CN102617555B - 一种兰索拉唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种兰索拉唑的制备方法，该方法采用更温和碱：碳酸钠代替常用的氢氧化钠和甲醇钠收率相当，反应条件更易控制更温和；采用CHP-钛酸四异丙酯的组合作为氧化剂，代替较常用的氧化剂间氯过氧苯甲酸能更好的控制氧化的过程，提高了中间体硫醚的转化率，降低了过氧化的杂质砜和氧化吡啶的生成提高兰索拉唑粗品的纯度；采用混合溶剂的方法避免了用纯的溶剂重结晶收率偏低的缺点；提高纯度和制剂中的澄清度，用低沸点溶剂代替可以有效的避免兰索拉唑热不稳定的问题，避免重结晶中分解。该方法具有收率高、纯度高、杂质高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种兰索拉唑的药物组合物。
背景技术
消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡为主，主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起，胃肠疾病发病率约占人口的10～12％。据统计，美国胃肠疾病发病率男性为10％，女性为5％，日本为5～10％，德国为12.3％。我国胃肠疾病平均发病率为11.43％，上海居民发病率高达30.23％，占上海居民常见病和多发的第二位，其中消化性溃疡发病率为4.54％；北京、四川、辽宁等省市为23.66％。因社会的发展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长。兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，它是奥美拉唑开发后的第二个新型质子泵抑制剂，对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、二丁基环腺酸、胆碱及食物等引起的胃酸形成与分泌有强力持久的抑制作用，同时对胃肠黏膜有保护作用。
兰索拉唑广泛应用于胃、十二指肠病变所致的上消化道出血，可迅速控制溃疡症状并使溃疡愈合，是目前治疗消化性溃疡最有效的药物之一。经国内统计，应用兰索拉唑治疗胃和十二指肠溃疡的病例4000余例，其中十二指肠溃疡2200例，胃溃疡1600例，复合性溃疡200余例。消化性溃疡愈合率由于观察时间不同，溃疡部位不同，其愈合率也不同，即治疗时间越长，其愈合率越高，治疗2周者十二指肠溃疡愈合率为80.4～84％，4周者为94.1～100％，6周达100％。胃溃疡治疗2、4、6周者其愈合率分别66.7～84.6％、90.5～100％、97.5～100％。体外研究表明：本品在抑制胃酸分泌方面至少与奥美拉唑一样强。动物模型体内研究表明，本品抑制胃酸分泌不如H2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁，但与奥美拉唑一样有效。
兰索拉唑化学性质不稳定，在酸中易分解，对光、热、湿均敏感，研究表明，兰索拉唑的降解产物具有严重的过敏反应，因此，对于兰索拉唑的制备方法需要进行深入的研究，从而提高兰索拉唑的纯度及收率，降低生产成本。
发明内容
基于上述原因，申请人通过大量的试验研究，确定了新的合成兰索拉唑的制备方法，该方法采用2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐并咪唑在碳酸钠甲醇溶液中反应得[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，用异丙苯基过氧化氢--钛酸四异丙酯的组合氧化[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑得到兰索拉唑粗品，兰索拉唑粗品采用混合溶剂在温度低于50℃条件下纯化、浓缩、干燥，得到兰索拉唑。
本发明制备方法中采用更温和碱碳酸钠代替常用的氢氧化钠和/或甲醇钠收率相当，反应条件更易控制更温和；
本发明制备方法中采用CHP(又名：异丙苯基过氧化氢或枯名过氧化氢)-钛酸四异丙酯的组合，代替较常用的氧化剂间氯过氧苯甲酸，从而更好的控制氧化的过程，提高了中间体硫醚的转化率，降低了过氧化的杂质砜和氧化吡啶的生成，提高兰索拉唑粗品的纯度；
本发明制备方法采用混合溶剂的方法，避免了用纯的溶剂重结晶收率偏低的缺点；提高纯度，以及制备成兰索拉唑钠注射剂的澄清度，用低沸点溶剂代替可以有效的避免兰索拉唑热不稳定的问题，避免重结晶过程中原料的分解。
本发明通过以下技术方案实现的。
一种兰索拉唑的制备方法，采用2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-苯并咪唑在碳酸钠甲醇溶液中反应得[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，用异丙苯基过氧化氢--钛酸四异丙酯的组合氧化[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑得到兰索拉唑粗品，兰索拉唑粗品采用混合溶剂在温度低于50℃条件下纯化、浓缩、干燥，得到兰索拉唑。
本发明合成方法得到兰索拉唑符合欧洲药典的标准。
本发明合成方法得到的兰索拉唑符合美国药典的标准。
上述所述的[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑制备方法包括但不限于下述：取无水碳酸钠加入无水甲醇中，开启搅拌，加入2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐及2-巯基-苯并咪唑，加热至62-65℃反应，2-4h后停止加热冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，滤液浓缩至无液体滴出，向剩余黄色粘稠物中加入甲苯，搅拌至浑浊，浓缩，室温析晶，5-8h后过滤，滤饼用甲苯洗涤，得类白色固体。
上述兰索拉唑粗品的制备方法包括但不限于下述：取甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷加热至26-30℃，加入钛酸四异丙酯，搅拌，加入[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑及水，继续在26-30℃搅拌15-25分钟，后升温至54-56℃反应1-1.5h，停止加热，冷却至27-30℃，加入N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，滴加质量百分浓度为50-70％氢过氧化枯烯，加完后继续在27-30℃反应1-1.5h，向反应液中加入质量百分数为12.5％氨水，分液，有机相再用质量百分数为12.5％氨水萃取，合并水相，用乙酸中和至pH6.5-7.5，用二氯甲烷萃取，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相在真空度为0.05-0.08MPa，温度为35℃-50℃下回收有机溶剂至尽，在在30-35℃下干燥，得黄色固体。
上述兰索拉唑精制方法包括但不限于下述：取兰索拉唑粗品和丙酮混合完全，加热升温至35-42℃，保温搅拌至全部溶解，热过滤，热过滤结束，滴加水，加完降温至5-15℃，保温2-3h，得到白色固体沉淀物，过滤，滤饼用冰丙酮淋洗，抽干，在30-35℃下干燥至恒重，得兰索拉唑精品。
上述所述的一种兰索拉唑制备方法得到兰索拉唑制备成药物制剂。
上述所述的制剂包括但不限于肠溶胶囊。
上述所述的制剂包括但不限于肠溶片。
上述所述的制备方法得到兰索拉唑为原料制备成兰索拉唑钠。
上述所述的兰索拉唑钠为原料制备成的注射制剂。
1、含量测定方法
避光操作。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-三乙胺-磷酸(700∶300∶5∶15)用磷酸溶液(1→10)调节pH值至7.3为流动相；检测波长为284nm。理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于2000。
测定法：取原料，精密称定50mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量振摇使兰索拉唑溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取兰索拉唑对照品适量。同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
2、有关物质测定方法
避光操作。
取原料，精密称取兰索拉唑50mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量振摇使兰索拉唑溶解，并稀释至刻度，摇匀，用0.5μm的滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的20％-25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，计算有关物质含量。
试验方法：取本发明不同实施例兰索拉唑，检测含量和有关物质后，按照“遮光、密封、冷藏”【WS1-(X-226)-2003Z】储藏条件，储藏90天后，按照上述方法检测含量和有关物质，试验结果见表1。
表1不同实施例兰索拉唑含量和有关物质
试验结论：上述试验结果表明，本发明新的制备方法得到具有兰索拉唑纯度高、杂质少的优点，经过90天保藏后，其含量和杂质的含量几乎没有变化，充分说明本发明合成方法得到兰索拉唑具有重要意义。
本发明合成方法得到兰索拉唑符合欧洲药典的标准。
本发明合成方法得到的兰索拉唑符合美国药典的标准。
制备实施例
实施例1
(1)[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑制备
取105.3g无水碳酸钠于1.2L无水甲醇中，开启搅拌，加入124.3g 2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐及66.75g 2-巯基-苯并咪唑，加完后加热至63℃反应，3h后停止加热冷却至室温(25℃)，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至约200g，过滤，滤饼用少量无水甲醇洗涤，滤液减压浓缩至无液体滴出，向剩余黄色粘稠物中加入200ml甲苯，室温(25℃)下搅拌至浑浊，将溶液减压浓缩至251g，继续室温(25℃)搅拌析晶，6h后过滤，滤饼用70ml甲苯洗涤，得146.2g类白色固体，收率92％。
(2)兰索拉唑粗品的制备
取570ml甲苯，搅拌，控温28℃，加入44.29g钛酸四异丙酯，搅拌30分钟，加入118g[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑及1.82ml水，继续在28℃搅拌20分钟，后升温至55℃反应1h，停止加热，冷却至28℃，加入21.41gN，N-二异丙基乙胺，，滴加66.49ml 70％氢过氧化枯烯，加完后继续在28℃反应1.2h，停止反应，向反应液中加入570ml12.5％氨水，分液，有机相再用2*570ml 12.5％氨水萃取，合并水相，用398.0ml乙酸中和至pH约7.0，用500ml二氯甲烷萃取，水层再用2*250ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相在真空度为0.06MPa，温度为45℃下回收有机溶剂至尽，在在35℃下干燥，得黄色固体112.3g。收率：91％。
(3)兰索拉唑的制备
在500mL装有密封搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗和温度计的洁净四颈瓶中加入兰索拉唑粗品25g和丙酮125mL(比例为1/5mL)混合，加热升温至38℃，保温搅拌30min至物料全部溶解，热过滤，热过滤结束，滴加入75mL纯化水，加完降温至10℃，保温2h，得到白色固体沉淀物，过滤，滤饼用24mL冰丙酮淋洗，抽干得兰索拉唑精制湿品。干燥，在32℃下干燥至恒重，得兰索拉唑精品20.1g，收率90％。
HPLC纯度：99.87％。
熔点168.8-170.3℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3234.24(NH)，1038.94(S＝O)，1267.35(C-F)，1287.35，1117.89(C-O)，1580.33，1476.73，1457.06，1402.04(芳环)；
1HNMR(CC13，400MHz)δ：11.83(bs，1H)，8.21(d，J＝5.7Hz，1H)，7.62(bs，1H)，7.35(bs，1H)，7.20～7.15(m，2H)，6.52(d，J＝5.7Hz，1H)，4.67(q，2H)，4.22-4.18(m，2H)，2.06(s，3H)。
C16H14F3N3O2S元素分析(计算值)/％：52.21(52.03)，H：3.79(3.82)，N：11.50(11.38)。
实施例2
(1)[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑制备
取315.9g无水碳酸钠于4L无水甲醇中，开启搅拌，加入372.9g 2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐及200.25g 2-巯基-苯并咪唑，加完后加热至64℃反应，2.5h后停止加热冷却至室温(25℃)，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至约603g，过滤，滤饼用少量无水甲醇洗涤，滤液减压浓缩至无液体滴出，向剩余黄色粘稠物中加入600ml甲苯，室温(25℃)下搅拌至浑浊，将溶液减压浓缩至755g，继续室温(25℃)搅拌析晶，5.5h后过滤，滤饼用250ml甲苯洗涤，得440.1g类白色固体，收率92.4％.
(2)兰索拉唑粗品的制备
取1700ml二氯甲烷，搅拌，控温26℃，加入134g钛酸四异丙酯，搅拌28分钟，加入354g[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑及5.5ml水，继续在32℃搅拌25分钟，后升温至56℃反应1.2h，停止加热，冷却至30℃，加入50.29g三乙胺，滴加200ml 70％氢过氧化枯烯，加完后继续在30℃反应1.4h，停止反应，向反应液中加入1750ml 12.5％氨水，分液，有机相再用2*1750ml 12.5％氨水萃取，合并水相，用1195ml乙酸中和至pH约7.0，用1500ml二氯甲烷萃取，水层再用2*750ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相在真空度为0.07MPa，温度为40℃下回收有机溶剂至尽，在在30℃下干燥，得黄色固体338.1g。收率：91.4％。
(3)兰索拉唑的制备
在1599mL装有密封搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗和温度计的洁净四颈瓶中加入兰索拉唑粗品75g和丙酮375mL(比例为1/5mL)混合，加热升温至41℃，保温搅拌30min至物料全部溶解，热过滤，热过滤结束，滴加入230mL纯化水，加完降温至15℃，保温2.5h，得到白色固体沉淀物，过滤，滤饼用75mL冰丙酮淋洗，抽干得兰索拉唑精制湿品。干燥，在34℃下干燥至恒重，得兰索拉唑精品60.7g，收率90.8％。
HPLC纯度：99.92％。
熔点168.8-170.3℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3234.24(NH)，1038.94(S＝O)，1267.35(C-F)，1287.35，1117.89(C-O)，1580.33，1476.73，1457.06，1402.04(芳环)；
1HNMR(CC13，400MHz)δ：11.83(bs，1H)，8.21(d，J＝5.7Hz，1H)，7.62(bs，1H)，7.35(bs，1H)，7.20～7.15(m，2H)，6.52(d，J＝5.7Hz，1H)，4.67(q，2H)，4.22-4.18(m，2H)，2.06(s，3H)。
C16H14F3N3O2S元素分析(计算值)/％：52.21(52.03)，H：3.79(3.82)，N：11.50(11.38)。
实施例3
(1)[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑制备
取948.1g无水碳酸钠于10L无水甲醇中，开启搅拌，加入1119g 2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐及601g 2-巯基-苯并咪唑，加完后加热至63℃反应，3h后停止加热冷却至室温(25℃)，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至约1800g，过滤，滤饼用少量无水甲醇洗涤，滤液减压浓缩至无液体滴出，向剩余黄色粘稠物中加入1800ml甲苯，室温(25℃)下搅拌至浑浊，将溶液减压浓缩至2260g，继续室温(25℃)搅拌析晶，6h后过滤，滤饼用70ml甲苯洗涤，得1318g类白色固体，收率92.4％.
(2)兰索拉唑粗品的制备
取5150ml甲苯，搅拌，控温28℃，加入399g钛酸四异丙酯，搅拌30分钟，加入355g[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑及16.5ml水，继续在28℃搅拌20分钟，后升温至55℃反应1h，停止加热，冷却至28℃，加入193gN，N-二异丙基乙胺，滴加599ml 70％氢过氧化枯烯，加完后继续在28℃反应1.2h，停止反应，向反应液中加入5150ml 12.5％氨水，分液，有机相再用2*5150ml 12.5％氨水萃取，合并水相，用3600ml乙酸中和至pH约7.0，用4500ml二氯甲烷萃取，水层再用2*2250ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相在真空度为0.06MPa，温度为45℃下回收有机溶剂至尽，在在35℃下干燥，得黄色固体1011.7g。收率：91.1％。
(3)兰索拉唑的制备
在4500mL装有密封搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗和温度计的洁净四颈瓶中加入兰索拉唑粗品225g和丙酮1125mL(比例为1/5mL)混合，加热升温至38℃，保温搅拌30min至物料全部溶解，热过滤，热过滤结束，滴加入675mL纯化水，加完降温至10℃，保温2h，得到白色固体沉淀物，过滤，滤饼用215mL冰丙酮淋洗，抽干得兰索拉唑精制湿品。干燥，在32℃下干燥至恒重，得兰索拉唑精品182g，收率90.7％。
HPLC纯度：99.84％。
熔点168.8-170.3℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3234.24(NH)，1038.94(S＝O)，1267.35(C-F)，1287.35，1117.89(C-O)，1580.33，1476.73，1457.06，1402.04(芳环)；
1HNMR(CC13，400MHz)δ：11.83(bs，1H)，8.21(d，J＝5.7Hz，1H)，7.62(bs，1H)，7.35(bs，1H)，7.20～7.15(m，2H)，6.52(d，J＝5.7Hz，1H)，4.67(q，2H)，4.22-4.18(m，2H)，2.06(s，3H)。
C16H14F3N3O2S元素分析(计算值)/％：52.21(52.03)，H：3.79(3.82)，N：11.50(11.38)。
本发明合成方法得到兰索拉唑符合欧洲药典的标准。
本发明合成方法得到的兰索拉唑符合美国药典的标准。
上述实施例制备的兰索拉唑可以制备成肠溶口服制剂，比如肠溶片剂或肠溶胶囊。
上述制备实施例得到兰索拉唑原料可以作为制备兰索拉唑钠的原料使用。
注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
Claims (1)
1.一种兰索拉唑的制备方法，其特征在于将2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-苯并咪唑在碳酸钠甲醇溶液中反应得[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，用异丙苯基过氧化氢--钛酸四异丙酯的组合，氧化[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，得到兰索拉唑粗品；
其中[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑制备方法为：取无水碳酸钠加入无水甲醇中，开启搅拌，加入2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐及2-巯基-苯并咪唑，加热至62-65℃反应，2-4h后停止加热冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，滤液浓缩至无液体滴出，向剩余黄色粘稠物中加入甲苯，搅拌至浑浊，浓缩，室温析晶，5-8h后过滤，滤饼用甲苯洗涤，得类白色固体；
其中兰索拉唑粗品的制备方法为：取甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷加热至26-30℃，加入钛酸四异丙酯，搅拌，加入[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑及水，继续在26-30℃搅拌15-25分钟，后升温至54-56℃反应1-1.5h，停止加热，冷却至27-30℃，加入N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，滴加质量百分浓度为50-70％氢过氧化枯烯，加完后继续在27-30℃反应1-1.5h，向反应液中加入质量百分数为12.5％氨水，分液，有机相再用质量百分数为12.5％氨水萃取，合并水相，用乙酸中和至pH6.5-7.5，用二氯甲烷萃取，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相在真空度为0.05-0.08MPa，温度为35℃-50℃下回收有机溶剂至尽，在30-35℃下干燥，得黄色固体；
其中兰索拉唑的纯化方法为：取兰索拉唑粗品和丙酮混合完全，加热升温至35-42℃，保温搅拌至全部溶解，热过滤，热过滤结束，滤液滴加水，加完降温至5-15℃，保温2-3h，得到白色固体沉淀物，过滤，滤饼用冰丙酮淋洗，抽干，在30-35℃下干燥至恒重，得兰索拉唑精品。
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