CN101974058B - 一种醋酸孕烯酮醇的纯化技术 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无环境污染地生产醋酸孕烯酮醇的方法。用本发明方法可以方便地分离除去用双氧水氧化降解方法合成的孕烯酮醇粗产品中的各类杂质，以高收率和高纯度从用双氧水氧化降解方法合成的孕烯酮醇粗产品合成醋酸孕烯酮醇纯产品。此技术解决了用双氧水代替铬酐合成醋酸孕烯酮醇化合物时的产品纯化问题，使已发明的用双氧水代替铬酐合成孕烯酮醇的方法更加适合工业生产应用。提供的生产醋酸孕烯酮醇的方法操作简便，适用于大量生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋酸孕烯酮醇的纯化技术。用本发明的方法，可以方便地分离除去用双氧水氧化降解方法合成的孕烯酮醇粗产品中的各类杂质，以高收率和高纯度从用双氧水氧化降解方法合成的孕烯酮醇粗产品合成醋酸孕烯酮醇纯产品。此技术解决了用双氧水代替铬酐合成醋酸孕烯酮醇化合物时的产品纯化问题，使已发明的用双氧水代替铬酐合成孕烯酮醇的方法更加适合工业生产应用。由于生产醋酸孕烯酮醇的方法操作简便，适用于大量生产。
技术背景
醋酸孕烯酮醇包括孕甾-16-烯-20-酮-3-醇乙酸酯和孕甾-5，16-二烯-20-酮-3-醇乙酸酯，它们是甾体激素类药物的重要合成中间体。
目前生产醋酸孕烯酮醇的技术仍旧采用为美国化学家Marker在上世纪四十年代发明的甾体皂甙元降解方法(Marker：J.Am.Chem.Soc.1940，623350；1941，63774；1947，692167)。即在乙酸酐和乙酸中，加压，高温(200℃以上)裂解甾体皂甙元成为相应的假甾体皂甙元，再经铬酐氧化和消除反应给出相应的醋酸孕烯酮醇。此技术经过虽然经过许多改良，但始终使用铬酐作为氧化降解过程中的氧化剂，从而使醋酸孕烯酮醇生产过程中的环境污染问题和原料浪费问题并未得到真正解决。针对这些问题，田伟生等人从1991年以来展开了对甾体皂甙元资源合理利用的系统性研究。研究发现：在金属催化剂存在下，用30％双氧水代替铬酐可以制造孕烯酮醇，并同时从反应母液中回收手性化合物3R(或S)-甲基-δ-丁内酯(中国专利CN03141641.1)。
应用上述发明的技术，可以方便地，以定量收率制造孕烯酮醇粗产品(含量80～90％)。在小规模实验中，孕烯酮醇粗产品也可以通过拄层析等方法纯化，或不经过纯化直接用于下一步反应。无论如何，由于孕烯酮醇目前尚未作为大宗商品，加上小规模纯化孕烯酮醇粗产品的成本过高，直接影响到用双氧水代替铬酐制造孕烯酮醇技术的生产应用。为此，发展适合工业生产使用的孕烯酮醇粗产品纯化技术十分必要。通过本发明人的深入研究：采用双氧水方法合成得到的孕烯醇酮粗品不容易通过重结晶纯化，实验证明用甲醇或乙醇重结晶，容易产生16-甲氧基或16-乙氧基甾体化合物，而改用乙酸重结晶的纯化，由于沸点比较高，重结晶产物不容易干燥，而且孕烯醇酮粗品中的杂质的极性与孕烯醇酮极性相差不大，用重结晶的方法不容易纯化，但是经过乙酰化后很容易通过溶剂萃取和重结晶方式纯化。孕烯醇酮粗品在甲苯，二氯甲烷等有机溶剂中，或直接在乙酸酐中乙酰化。乙酰化后用有机溶剂提取所生成的醋酸孕烯酮醇，再经过重结晶即可得到醋酸孕烯酮醇纯品。本发明是对用30％双氧水代替铬酐可以制造孕烯酮醇技术的重要补充，本发明技术为前述发明技术的工业化施行提供了保障。本发明技术操作简便，为工业化生产醋酸孕烯酮醇提供了无环境污染的新方法。
发明内容
本发明解决的技术方案是提供一种醋酸孕烯酮醇的纯化技术，以双氧水代替铬酐制备的孕烯酮醇粗产品为原料，经过乙酰化，有机溶剂萃取，重结晶直接得到醋酸孕烯酮醇纯产品。
本发明提供的醋酸孕烯酮醇的纯化技术可以通过以下三种方式中的任一方式施行：
1)孕烯酮醇粗产品与乙酸酐在100℃至回流温度下反应0.5～1.5h，HPLC跟踪至反应完全。冷却反应液，加水分解过量乙酸酐后，用50～65℃环己烷、正己烷或石油醚分次提取，直至提取液中没有产物。合并提取液，减压回收溶剂得到醋酸孕烯酮醇，再用乙醇，或甲醇重结晶，得到醋酸孕烯酮醇纯品。孕烯酮醇粗产品与乙酸酐、水的摩尔比为1∶3～10∶30～80；孕烯酮醇粗产品与环己烷提取液/次的质量比为1∶4～6。
2)孕烯酮醇粗产品于苯或甲苯中回流分水，除水后冷却，加入乙酸酐。在60℃至回流温度下反应1～3h，HPLC跟踪至反应完全。冷却反应液，加水分解过量乙酸酐，再用饱和NaHCO3水溶液洗涤除去产生的乙酸。收集苯或甲苯反应液，减压回收溶剂得到醋酸孕烯酮醇，再用乙醇，或甲醇重结晶，得到醋酸孕烯酮醇纯品。孕烯酮醇粗产品与乙酸酐的摩尔比为1∶1～5。
3)孕烯酮醇粗产品与乙酸酐在120℃至回流温度下反应1～2h，HPLC跟踪至反应完全。减压回收过量乙酸酐(含乙酸)。反应残留物加乙醇或甲醇，回流搅拌15min～1h后冷却。过滤析出的固体，干燥得到醋酸孕烯酮醇纯品。孕烯酮醇粗产品与乙酸酐、乙醇的摩尔比为1∶3～5∶4～10。
上述反应中，孕烯酮醇粗产品为含80-90％孕烯酮醇的混合物。
孕烯酮醇(1)和醋酸孕烯酮醇(2)的结构为：
本发明的技术的原理是利用醋酸孕烯酮醇与孕烯酮醇粗产品中的杂质在有机溶剂(甲醇，乙醇，乙酸等)溶解度的差异，以及有机溶剂(环己烷，石油醚，甲苯，二甲苯，二氯甲烷等)与乙酸水溶液中分配比例的差异，通过萃取，重结晶达到分离醋酸孕烯酮醇和孕烯酮醇粗产品中的杂质的目的。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明的原料化合物1参照文献的方法合成(CN03141641.1)；
实施例1化合物2a的合成纯化
置50g孕甾-16-烯-20-酮-3-醇粗产品(含量88％)在一个干燥的1升三颈反应瓶中，加120ml醋酐，加热溶解。在100℃下反应1h后，乙酰化反应完全。冷却反应温度后，加入150ml水分解过量乙酸酐。然后，用50℃环己烷分次提取，每次300ml，共提取5次。合并提取液，减压回收环己烷，再用乙醇重结晶得到产物40g，含量为97.1％，产率为78％。
实施例2化合物2a的合成纯化
置50g孕甾-16-烯-20-酮-3-醇粗产品(含量85％)在一个干燥的1升三颈反应瓶中，加100ml醋酐，加热溶解。在回流温度反应45min后，乙酰化反应完全。冷却反应温度后，加入100ml水分解过量乙酸酐。然后，用60℃热环己烷分次提取，每次250ml，共提取6次。合并提取液，减压回收环己烷，再用乙醇重结晶得到产物37.4g，含量为96.5％，产率为75％。
实施例3化合物2a的合成纯化
置50g孕甾-16-烯-20-酮-3-醇粗产品(含量82％)在一个干燥的1升三颈反应瓶中，加80ml醋酐，加热溶解。在120℃反应1.5h后，乙酰化反应完全。冷却反应温度后，加入100ml水分解过量乙酸酐。然后，用60℃热石油醚分次提取，每次260ml，共提取7次。合并提取液，减压回收石油醚，再用甲醇重结晶得到产物35.7g，含量96.2％，重量收率为74％。
实施例4化合物2a的合成纯化
置50g孕甾-16-烯-20-酮-3-醇粗产品(含量90％)在一个干燥的1升的三颈瓶中，加入甲苯225ml，回流分水，然后冷却，加入醋酐50ml，回流搅拌2h，原料全部反应完，加入50ml水洗涤，共洗3次，50ml饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干甲苯，用乙醇重结晶，得到产物42.7g，含量为97.9％，产率为82％。
实施例5化合物2a的合成纯化
置50g孕甾-16-烯-20-酮-3-醇粗产品(含量82％)在一个干燥的1升的三颈瓶中，加入甲苯225ml，回流分水，然后冷却，加入醋酐40ml，在60℃下搅拌3h，原料全部反应完，加入50ml水洗涤，共洗3次，50ml饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干甲苯。用甲醇重结晶，得到产物36g，含量为95.4％，产率为74％。
实施例6化合物2a的合成纯化
置50g孕甾-16-烯-20-酮-3-醇粗产品(含量85％)在一个干燥的1升的三颈瓶中，加入苯230ml，回流分水，然后冷却，加入醋酐35ml，在回流下搅拌2.5h，原料全部反应完，加入50ml水洗涤，共洗3次，50ml饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干苯。用乙醇重结晶，得到产物37.5g，含量为96.2％，产率为75％。
实施例7化合物2a的合成纯化
置50g孕甾-16-烯-20-酮-3-醇粗产品(含量88％)在一个干燥的1升的三颈瓶中，加入50ml醋酐，回流搅拌1h，原料全部反应完，减压蒸去大部分醋酐，加入乙醇45ml，回流搅拌30m，冷却后有固体析出，过滤析出的固体，干燥得到产物41.6g，含量为97.1％，产率为81％。
实施例8化合物2a的合成纯化
置50g孕甾-16-烯-20-酮-3-醇粗产品(含量82％)在一个干燥的1升的三颈瓶中，加入60ml醋酐，120℃下搅拌2h，原料全部反应完，减压蒸去大部分醋酐，加入乙醇55ml，回流搅拌1h，冷却后有固体析出，过滤析出的固体，干燥得到产物36.9g，含量为95.6％，产率为76％。
实施例9化合物2b的合成纯化
置50g孕甾-5，16-二烯-20-酮-3-醇粗产品(含量88％)在一个干燥的1升三颈反应瓶中，加120ml醋酐，加热溶解。在100℃下反应1h后，乙酰化反应完全。冷却反应温度后，加入150ml水分解过量乙酸酐。然后，用50℃正己烷分次提取，每次300ml，共提取5次。合并提取液，减压回收正己烷，再用乙醇重结晶得到产物41.2g。含量为96.8％，产率为80％。
实施例10化合物2b的合成纯化
置50g孕甾-5，16-二烯-20-酮-3-醇粗产品(含量85％)在一个干燥的1升三颈反应瓶中，加90ml醋酐，加热溶解。在回流温度反应45min后，乙酰化反应完全。冷却反应温度后，加入90ml水分解过量乙酸酐。然后，用60℃热环己烷分次提取，每次250ml，共提取6次。合并提取液，减压回收环己烷，再用乙醇重结晶得到产物37.9g。含量为96.5％，产率为76％。
实施例11化合物2b的合成纯化
置50g孕甾-5，16-二烯-20-酮-3-醇粗产品(含量86％)在一个干燥的1升三颈反应瓶中，加100ml醋酐，加热溶解。在120℃反应1.5h后，乙酰化反应完全。冷却反应温度后，加入110ml水分解过量乙酸酐。然后，用60℃热石油醚分次提取，每次300ml，共提取6次。合并提取液，减压回收石油醚，再用甲醇重结晶得到产物38.9g，含量为96.2％，产率为77％。
实施例12化合物2b的合成纯化
置50g孕甾-5，16-二烯-20-酮-3-醇粗产品(含量88％)在一个干燥的1升的三颈瓶中，加入甲苯225ml，回流分水，然后冷却，加入醋酐50ml，回流搅拌2h，原料全部反应完，加入50ml水洗涤，共洗3次，50ml饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干甲苯。乙醇重结晶，得到产物41.5g，含量为97.2％，产率为81％。
实施例13化合物2b的合成纯化
置50g孕甾-5，16-烯-20-酮-3-醇粗产品(含量85％)在一个干燥的1升的三颈瓶中，加入甲苯225ml，回流分水，然后冷却，加入醋酐42ml，在60℃下搅拌3h，原料全部反应完，加入50ml水洗涤，共洗3次，50ml饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干甲苯。用乙醇重结晶，得到产物37.5g，含量为96.3％，产率75％。
实施例14化合物2b的合成纯化
置50g孕甾-5，16-烯-20-酮-3-醇粗产品(含量82％)在一个干燥的1升的三颈瓶中，加入苯230ml，回流分水，然后冷却，加入醋酐42ml，在回流下搅拌2.5h，原料全部反应完，加入50ml水洗涤，共洗3次，50ml饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干苯。用乙醇重结晶，得到产物35.8g，含量为96.1％，产率74％。
实施例15化合物2b的合成纯化
置50g孕甾-5，16-二烯-20-酮-3-醇粗产品(含量82％)在一个干燥的1升的三颈瓶中，加入50ml醋酐，1回流下搅拌1h，原料全部反应完，减压蒸去大部分醋酐，加入乙醇55ml，回流搅拌1h，冷却后有固体析出，过滤析出的固体，干燥得到产物38.5g，含量为96.5％，产率为80％。
实施例16化合物2b的合成纯化
置50g孕甾-5，16-二烯-20-酮-3-醇粗产品(含量85％)在一个干燥的1升的三颈瓶中，加入55ml醋酐，120℃下搅拌2h，原料全部反应完，减压蒸去大部分醋酐，加入乙醇55ml，回流搅拌1h，冷却后有固体析出，过滤析出的固体，干燥得到产物37.8g，含量为96.9％，产率为76％。
Claims (1)
1.一种醋酸孕烯酮醇的制备方法，其特征是以双氧水代替铬酐制备的含量80-90％孕烯酮醇粗产品为原料，通过以下三种步骤中的任何一种步骤获得醋酸孕烯酮醇纯产品：
1，孕烯酮醇粗产品与乙酸酐在100℃至回流温度下反应0.5～1.5h；冷却反应液，加水分解过量乙酸酐后，用50～65℃的环己烷、正己烷或石油醚分次提取，直至提取液中没有产物；合并提取液，减压回收溶剂得到醋酸孕烯酮醇，再用乙醇或甲醇重结晶，得到醋酸孕烯酮醇纯品；孕烯酮醇粗产品与乙酸酐、水的摩尔比为1∶3～10∶30～80；孕烯酮醇粗产品与环己烷提取液/次的质量比为1∶4～6；
2，孕烯酮醇粗产品于苯或甲苯中回流分水，除水后冷却，加入乙酸酐；在60℃至回流温度下反应1～3h；冷却反应液，加水分解过量乙酸酐，再用饱和NaHCO3水溶液洗涤除去产生的乙酸；收集苯或甲苯反应液，减压回收溶剂得到醋酸孕烯酮醇，再用乙醇或甲醇重结晶，得到醋酸孕烯酮醇纯品；孕烯酮醇粗产品与乙酸酐的摩尔比为1∶1～5；
3，孕烯酮醇粗产品与乙酸酐在120℃至回流温度下反应1～2h；减压回收含乙酸的过量乙酸酐；反应残留物加乙醇或甲醇，回流搅拌15min～1h，冷却；过滤析出的固体，干燥得到醋酸孕烯酮醇纯品；孕烯酮醇粗产品与乙酸酐、乙醇的摩尔比为1∶3～5∶4～10；
其中，孕烯酮醇(1)和醋酸孕烯酮醇(2)的结构为：
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