CN101289488A

CN101289488A - 一种熊去氧胆酸的制备方法

Info

Publication number: CN101289488A
Application number: CNA2008100164665A
Authority: CN
Inventors: 曹俊山; 郝秀利; 潘维民; 王淑华; 刘俊红
Original assignee: SHANDONG AOCTER CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: SHANDONG AOCTER CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2008-06-06
Filing date: 2008-06-06
Publication date: 2008-10-22

Abstract

一种熊去氧胆酸的制备方法，以鹅去氧胆酸(1)为原料，在工艺过程中，采用相应的设备，按配比的品种、剂量加入辅料，在特定的温度、环境条件下，经过氧化工艺(A)、加氢工艺(B)、纯化工艺(C)的工艺流程进行化学反应。在氧化工艺(A)过程中加入氧化剂(3)和溶剂I2，进行氧化反应，生成中间体(4)；加氢工艺(B)过程中加入催化剂(6)和溶剂II(5)进行加氢反应，得到熊去氧胆酸粗品(9)；纯化工艺(C)过程中加入纯化剂(11)和溶剂III(10)，制成熊去氧胆酸(12)成品。本发明的工艺路线合理，化学反应温和安全，操作条件易于控制，收率高，在人工合成熊去氧胆酸(12)的研究和生产方面取得了进展。

Description

一种熊去氧胆酸的制备方法

技术领域

本发明涉及名贵中药熊胆，尤其涉及熊胆的人工合成方法。

背景技术

熊胆是一味传统的名贵药材，熊去氧胆酸作为熊胆所含的主要有效成份，具有极强的促进脂肪和脂肪酸水解等作用，在临床上主要用于治疗各种肝胆疾病和消化道疾病，如妊娠肝内胆汁淤积症、胆囊纤维化肝病、酒精性肝病、脂肪肝、胆结石、病毒性肝炎等，均有良好的疗效。新的研究表明，熊去氧胆酸不仅用于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎等具有良好的疗效，而且可用于治疗慢性肝炎和肝移植后的排斥反应。过去是从熊胆中提取胆汁，制成熊去氧胆酸，而活熊受到动物保护法保护，熊胆来源受到限制，同时加工过程步骤多、周期长、制成率低，无法满足医疗需求。因而开展人工合成熊去氧胆酸的研究具有重要意义。

发明内容

本发明的目的，就是提供一种熊去氧胆酸的人工合成方法，简化工艺步骤，保证操作安全，提高化合质量和成品收率，更好地满足市场需求。

本发明的任务是这样完成的：研究一种熊去氧胆酸的制备方法，以鹅去氧胆酸为原料，在工艺过程中采用反应釜、离心机、过滤器、真空干燥机，按配比的品种、剂量加入溶剂和辅料，在特定的温度环境条件下，经过氧化工艺、加氢工艺、纯化工艺进行人工合成，在氧化工艺过程中，加入氧化剂和溶剂I，进行氧化反应，生成中间体，在加氢工艺过程中，在氮气的气体保护下加入催化剂和溶剂II，输入氢气置换氮气，进行加氢反应，得到熊去氧胆酸粗品，在纯化工艺过程中，加入纯化剂和溶剂III，经过化合反应，制成熊去氧胆酸成品。氧化工艺过程是：先将鹅去氧胆酸用溶剂I完全溶解，放入氧化釜中，再加入氧化剂，在反应温度中充分反应6～7个小时，减压浓缩，回收溶剂I，向沉降罐中注入相当于溶剂I量10倍的纯水后，将氧化釜内的浓缩物料加入沉降罐中，沉降6～8个小时，在过滤器中进行过滤，浓缩物料用纯水洗至中性，滤干后放入真空干燥机中烘干，得到水分≤1％的颗粒状或粉末状的中间体。鹅去氧胆酸∶氧化剂∶溶剂I的配比比例为1∶1∶20～30，反应温度为20～30℃。加氢工艺过程是：先将催化剂加入到浓度为20～25％的碱水中进行活化，按配比用溶剂II把中间体溶解，依次加入加氢釜中，升温回流1.5个小时后降温，通入氮气置换空气后，再加入催化剂，然后停氮气，通氢气置换釜内氮气，关闭放空，进行加氢反应，反应完成后将加氢物料放入沉降罐内，用溶剂II冲洗，洗液放入沉降罐，沉淀6个小时后，把上清液经由过滤器过滤，打入浓缩釜，再用溶剂II洗涤沉降罐中的物料，催化剂放出回用，浓缩釜内物料经真空蒸馏放出，溶剂II回收，液体物料再放回浓缩釜进行结晶，将浓度为20％的盐酸水加入浓缩釜内的水溶液中，调PH值至2～3，结晶6个小时，将结晶体放入冷冻池中8～10个小时，再放入过滤器中抽滤，用纯水洗至中性，得固体结晶，再进入真空干燥机中烘干，得水分≤1％的熊去氧胆酸粗品。中间体∶催化剂∶溶剂II的配比比例为1∶1∶15～25，升温温度为70～80℃，降温后温度为40℃，冷冻池温度为0～5℃。纯化工艺过程为：先将熊去氧胆酸粗品完全溶解于溶剂III中加入纯化釜内，再加入纯化剂混合，在反应温度下，保持2～3个小时，放置6～8个小时后放入过滤器，过滤出的母液回收套用，结晶体用溶剂III洗涤得熊去氧胆酸湿品，将浓度为5％的盐酸水加入纯化釜中，再放入熊去氧胆酸湿品，升温后保温1.5个小时，用循环水降温至常温，静置2～3个小时出现结晶，放入过滤器中抽滤，母液留待套用，固体物料用纯水洗至中性滤干，放入真空干燥机中烘干，制成水分≤1％的熊去氧胆酸成品。熊去氧胆酸粗品∶纯化剂∶溶剂III的配比比例为1∶1∶8～12，反应温度为20～30℃。溶剂I选用醋酸，溶剂II选用异丙醇，溶剂III选用DMF。由于本发明不需要专门对羧基进行酯化保护即可生产合格成品，省略了酯化、脱酯的二步化学反应步骤，工艺路线短。同时，母液中的溶剂可重复利用，降低了生产成本。

按照上述工艺方法，本发明简化了工艺步骤，工艺路线合理，化合反应温和安全，操作条件易于控制，产品质量好，收率高，能够提供市场所需求的熊去氧胆酸，较好地达到了预定目的。

附图说明

图1是本发明的制作工艺流程图；

图2是本发明的氧化工艺(A)过程示意图；

图3是本发明的加氢工艺(B)过程示意图；

图4是本发明的纯化工艺(C)过程示意图。

图中，A-氧化工艺，B-加氢工艺，C-纯化工艺，Y-氧化釜，J-沉降罐，L-过滤器，G-真空干燥机，W-滤液池，Q-加氢釜，N-浓缩釜，K-冷冻池，F-纯化釜；

1-鹅去氧胆酸，2-溶剂I，3-氧化剂，4-中间体，5-溶剂II，6-催化剂，7-氮气，8-氢气，9-熊去氧胆酸粗品，10-溶剂III，11-纯化剂，12-熊去氧胆酸成品，13-纯水，14-浓缩物料，15-滤液，16-碱水，17-加氢物料，18-液体物料，19-盐酸水，20-结晶体，21-固体结晶，22-熊去氧胆酸湿品，23-母液，24-固体物料。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。

参阅图1，熊去氧胆酸的制备工艺包括：氧化工艺A、加氢工艺B、纯化工艺C。在氧化工艺A过程中加入鹅去氧胆酸1、溶剂I 2、氧化剂3，经过反应析出溶剂I 2，形成中间体4.进入加氢工艺B过程，将溶剂II 5和中间体4混合，并将催化剂6加入，在此工艺过程中需加氮气7进行气体保护，然后加氢气8置换出氮气7，化合反应生成熊去氧胆酸粗品9。然后进行纯化工艺C过程，用溶剂III 10将熊去氧胆酸粗品9完全溶解后，再加入纯化剂11，经过化合反应，生成熊去氧胆酸成品12。各个工艺过程的具体内容分别详述如后。

参阅图2，氧化工艺A过程是将鹅去氧胆酸1作主要原料，加入20～30倍的醋酸作溶剂I 2，进行完全溶解放入氧化釜Y中，再加入与鹅去氧胆酸1等量的氧化剂3，温度控制在20～30℃之间，充分反应6～7个小时，减压浓缩，回收醋酸(溶剂I 2)，向沉降罐J内注入10倍于醋酸(溶剂I 2)量的纯水13，再将氧化釜Y内的浓缩物料14放入沉降罐J，沉降6～8个小时，混合均匀后放入过滤器L进行过滤，滤液15进入滤液池W回收利用，过滤器L内的物料用纯水13洗至中性滤干，再放入真空干燥机G中进行烘干，得到中间体4的干品。

参阅图3，加氢工艺B过程是先配好浓度为20～25％的碱水16，将催化剂6加入碱水16中，选取异丙醇作溶剂II 5，把中间体4溶解，依次加入加氢釜Q中。升温至75～78℃，回流1.5个小时后再降温至40℃，通入氮气7置换空气后，加入用异丙醇(溶剂II 5)溶解的催化剂6，通氢气8置换釜内氮气7半个小时。合格后关闭放空，进行加氢反应。反应完成后将加氢釜Q内的加氢物料17放入沉降罐J内，用异丙醇(溶剂II 5)冲洗干净，将放出加氢釜Q的物料沉淀6个小时左右，把上清液经过滤器L过滤后，打入浓缩釜N，将催化剂6放出回收，浓缩釜N内物料在40℃温度蒸馏回收异丙醇(溶剂II 5)，将液体物料18放出计量，然后向浓缩釜N内注入相当于液体物料18的10倍量的纯水13，将放出的液体物料18加入浓缩釜N中的水中混合，再加入浓度为20％的盐酸水19，调整PH值至2～3之间，结晶6个小时左右，将结晶体20放入0～5℃的冷冻池K，放置8～10个小时。然后将冷的结晶体20溶液放入过滤器L抽滤，用纯水13洗至中性，再将过滤器L内的固体结晶21放到真空干燥机G中烘干，得到水分≤1％的熊去氧胆酸粗品9。

参阅图4，纯化工艺C过程是先将熊去氧胆酸粗品9完全溶解于作为溶剂III 10的DMF中，放入纯化釜F内，再加入纯化剂11，通循环水将温度保持在20～30℃之间，反应2.5个小时，白色结晶由稀变稠成为膏状，放置6～8个小时后，放出到过滤器L，过滤母液23回收套用，结晶体用DMF(溶剂III 10)洗涤，得熊去氧胆酸湿品22。将浓度为5％的盐酸水19放入纯化釜F中，再将熊去氧胆酸湿品22加入，升温至40～50℃，保温1.5个小时后降温至常温，静置2～3个小时，再放入过滤器L抽滤，用纯水13将过滤器L中的固体物料24洗涤至中性滤干，滤出母液23留待套用，将固体物料24放入真空干燥机G中烘干，即制成水分≤1％的熊去氧胆酸成品12。

Claims

1、一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于是以鹅去氧胆酸(1)为原料，在工艺过程中采用反应釜、离心机(X)、过滤器(L)、真空干燥机(G)，按配比的品种、剂量加入溶剂和辅料，在特定的温度环境条件下，经过氧化工艺(A)、加氢工艺(B)、纯化工艺(C)进行人工合成，在氧化工艺(A)过程中，加入氧化剂(3)和溶剂I(2)，进行氧化反应，生成中间体(4)，在加氢工艺(B)过程中，在氮气(7)的气体保护下加入催化剂(6)和溶剂II(5)，输入氢气(8)置换氮气(7)，进行加氢反应，得到熊去氧胆酸粗品(9)，在纯化工艺(C)过程中，加入纯化剂(11)和溶剂III(10)，经过化合反应，制成熊去氧胆酸成品(12)。

2、按照权利要求1所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所说的氧化工艺(A)过程是：先将鹅去氧胆酸(1)用溶剂I(2)完全溶解，放入氧化釜(Y)中，再加入氧化剂(3)，在反应温度中充分反应6～7个小时，减压浓缩，回收溶剂I(2)，向沉降罐(J)中注入相当于溶剂I(2)量10倍的纯水(13)后，将氧化釜(Y)内的浓缩物料(14)加入沉降罐(J)中，沉降6～8个小时，在过滤器(L)中进行过滤，浓缩物料(14)用纯水(13)洗至中性，滤干后放入真空干燥机(G)中烘干，得到水分≤1％的颗粒状或粉末状的中间体(4)。

3、按照权利要求2所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所说的鹅去氧胆酸(1)∶氧化剂(3)∶溶剂I(2)的配比比例为1∶1∶20～30，反应温度为20～30℃。

4、按照权利要求1所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所说的加氢工艺(B)过程是：先将催化剂(6)加入到浓度为20～25％的碱水(16)中进行活化，按配比用溶剂II(5)把中间体(4)溶解，依次加入加氢釜(Q)中，升温回流1.5个小时后降温，通入氮气(7)置换空气后，再加入催化剂(6)，然后停氮气(7)，通氢气(8)置换釜内氮气(7)，关闭放空，进行加氢反应，反应完成后将加氢物料(17)放入沉降罐(J)内，用溶剂II(5)冲洗，洗液放入沉降罐(J)，沉淀6个小时后，把上清液经由过滤器(L)过滤，打入浓缩釜(N)，再用溶剂II(5)洗涤沉降罐(J)中的物料，催化剂(6)放出回用，浓缩釜(N)内物料经真空蒸馏放出，溶剂II(5)回收，液体物料(18)再放回浓缩釜(N)进行结晶，将浓度为20％的盐酸水(19)加入浓缩釜(N)内的水溶液中，调PH值至2～3，结晶6个小时，将结晶体(20)放入冷冻池(K)中8～10个小时，再放入过滤器(L)中抽滤，用纯水(13)洗至中性，得固体结晶(21)，再进入真空干燥机(G)中烘干，得水分≤1％的熊去氧胆酸粗品(9)。

5、按照权利要求4所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所说的中间体(4)∶催化剂(6)∶溶剂II(5)的配比比例为1∶1∶15～25，升温温度为70～80℃，降温后温度为40℃，冷冻池(K)温度为0～5℃。

6、按照权利要求1所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所说的纯化工艺(C)过程为：先将熊去氧胆酸粗品(9)完全溶解于溶剂III(10)中加入纯化釜(F)内，再加入纯化剂(11)混合，在反应温度下，保持2～3个小时，放置6～8个小时后放入过滤器(L)，过滤出的母液(23)回收套用，结晶体用溶剂III(10)洗涤得熊去氧胆酸湿品(22)，将浓度为5％的盐酸水(19)加入纯化釜(F)中，再放入熊去氧胆酸湿品(22)，升温后保温1.5个小时，用循环水降温至常温，静置2～3个小时出现结晶，放入过滤器(L)中抽滤，母液(23)留待套用，固体物料(24)用纯水(13)洗至中性滤干，放入真空干燥机(G)中烘干，制成水分≤1％的熊去氧胆酸成品(12)。

7、按照权利要求6所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所说的熊去氧胆酸粗品(9)∶纯化剂(11)∶溶剂III(10)的配比比例为1∶1∶8～12，反应温度为20～30℃。

8、按照权利要求1所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所说的溶剂I(2)选用醋酸，溶剂II(5)选用异丙醇，溶剂III(10)选用DMF。