根据三批样品测定结果及稳定性考察结果，将本品有关物质限度订为1.0%。

本品三批样品干燥失重检查，均未超过1.0%。

本品三批样品炽灼残渣检查，均未超过0.1%。

本品三批样品重金属检查，均未超过百万分之二十。

因本品有机氟化物，故对本品中的氟含量进行了检查，照氟检查法（中国药典2000年版二部附录Ⅷ E）测定，样品含氟量均在13.9%～15.4%。

含量测定：鉴于本品有关物质检查采用高效液相法可行，因此本品含量测定采用高效液相色谱法，色谱条件同有关物质检查项。方法学研究表明：线性关系试验中兰索拉唑在78.0～234.0μg/ml浓度范围内，其浓度与其峰面积呈良好的线性关系。重复性试验RSD为0.70%，表明本法精密度好；供试品溶液在室温（25℃）条件下6小时稳定性试验中RSD为0.48%，表明供试品溶液在6小时内稳定。各批样品含量测定结果，兰索拉唑含量均不少于99.0%。

稳定性试验

根据生产用质量标准草案，对质量研究三批样品进行了稳定性试验(影响因素试验、加速试验、长期试验)考察，以便为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

试验结果表明供试品在高温、高湿条件下有关物质与含量基本无变化，在强光照射条件下，样品有关物质有所增加，含量下降；在高温条件下样品颜色变为淡黄褐色结晶性粉末。加速试验和长期试验考察结果表明本品在上市包装条件下基本稳定，该包装条件能够满足药品对贮存运输条件的要求，故将本品的贮存条件确定为遮光，密封，在冷处保存。参照国家药品标准WS₁-（X-226）-2003Z及目前稳定性试验结果，将本品有效期暂定为3年。

用法和用量：治疗胃溃疡和十二指肠溃疡，每日清晨口服1次，一次15～30mg。或遵医嘱。

兰索拉唑晶型化合物为质子泵抑制剂，可治疗溃疡性疾病。

以下为本发明兰索拉唑晶型化合物临床给药效果：

1.治疗胃溃疡：口服本品30mg/d，在2、4、8周后，胃溃疡治愈率分别为8％～27％、50％～79％、87％～96％。腹部疼痛的缓解率3天后为32％～63％，1周后为76％～91％，2周后达90％～100％。早上或晚上服药对治疗无明显影响。比较本品和法莫替丁的治疗效果，在342个胃溃疡患者中，口服本品30mg/d的患者在2、4、8星期后的治愈率分别为23％、64％、93％；而口服法莫替丁20mgbid的治愈率分别为9％、38％和83％，可见前者的治疗效果优于后者。有研究显示，本品治疗胃溃疡的效果与奥美拉唑相似。

2.治疗十二指肠溃疡：口服本品30mg/d，在2、4、6、8星期后，治愈率分别为31％～84％、75％～100％、90统～100％和97％～100％。腹部疼痛的缓解率1星期后为81％～89％，2星期后几乎达100％。观察本品30mg/d(n＝95)、60mg/d(n＝96)及雷尼替丁300mg/d(n＝98)的疗效，它在2星期后的治愈率分别为78％、80％、60%。4星期后治愈率分别为93％、97％、81％。本品的疗效优于雷尼替丁，但前者的两种剂量对治疗效果并无显著影响。

3.治疗难治性溃疡：42名溃疡患者(包括十二指肠溃疡、胃溃疡或食道溃疡)用大剂量雷尼替丁(450mg/d或600mg/d)治疗3个月或更长时间无效，后改用口服本品30～6omg/d，40名患者(95.2％)在2～12星期内治愈，另外2名在数月后治愈，然后维持治疗1～3年，没有发现复发。

4.治疗反流性食道炎：38例病人口服本品30mg/d，2周后治愈率为76％，4周后为97％。与口服雷尼替丁150mg bia比较，在2、4、6、8星期后的治愈率分别为71%vs21％、80％vs33％、88％vs45％、89％vs38％，本品的疗效明显优于雷尼替丁，而且能更有效地缓解患者的烧心症状。

5.治疗胰原性溃疡：对20名胶原性溃疡患者进行治疗，多数患者能以120mg/d的剂量使胃酸分泌＜10mEq/h，达到基础酸分泌一半水平的持续时间平均为39.1h，而且患者对该药的耐受性较好。本品能安全、有效地控制胶原性溃疡。

以胃及十二指肠溃疡、吻合部溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏综合征患者为对象，每日给药1次30mg，一般给药2～8周，双盲比较试验中胃溃疡口服给药8周，十二指肠溃疡6周。经内窥镜判定总病例1137例中治愈l034例，总治愈率90.9%。其中，胃溃疡治愈率为88.6％(535例/604例)，十二指肠溃疡为93.9％(418例/445例)，吻合部溃疡为89.5%(17例/19例)，反流性食道炎为92.4％（61例/66例），卓-艾氏综合征达100％（3例/3例）。

适应症：胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾（Zollinger-Ellison）综合征（胃泌素瘤）。

不良反应：经统计的1888例中出现副作用的病例为93例，占4.93%。GOT、GPT、ALP、LDH、γ-GTP上升等肝功异常29例；红细胞减少、白细胞减少、嗜酸性细胞增多等血像异常23例；便秘、腹泻、口渴等消化器症状27例；皮疹等皮肤症状9例；头痛、嗜眠等精神神经症状3例；尚有总胆固醇上升8例，尿酸上升及发热各2例。

实施例2：

与实施例1不同的是，兰索拉唑晶型化合物制备方法，其以2-巯基苯并咪唑为原料，经过缩合、氧化反应，再精制后制得，具体制备过程为：

一）中间体的制备：在三口烧瓶中加入925ml乙醇溶液，将71.2g2-巯基苯并咪唑与121g2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐投入三口烧瓶中。开动搅拌并加入碳酸钠49.8g，再加入乙醇溶液600ml，加热回流1.5小时后，减压蒸除溶剂，水洗，烘干得白色固体中间体。

二）兰索拉唑的制备：在装有1170ml三氯甲烷的三口烧瓶中加入步骤（一）所得中间体130g，搅拌使其溶解，用冰盐水浴将三口烧瓶冷却，使三口烧瓶内温度低于0℃，将70g间氯过氧苯甲酸溶于200ml三氯甲烷后滴加入三口烧瓶内，使反应温度不高于5℃，反应约1.2小时后，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，过硅胶柱，减压蒸除溶剂，用200ml丙酮洗涤并干燥得兰索拉唑粗品，熔点：152～160℃。

三）兰索拉唑的精制：将兰索拉唑粗品105g加热溶于乙醇与水比例为3：1的315ml乙醇水溶液中，趁热过滤，冷却析出晶体，得兰索拉唑晶体，熔点：168～170℃。

药物性质验证及临床验证与实施例1相同。

实施例3：

与实施例1不同的是，兰索拉唑晶型化合物制备方法，其以2-巯基苯并咪唑为原料，经过缩合、氧化反应，再精制后制得，具体制备过程为：

一）中间体的制备：在三口烧瓶中加入1068ml乙醇溶液，将71.2g2-巯基苯并咪唑与128.2g2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐投入三口烧瓶中。开动搅拌并加入碳酸钠57g，再加入乙醇溶液700ml，加热回流1.5小时后，减压蒸除溶剂，水洗，烘干得白色固体中间体。

二）兰索拉唑的制备：在装有1430ml三氯甲烷的三口烧瓶中加入步骤（一）所得中间体130g，搅拌使其溶解，用冰盐水浴将三口烧瓶冷却，使三口烧瓶内温度低于0℃，将75g间氯过氧苯甲酸溶于800ml三氯甲烷后滴加入三口烧瓶内，使反应温度不高于5℃，反应约2小时后，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，过硅胶柱，减压蒸除溶剂，用200ml丙酮洗涤并干燥得兰索拉唑粗品，熔点：152～160℃。

三）兰索拉唑的精制：将兰索拉唑粗品105g加热溶于乙醇与水比例为3：1的525ml乙醇水溶液中，趁热过滤，冷却析出晶体，得兰索拉唑晶体，熔点：168～170℃。

药物性质验证及临床验证与实施例1相同。

以上是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种兰索拉唑晶型化合物制备方法，其特征在于，具体制备过程为：

(一)中间体的制备：在三口烧瓶中加入1000ml乙醇溶液，将71.2g2-巯基苯并咪唑与126.5g2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐投入三口烧瓶中，开动搅拌并加入碳酸钠53g，再加入乙醇溶液600ml，加热回流1.5小时后，减压蒸除溶剂，水洗，烘干得白色固体中间体151g，收率93％；

(二)兰索拉唑的制备：在装有1200ml三氯甲烷的三口烧瓶中加入步骤(一)所得中间体130g，搅拌使其溶解，用冰盐水浴将三口烧瓶冷却，使三口烧瓶内温度低于0℃，将72g间氯过氧苯甲酸溶于500ml三氯甲烷后滴加入三口烧瓶内，使反应温度不高于5℃，反应1.5小时后，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，过硅胶柱，减压蒸除溶剂，用200ml丙酮洗涤并干燥得兰索拉唑粗品112g，收率为82.4％，熔点：152～160℃；

(三)兰索拉唑的精制：将兰索拉唑粗品105g加热溶于乙醇与水比例为3：1的400ml乙醇水溶液中，趁热过滤，冷却析出晶体，得兰索拉唑晶体89.3g，收率85.05％，熔点：168～170℃。