CN104193792A - 一种制备熊去氧胆酸的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备熊去氧胆酸的工艺，其工艺步骤如下：（1）以鹅去氧胆酸为原料，加入适宜溶剂；（2）加入试剂与催化剂，选择性的与3α-羟基生成衍生物；（3）加入手性诱导剂、不对称合成催化剂、叔丁醇或辛戊醇，充氢气加压，在辐射条件下将鹅去氧胆酸的7α-羟基一步转换成为7β-羟基，生成熊去氧胆酸粗品；（4）将熊去氧胆酸粗品洗涤、过滤去杂；（5）选择相应的溶剂萃取掉没有反应的鹅去氧胆酸及其他杂质；（6）烘干熊去氧胆酸，收集并包装成品。该工艺流程简单，设备投资少，所用化学试剂少，转化率较高，既充分利用了原料，又提高了生产效率，而且生产成本与耗能大幅降低，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物化学品的制备工艺，尤其是一种制备熊去氧胆酸的工艺。
背景技术
熊去氧胆酸是熊胆汁中主要有效成分之一，临床上用于胆石溶解，并且对中毒性肝炎、胆囊炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁淤积性肝硬化也有一定的治疗效果。
熊去氧胆酸可以通过熊胆汁提取分离得到，或者用生物半合成方法合成。
自从1955年，Kanazawa提出以胆酸为原料7步法合成熊去氧胆酸之后，1984年Giordano等人、UP4486352、1985年Kimura等人、JP60228500、CN101215311A、CN10125310A等分别对7步法合成熊去氧胆酸工艺进行了改进，均采用碱金属作还原剂。
1985年Bharucha等人、US4547271、1994年Hatsutori等人、JP6002184分别提出了用电化学方法制备熊去氧胆酸工艺。
Sawada等人、Hirano.s等人、Sutherland JD.等人分别提出了用不同菌种将鹅去氧胆酸制备成熊去氧胆酸的工艺。
CN1012890488A公开了一种熊去氧胆酸的制备方法，以鹅去氧胆酸为原料，经过氧化、加氢等工艺流程，得到熊去氧胆酸粗品，再经纯化工艺制成熊去氧胆酸。
CN101987860A公开了一种熊去氧胆酸的制备方法，将鹅去氧胆酸的3α位酯化，然后对7α位氧化反应，再通过水解反应和还原反应生成熊去氧胆酸粗品，并将其生成碱盐，再加水溶解、加酸结晶等步骤制备成为熊去氧胆酸。
CN102070693A公开了一种7-酮去氧胆酸手性催化氢化生成熊去氧胆酸的方法，该发明是将7-酮去氧胆酸溶解于溶剂中，加入手性催化剂碱性条件下，在一定压力条件下通入氢气进行氢化反应，制备成熊去氧胆酸。
研究表明：甾族化合物因环上取代基空间位置不同而有不同的构型，环上的取代基与C10和C13位上的角甲基在环系平面相反一侧的称α-构型，取代基与角甲基在环系平面同一侧的称β-构型。鹅去氧胆酸的系统命名为：3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸，熊去氧胆酸的系统命名为：3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，鹅去氧胆酸与熊去氧胆酸互为差向异构，区别在于7-位的羟基构型。
原则上，前述的工艺过程都可以生产熊去氧胆酸，但是7步法或2步法的工艺首先对鹅去氧胆酸氧化生成7-酮基石胆酸，然后再还原成为熊去氧胆酸，在实际制备过程中步骤较多，因此，在生产中反应剧烈、溶剂回收耗能大、产率低等仍是需解决的问题。
发明内容
针对现有以鹅去氧胆酸制备熊去氧胆酸过程存在的技术问题，本发明提供一种制备熊去氧胆酸的工艺，采用一步法将鹅去氧胆酸转换成为熊去氧胆酸。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
（1）以1000g鹅去氧胆酸为原料，加入3-50L适宜溶剂，所述溶剂为二元醇、三元醇或带有β支链的醇，例如异丙醇、环乙醇等；
（2）在上述溶液中加入5-150g试剂与5-20g催化剂，选择性的与3α-羟基生成衍生物，所述试剂为（1R，3S）-（+）-樟脑酸、 S-（+）扁桃酸或二对甲苯酰D-酒石酸等，催化剂为三氧化二铝或五氧化二钒等；
（3）在上述溶液系统中加入0.1-1.2g手性诱导剂、0.5-5.0L不对称合成催化剂、0.2-10L叔丁醇或辛戊醇，充氢气加压至0.2-3MPa，在温度25-80℃、微波频率300-1000MHz、功率50-1500W的条件下辐射1-6h，将鹅去氧胆酸的7α-羟基一步转换成为7β-羟基，生成熊去氧胆酸粗品，所述手性诱导剂为苯胺甲基吡咯烷，不对称合成催化剂为双（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠；
（4）将生成的熊去氧胆酸粗品洗涤、过滤去杂；
（5）选择相应的溶剂（甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯）萃取掉没有反应的鹅去氧胆酸及其他杂质；
（6）在真空度10-20KPa、温度30-80℃的条件下烘干熊去氧胆酸，收集并包装成品。
本发明的优点及有益效果如下：
1、采用鹅去氧胆酸为原料，先选择性将3α-羟基生成衍生物，再利用不对称合成催化剂、手性诱导剂并用微波辐射三者协同作用，一步将鹅去氧胆酸转变成为熊去氧胆酸。
2、该工艺流程简单，设备投资少，所用化学试剂少，转化率较高，既充分利用了原料，又提高了生产效率，而且生产成本与耗能大幅降低，适宜工业化生产。
3、经检测原料鹅去氧胆酸熔点：114-117℃，比旋光度：11-13°，制备的熊去氧胆酸熔点：203-204℃，比旋光度：57 -60.HNMR(CDCI3,400MHZ):δ(ppm):3.87-3.84(br，1H)，3.51-3.45(M，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.26-2.18(m，2H)，2.01-1.63(m，9H)，1.53-1.26(m，13H)，1.23-1.11(m，3H)，1.02-0.98(m，1H)，0.93(s，3H)，0.91(d，J=6.4HZ,3H)，0.66(S，3H)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。
实施例1
（1）以1000g鹅去氧胆酸为原料，用3-50L异丙醇溶解均匀；
（2）在上述溶液中加入10-150g（1R，3S）-（+）-樟脑酸及5-20g三氧化二铝粉，在25-60℃、转速60-120r/min条件下搅拌反应10-30min，静止3-12h，3α-羟基生成衍生物；
（3）在上述溶液系统中加入0.5-3.0L双（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠、0.1-1.2g苯胺甲基吡咯烷和0.2-5L叔丁醇，充氢气加压至0.5-3MPa，在温度25-60℃、微波频率300-800MHz、功率50-200W的条件下辐射1-6h，7α-羟基转换为7β-羟基；
（4）将上述系统降温至常温，降压至常压，用孔径0.5-1.5μm的过滤器过滤掉固体物，收集滤液；
（5）滤液中加入50-200L纯净水并用盐酸调节酸度至pH=2-3，静止3-8h生成沉淀，用孔径0.5-1.5μm的袋式过滤器过滤，收集沉淀物，并用纯净水洗涤沉淀物3-5次；将沉淀物中加入1-20L乙酸乙酯并搅拌均匀，用转速10000-15000r/min离心机分离开萃取液和沉淀物，收集沉淀物；
（6）将沉淀物用10-20L纯净水洗涤2-3次，然后将沉淀物在真空度10-20KPa、温度30-80℃的条件下干燥1-5h，得到含量为95-98%的熊去氧胆酸。
实施例2
（1）以1000g鹅去氧胆酸为原料，用25L异丙醇溶解均匀；
（2）在上述溶液中加入50g（1R，3S）-（+）-樟脑酸及10g三氧化二铝粉，在40℃、转速80r/min条件下搅拌反应20min，静止6h，3α-羟基生成衍生物；
（3）在上述溶液系统中加入1.5L双（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠、0.5g苯胺甲基吡咯烷和1.5L叔丁醇，充氢气加压至1.5MPa，在温度30℃、微波频率500MHz、功率100W的条件下辐射4h，7α-羟基转换为7β-羟基；
（4）将上述系统降温至常温，降压至常压，用孔径1.5μm的过滤器过滤掉固体物，收集滤液；
（5）滤液中加入100L纯净水并用盐酸调节酸度至pH=2.5，静止5h生成沉淀，用孔径1.5μm的袋式过滤器过滤，收集沉淀物，并用纯净水洗涤沉淀物4次；将沉淀物中加入10L乙酸乙酯并搅拌均匀，用转速10000r/min离心机分离开萃取液和沉淀物，收集沉淀物；
（6）将沉淀物用15L纯净水洗涤3次，然后将沉淀物在真空度15KPa、温度50℃的条件下干燥3h，得到含量为96%的熊去氧胆酸。
实施例3
（1）以1000g鹅去氧胆酸为原料，用3-5L环乙醇溶解均匀；
（2）加入5-50g S-（+）扁桃酸及5-15g五氧化二钒粉末，在25-75℃、转速60-180r/min条件下搅拌反应30-180min，静止1-6h，3α-羟基生成衍生物；
（3）在上述溶液系统中加入0.5-5.0L双（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠、0.1-1.0g苯胺甲基吡咯烷和0.5-10L叔丁醇，充氢气加压至0.5-2MPa，在温度35-80℃、微波频率300-1000MHz、功率100-1500W的条件下辐射2-6h，7α-羟基转换为7β-羟基；
（4）将上述系统降温至常温，降压至常压，用孔径0.5-1.5μm的过滤器过滤掉固体物，收集滤液；
（5）滤液中加入50-200L纯净水并用盐酸或硫酸调节酸度至pH=2-3，静止3-8h生成沉淀，用孔径0.5-1.5μm的袋式过滤器过滤，收集沉淀物，并用纯净水洗涤沉淀物3-5次；然后将沉淀物中加入1-20L乙酸异丙酯并搅拌均匀，用转速10000-15000r/min离心机分离开萃取液和沉淀物，收集沉淀物；
（6）将沉淀物用10-20L纯净水洗涤2-3次，然后将沉淀物在真空度10-20KPa、温度30-80℃的条件下干燥1-5h，得到含量为95-98%的熊去氧胆酸。
实施例4
（1）以1000g鹅去氧胆酸为原料，用4L环乙醇溶解均匀；
（2）加入20g S-（+）扁桃酸及10g五氧化二钒粉末，在45℃、转速120r/min条件下搅拌反应80min，静止3h，3α-羟基生成衍生物；
（3）在上述溶液系统中加入2.5L双（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠、0.5g苯胺甲基吡咯烷和5L叔丁醇，充氢气加压至1MPa，在温度50℃、微波频率800MHz、功率700W的条件下辐射3h，7α-羟基转换为7β-羟基；
（4）将上述系统降温至常温，降压至常压，用孔径0.5μm的过滤器过滤掉固体物，收集滤液；
（5）滤液中加入80L纯净水并用盐酸或硫酸调节酸度至pH=2.3，静止6h生成沉淀，用孔径0.5μm的袋式过滤器过滤，收集沉淀物，并用纯净水洗涤沉淀物3次；然后将沉淀物中加入15L乙酸异丙酯并搅拌均匀，用转速15000r/min离心机分离开萃取液和沉淀物，收集沉淀物；
（6）将沉淀物用18L纯净水洗涤2次，然后将沉淀物在真空度20KPa、温度60℃的条件下干燥2h，得到含量为95%的熊去氧胆酸。
实施例5
（1）以1000g鹅去氧胆酸为原料，用5-50L异丙醇溶解均匀；
（2）在上述溶液中加入5-50g二对甲苯酰D-酒石酸及5-10g五氧化二钒粉末，在25-60℃、转速60-180r/min条件下搅拌反应10-60min，静止1-6h，3α-羟基生成衍生物；
（3）在上述溶液系统中加入0.5-5.0L双（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠、0.1-1.0g苯胺甲基吡咯烷和0.5-10L辛戊醇，充氢气加压至0.2-1.5MPa，在温度30-80℃、微波频率300-1000MHz、功率500-1500W的条件下辐射2-6h，7α-羟基转换为7β-羟基；
（4）将上述系统降温至常温，降压至常压，用孔径0.5-1.5μm的过滤器过滤掉固体物，收集滤液；
（5）滤液中加入50-200L纯净水并用盐酸或硫酸调节酸度至pH=2-3，静止3-8h生成沉淀，用孔径0.5-1.5μm的袋式过滤器过滤，收集沉淀物，并用纯净水洗涤沉淀物3-5次；将沉淀物中加入1-20L乙酸乙酯并搅拌均匀，用转速10000-15000r/min离心机分离开萃取液和沉淀物，收集沉淀物；
（6）再次将沉淀物用10-20L纯净水洗涤2-3次，然后将沉淀物在真空度10-20KPa、温度30-60℃的条件下干燥1-5h，得到含量为95-98%的熊去氧胆酸。
实施例6
（1）以1000g鹅去氧胆酸为原料，用35L异丙醇溶解均匀；
（2）在上述溶液中加入40g二对甲苯酰D-酒石酸及8g五氧化二钒粉末，在40℃、转速180r/min条件下搅拌反应50min，静止5h，3α-羟基生成衍生物；
（3）在上述溶液系统中加入4.0L双（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠、0.8g苯胺甲基吡咯烷和8L辛戊醇，充氢气加压至1.5MPa，在温度80℃、微波频率1000MHz、功率1500W的条件下辐射6h，7α-羟基转换为7β-羟基；
（4）将上述系统降温至常温，降压至常压，用孔径1.0μm的过滤器过滤掉固体物，收集滤液；
（5）滤液中加入200L纯净水并用盐酸或硫酸调节酸度至pH=3，静止8h生成沉淀，用孔径1.0μm的袋式过滤器过滤，收集沉淀物，并用纯净水洗涤沉淀物5次；将沉淀物中加入20L乙酸乙酯并搅拌均匀，用转速15000r/min离心机分离开萃取液和沉淀物，收集沉淀物；
（6）再次将沉淀物用20L纯净水洗涤3次，然后将沉淀物在真空度20KPa、温度60℃的条件下干燥5h，得到含量为98%的熊去氧胆酸。
Claims (10)
1.一种制备熊去氧胆酸的工艺，其特征在于所述工艺步骤如下：
（1）以1000g鹅去氧胆酸为原料，加入3-50L适宜溶剂；
（2）在上述溶液中加入5-150g试剂与5-20g催化剂，选择性的与3α-羟基生成衍生物；
（3）在上述溶液系统中加入0.1-1.2g手性诱导剂、0.5-5.0L不对称合成催化剂、0.2-10L叔丁醇或辛戊醇，充氢气加压至0.2-3MPa，在温度25-80℃、微波频率300-1000MHz、功率50-1500W的条件下辐射1-6h，将鹅去氧胆酸的7α-羟基一步转换成为7β-羟基，生成熊去氧胆酸粗品；
（4）将生成的熊去氧胆酸粗品洗涤、过滤去杂；
（5）选择相应的溶剂萃取掉没有反应的鹅去氧胆酸及其他杂质；
（6）在真空度10-20KPa、温度30-80℃的条件下烘干熊去氧胆酸，收集并包装成品。
2.根据权利要求1所述的制备熊去氧胆酸的工艺，其特征在于所述步骤（1）中，所述溶剂为二元醇、三元醇或带有β支链的醇。
3.根据权利要求1所述的制备熊去氧胆酸的工艺，其特征在于所述步骤（2）中，试剂为（1R，3S）-（+）-樟脑酸、 S-（+）扁桃酸或二对甲苯酰D-酒石酸。
4.根据权利要求1所述的制备熊去氧胆酸的工艺，其特征在于所述步骤（2）中，催化剂为三氧化二铝或五氧化二钒。
5.根据权利要求1所述的制备熊去氧胆酸的工艺，其特征在于所述步骤（3）中，手性诱导剂为苯胺甲基吡咯烷。
6.根据权利要求1所述的制备熊去氧胆酸的工艺，其特征在于所述步骤（3）中，不对称合成催化剂为双（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠。
7.根据权利要求1所述的制备熊去氧胆酸的工艺，其特征在于所述步骤（5）中，溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
8.根据权利要求1所述的制备熊去氧胆酸的工艺，其特征在于所述工艺具体步骤如下：
（1）以1000g鹅去氧胆酸为原料，用3-50L异丙醇溶解均匀；
（2）在上述溶液中加入10-150g（1R，3S）-（+）-樟脑酸及5-20g三氧化二铝粉，在25-60℃、转速60-120r/min条件下搅拌反应10-30min，静止3-12h，3α-羟基生成衍生物；
（3）在上述溶液系统中加入0.5-3.0L双（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠、0.1-1.2g苯胺甲基吡咯烷和0.2-5L叔丁醇，充氢气加压至0.5-3MPa，在温度25-60℃、微波频率300-800MHz、功率50-200W的条件下辐射1-6h，7α-羟基转换为7β-羟基；
（4）将上述系统降温至常温，降压至常压，用孔径0.5-1.5μm的过滤器过滤掉固体物，收集滤液；
（5）滤液中加入50-200L纯净水并用盐酸调节酸度至pH=2-3，静止3-8h生成沉淀，用孔径0.5-1.5μm的袋式过滤器过滤，收集沉淀物，并用纯净水洗涤沉淀物3-5次；将沉淀物中加入1-20L乙酸乙酯并搅拌均匀，用转速10000-15000r/min离心机分离开萃取液和沉淀物，收集沉淀物；
（6）将沉淀物用10-20L纯净水洗涤2-3次，然后将沉淀物在真空度10-20KPa、温度30-80℃的条件下干燥1-5h，得到含量为95-98%的熊去氧胆酸。
9.根据权利要求1所述的制备熊去氧胆酸的工艺，其特征在于所述工艺具体步骤如下：
（1）以1000g鹅去氧胆酸为原料，用3-5L环乙醇溶解均匀；
（2）加入5-50g S-（+）扁桃酸及5-15g五氧化二钒粉末，在25-75℃、转速60-180r/min条件下搅拌反应30-180min，静止1-6h，3α-羟基生成衍生物；
（3）在上述溶液系统中加入0.5-5.0L双（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠、0.1-1.0g苯胺甲基吡咯烷和0.5-10L叔丁醇，充氢气加压至0.5-2MPa，在温度35-80℃、微波频率300-1000MHz、功率100-1500W的条件下辐射2-6h，7α-羟基转换为7β-羟基；
（4）将上述系统降温至常温，降压至常压，用孔径0.5-1.5μm的过滤器过滤掉固体物，收集滤液；
（5）滤液中加入50-200L纯净水并用盐酸或硫酸调节酸度至pH=2-3，静止3-8h生成沉淀，用孔径0.5-1.5μm的袋式过滤器过滤，收集沉淀物，并用纯净水洗涤沉淀物3-5次；然后将沉淀物中加入1-20L乙酸异丙酯并搅拌均匀，用转速10000-15000r/min离心机分离开萃取液和沉淀物，收集沉淀物；
（6）将沉淀物用10-20L纯净水洗涤2-3次，然后将沉淀物在真空度10-20KPa、温度30-80℃的条件下干燥1-5h，得到含量为95-98%的熊去氧胆酸。
10.根据权利要求1所述的制备熊去氧胆酸的工艺，其特征在于所述工艺具体步骤如下：
（1）以1000g鹅去氧胆酸为原料，用5-50L异丙醇溶解均匀；
（2）在上述溶液中加入5-50g二对甲苯酰D-酒石酸及5-10g五氧化二钒粉末，在25-60℃、转速60-180r/min条件下搅拌反应10-60min，静止1-6h，3α-羟基生成衍生物；
（3）在上述溶液系统中加入0.5-5.0L双（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠、0.1-1.0g苯胺甲基吡咯烷和0.5-10L辛戊醇，充氢气加压至0.2-1.5MPa，在温度30-80℃、微波频率300-1000MHz、功率500-1500W的条件下辐射2-6h，7α-羟基转换为7β-羟基；
（4）将上述系统降温至常温，降压至常压，用孔径0.5-1.5μm的过滤器过滤掉固体物，收集滤液；
（5）滤液中加入50-200L纯净水并用盐酸或硫酸调节酸度至pH=2-3，静止3-8h生成沉淀，用孔径0.5-1.5μm的袋式过滤器过滤，收集沉淀物，并用纯净水洗涤沉淀物3-5次；将沉淀物中加入1-20L乙酸乙酯并搅拌均匀，用转速10000-15000r/min离心机分离开萃取液和沉淀物，收集沉淀物；
（6）再次将沉淀物用10-20L纯净水洗涤2-3次，然后将沉淀物在真空度10-20KPa、温度30-60℃的条件下干燥1-5h，得到含量为95-98%的熊去氧胆酸。
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