CN1475494A - 16－脱氢孕烯醇酮及其同类物的洁净生产技术 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种16－脱氢孕烯醇酮及其同类物的洁净生产技术。裂解甾体皂甙元所得假甾体皂甙元不需纯化，在有机溶剂中，并且在金属催化剂和酸存在下，与双氧水反应，反应粗品直接再再经碱消除水解反应给出16－脱氢孕烯酮醇或其同类物和3R(或S)－甲基－4－羟基－戊酸盐。本技术从根本上提高了甾体皂甙元的利用度，消除了原生产技术存在的金属铬化合物的环境污染问题，而且提高产品收率，更加适合生产需要。

Description

16-脱氢孕烯醇酮及其同类物的洁净生产技术
技术领域
本发明涉及一种降解甾体皂甙元成为16-脱氢孕烯醇酮及其同类产品的方法。
背景技术
16-脱氢孕烯醇酮(3β-羟基-孕甾-5(6)，16(17)-二烯-20-酮)是商品16-脱氢孕烯酮醇乙酸酯(工业部门称为“双烯)的水解产物。其同类物有：3β-羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮、3β-羟基-5β-孕甾-16(17)-烯-20-酮、3β，12β-二羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮、3β，12α-二羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮、3β-羟基-5α-孕甾-12，20-二酮等。
16-脱氢孕烯酮醇乙酸酯和3β-羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮乙酸酯是甾体激素药物的重要中间体。前者在我国的生产量在干吨以上，后者我国的生产能力在数百吨。
目前生产16-脱氢孕烯酮醇乙酸酯和3β-羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮乙酸酯技术的基础仍为美国化学家Marker在上世纪四十年代发明的甾体皂甙元降解方法(Marker：J.Am.Chem.Soc.1940，62 3350；1941，63 774；1947，69 2167)。即在乙酸酐和乙酸中，加压，高温(200℃以上)裂解甾体皂甙元成为相应的假甾体皂甙元，再经铬酐氧化和消除反应给出相应的16-脱氢孕烯酮醇。三步总得率大约为60％。以薯芋皂甙元为例，反应式如下：
Figure A0314164100041
                      a.Ac2O      b.CrO3HOAc                 c.KOAc
此降解方法虽然经不断改进(Micovic I.V.Synthesis，1990，591)，但仍旧未能改变其缺点。即，未能革除降解过程的铬酐氧化反应，也就是说：甾体皂甙元降解过程中的环境污染问题仍未能解决。为此，田伟生等从1991年以来展开了对甾体皂甙元资源合理利用的研究。
本发明是田伟生等人之前发明专利(田伟生等：中国专利，专利号：96116304.6；中国专利，申请号：00127974.2；中国专利，申请号：01113196.9等)的延续。
发明内容
本发明的目是提供一种降解甾体皂甙元成为16-脱氢孕烯醇酮及其同类产品的方法。
本发明设计以甾体皂甙元为起始原料，经裂解所得假甾甾体皂甙元不经纯化处理，直接采用金属催化的双氧水氧化、消除和水解反应给出16-脱氢孕烯酮醇及其同类物。3-甲基-δ-戊内酯是此发明方法的另-产品。
本发明方法是在有机溶剂中，在有或无金属催化剂存在下，用双氧水代替铬酐氧化用现有技术裂解所获得的假甾体皂甙元，再经消除和水解反应直接给出16-脱氢孕烯酮醇及其同类物和3R(或S)-甲基-δ-戊内酯。如：
Figure A0314164100051
该方法具体操作步骤如下：
首先参照现生产方法高压裂解甾体皂甙元成为假甾体皂甙元。然后进行假甾体皂甙元的氧化、消除和水解反应即得16-脱氢孕烯酮醇及其同类物和3R(或S)-甲基-δ-戊内酯。
本发明方法不同于发明人的前-发明专利(田伟生等：CN：01113196.9)，即裂解甾体皂甙元所得假甾体皂甙元不需纯化，直接进行下-步的堆“一锅煮”的氧化、消除和水解反应。前前-发明专利中所述反应产物是16-脱氢孕烯酮醇乙酸酯，本发明方法直接给出16-脱氢孕烯酮醇。
裂解所获假甾体皂甙元粗品未经纯化溶解在有机溶剂中，加入双氧水、金属催化剂和酸，假甾体皂甙元、双氧水、金属催化剂和酸的摩尔比为1∶1.0-4.0∶0.001-1∶0-1，推荐为1∶1.5-2.5∶0.005-0.02∶0。反应在0-80℃进行，反应时间10分钟-24小时。色谱跟踪反应至原料反应完全。加碱继续回流0.1-1小时使未消除水解反应未完全的16-酯基-20-酮全部转化成为16-脱氢孕烯酮醇或其同类物和3R(或S)-甲基-4-羟基-戊酸盐。减压除去部分有机溶剂，加水析出16-脱氢孕烯酮醇或其同类物。水层酸化，用有机溶剂提取获得3R(或S)-甲基-δ-戊内酯。
所述甾体皂甙元包括：薯蓣皂甙元，剑麻皂甙元，知母皂甙元，蕃麻皂甙元等天然的皂甙元和由天然皂甙元修饰而形成的类似物；
所述甾体皂甙元包括：薯蓣皂甙元，剑麻皂甙元，知母皂甙元，蕃麻皂甙元等天然的皂甙元和由天然皂甙元修饰而形成的类似物；
所述甾体皂甙元结构如下式所示：
Figure A0314164100061
式中R或R’＝H或OH；C-5(6)或C-9(11)＝C-C或C＝C；C-25R或C-25S；当C-5(6)＝C-C时，C-5＝5α-H或5β-H。
所述16-脱氢孕烯酮醇及其类似物结构下式所示：
Figure A0314164100062
式中R或R’＝H或OH；C-5(6)或C-9(11)＝C-C或C＝C；C-25R或C-25S；当C-5(6)＝C-C时，C-5＝5α-H或5β-H。
所述金属催化剂包括：钨酸酐、钨酸盐、钒酸，钒酸盐，乙酰丙酮钒，钼酸酐、钼酸盐、磷钼酸盐、杂多酸、杂多酸盐等。
所述的酸包括：乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸等羧酸；苯磺酸、对甲基苯磺酸等磺酸；硫酸、磷酸、亚磷酸等无机酸。
所述极性溶剂包括：二卤甲烷、三卤甲烷、二氯乙烷、丁醇、叔丁醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、环己酮、乙酸乙酯、乙酸等质子或非质子有机溶剂；
碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾等在内的金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
本发明技术已经在百克以上规模进行了反复验证，此技术从根本上提高了甾体皂甙元的利用度，消除了原生产技术存在的金属铬化合物的环境污染问题，而且提高产品收率，更加适合生产需要。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
                              实施例1氧化降解知母皂甙元成为3β-羟基-5β-孕甾-16(17)-烯-20-酮和3S-甲基-δ-戊内酯：
10克知母皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，加入3.3毫克Na2WO1·2H2O(0.01mmol)，5毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。减压蒸除乙酸得氧化降解粗产物，溶解在50毫升乙醇中，加5％氢氧化锂回流2小时，浓缩，加水，过滤获得6.3克3β-羟基-5β-孕甾-16(17)-烯-20-酮。收率84％。m.p.186-8℃，氢核磁共振谱(300MHz，CDCl3)δ：6.61(dd，J＝1.3Hz，1H，16-H)，3.5(m，1H，3-H)，2.26(s，3H，CH3CO-，21-H)，0.84(s，3H，18-H)，0.88(s，3H，19-H)ppm.质谱(m/z，％)：316(M+)，301(M+-CH3)，283(M+-CH3-H2O)，159，145，115，105，91，43.水层酸化后提取得2.1克3S-甲基-δ-戊内酯，收率80％。[α]20 D-13°(c0.8，CHCl3)，红外光谱(v)：2950，1730，1340，1210，1190，1040cm-1。氢核磁共振谱(300MHz，CDCl3)δ：0.96(d，3H，J＝6.6Hz)，1.88-2.06(m，2H)，1.43-1.56(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，4.23-4.29(m，1H)。质谱(m/z，％)：115(M++1)，114(M+)，109，56，42。
                              实施例2氧化降解知母皂甙元成为3β-羟基-5β-孕甾-16(17)-烯-20-酮和3S-甲基-δ-戊内酯：
100克知母皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，减压除去溶剂，所得假母皂甙元溶解在500毫升丁醇，加23毫克WO3(0.1mmol)，10克间苯二甲酸，50毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。加氢氧化钾继续回流2小时，浓缩，加水，过滤获得66克3β-羟基-5β-孕甾-16(17)-烯-20-酮。收率88％。水层酸化后提取得22克3S-甲基-δ-戊内酯，收率84％。波谱数据同实施例1。
                             实施例3氧化降解知母皂甙元成为3β-羟基-5β-孕甾-16(17)-烯-20-酮和3S-甲基-δ-戊内酯：
100克知母皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，减压除去溶剂，所得假母皂甙元溶解在500毫升丁醇，加23毫克WO3(0.1mmol)，1克对甲基苯磺酸，50毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。加氢氧化钾继续回流2小时，浓缩，加水，过滤获得60克3β-羟基-5β-孕甾-16(17)-烯-20-酮。收率80％。水层酸化后提取得22克3S-甲基-δ-戊内酯，收率84％。波谱数据同实施例1。
                          实施例4氧化降解薯蓣皂甙元成为16-脱氢孕烯酮醇和3R-甲基-δ-戊内酯：
100克薯蓣皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，加入20毫克(NH1)2MoO1(0.1mmol)，5克苯甲酸，50毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。减压蒸除乙酸得氧化降解粗产物，溶解在500毫升环己酮中，加5％氢氧化铯乙醇中回流2小时，浓缩，加水，过滤获得64克16-脱氢孕烯酮醇。收率84％。m.p.168-70℃氢核磁共振谱(300MHz，CDCl3)δ：6.72(dd，J＝1.3Hz，1H，16-H)，5.38(d，J＝4Hz，1H，6-H)，2.26(s，3H，CH3CO-，21-H)，0.85(s，3H，18-H)，0.88(s，3H，19-H)ppm.质谱(m/z，％)：314(M+)，299(M+-CH3)，281(M+-CH3-H2O)，253，239，229，203，159，145，115，105，91，43.水层酸化后提取得22克3R-甲基-δ-戊内酯，收率80％。B.p.83-89℃/15mmHg，[α]20 D+13.6°(c 0.9 CHCl3)，红外光谱(v)：2950，1730，1340，1210，1190，1040cm-1。氢核磁共振谱(300MHz，CDCl3)δ：0.96(d，3H，J＝6.6Hz)，1.88-2.06(m，2H)，1.43-1.56(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，4.23-4.29(m，1H)。质谱(m/z，％)：115(M++1)，114(M+)，109，56，42。
                         实施例5氧化降解薯蓣皂甙元成为16-脱氢孕烯酮醇和3R-甲基-δ-戊内酯：
100克薯蓣皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，减压除去溶剂，所得假薯蓣皂甙元粗品溶解在加入500毫升，182毫克(NH4)3[P(Mo12O10)]·6H2O(杂多酸，磷钼酸铵，0.1mmol)，50毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。加碳酸氢钠继续回流2小时，浓缩，加水，过滤获得72克16-脱氢孕烯酮醇。收率95％。水层酸化后提取得24克3R-甲基-δ-戊内酯，收率88％。波谱数据同实施例3。
                          实施例6氧化降解薯蓣皂甙元成为16-脱氢孕烯酮醇和3R-甲基-δ-戊内酯：
100克薯蓣皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，减压除去溶剂，所得假薯蓣皂甙元粗品溶解在加入500毫升，3.48克乙酰丙酮钒，50毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。加碳酸氢钠继续回流2小时，浓缩，加水，过滤获得71克16-脱氢孕烯酮醇。收率93％。水层酸化后提取得24克3R-甲基-δ-戊内酯，收率88％。波谱数据同实施例3。
                             实施例7氧化降解薯蓣皂甙元成为16-脱氢孕烯酮醇和3R-甲基-δ-戊内酯：
10克薯蓣皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，减压除去溶剂，加入50毫升二氯甲烷，18毫克(NH1)3[P(Mo12O10)]·6H2O(杂多酸，磷钼酸铵，0.1mmol)，5毫升双氧水(30％H2O)，搅拌反应2小时。加碳酸钾继续反应2小时，浓缩，加水，过滤获得72克16-脱氢孕烯酮醇。收率95％。水层酸化后提取得24克3R-甲基-δ-戊内酯，收率88％。波谱数据同实施例3。
                            实施例8氧化降解薯蓣皂甙元成为16-脱氢孕烯酮醇和3R-甲基-δ-戊内酯：
100克薯蓣皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，减压除去溶剂，加入500毫升叔丁醇，23mg WO3(0.1mmol)，2毫升磷酸，50毫升双氧水(30％H2O)，在油浴中回流搅拌反应2小时。加氢氧化钾继续回流2小时，浓缩，加水，过滤获得70克16-脱氢孕烯酮醇。收率92％。水层酸化后提取得23克3R-甲基-δ-丁内酯，收率84％。波谱数据同实施例3。
                              实施例9氧化降解剑麻皂甙元成为3β-羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮和3R-甲基-δ-戊内酯：
100克剑麻皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，减压除去溶剂，加入500毫升丁醇，200毫克Na3[P(W12O10)]，50毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。加氢氧化钠继续回流2小时，浓缩，加水，过滤获得70克3β-羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮。收率92％。m.p.207-9℃，[α]20 D+51°(c0.9 CHCl3)，氢核磁共振谱(300MHz，CDCl3)δ：6.59(dd，J＝1.3Hz，1H，16-H)，3.45(m，1H，3-H)，2.26(s，3H，CH3CO-，21-H)，0.83(s，3H，18-H)，0.89(s，3H，19-H)ppm.质谱(m/z，％)：316(M+)，301(M+-CH3)，283(M+-CH3-H2O)，159，145，115，105，91，43.水层酸化后提取得21克3R-甲基-δ-戊内酯，收率80％。数据同实施例3。
                          实施例10氧化降解剑麻皂甙元成为3β-羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮和3R-甲基-δ-戊内酯：
10克剑麻皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，减压除去溶剂，加入50毫升二甲基甲酰胺，48mg Na2MoO1·2H2O(0.2mmol)，0.1毫升硫酸，5毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。加氢氧化钾继续回流2小时，浓缩，加水，过滤获得6.8克3β-羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮。收率90％。波谱数据同实施例6。水层酸化后提取得23克3R-甲基-δ-戊内酯，收率84％。波谱数据同实施例3。
                              实施例11氧化降解剑麻皂甙元成为3β-羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮和3R-甲基-δ-戊内酯：
100克剑麻皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，加入186mgH7[(PMo2O7)6]·xH2O(0.1mmol)，50毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。减压蒸除乙酸得氧化降解粗产物，在500毫升5％氢氧化钾乙醇中回流2小时，浓缩，加水，过滤获得3β-羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮65克。收率86％。波谱数据同实施例6。水层酸化后提取得22克3R-甲基-δ-戊内酯，收率81％。波谱数据同实施例3。
                             实施例12氧化降解洛柯皂甙元成为3β，12β-二羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮和3S-甲基-δ-戊内酯：
100克洛柯皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，减压除去溶剂，加入500毫升丁醇，30毫克V2O5(0.2mmol)，1毫升亚磷酸，50毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。加氢氧化钾继续回流2小时，浓缩，加水，过滤获得70克3β，12β-二羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮。收率91％。m.p.203-205℃，[α]D 25＝+2.0(c＝1.00)，红外光谱(v)：1645，1580cm-1，氢核磁共振谱(300MHz，CDCl3)δ：6.90(m，1H，16-H)，2.37(s，3H，CH3CO-，21-H)，0.87(s，3H，18-H)，0.82(s，3H，19-H)。水层酸化后提取得23克3R-甲基-δ-戊内酯，收率84％。波谱数据同实施例3。
                             实施例13氧化降解洛柯皂甙元成为3β，12β-二羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮和3-甲基-δ-戊内酯：
10克薯蓣皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，减压除去溶剂，加入50毫升二甲亚砜，24毫克Na2MoO1·2H2O(0.1mmol)，1毫升磷酸，5毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。加碳酸锂继续回流2小时，浓缩，加水，过滤获得7.2克3β，12β-二羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮。收率94％。波谱数据同实施例10。水层酸化后提取得24克3R-甲基-δ-戊内酯，收率88％。波谱数据同实施例3。
                               实施例14氧化降解洛柯皂甙元成为3β，12β-二羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮和3-甲基-δ-戊内酯：
10克薯蓣皂甙元溶解在乙酸和乙酸酐中，在压力釜中反应1小时，减压除去溶剂，加入50毫升二甲亚砜，24毫克Na2MoO1·2H2O(0.1mmol)，1克丁酸，5毫升双氧水(30％H2O)，在80℃油浴中搅拌反应2小时。加碳酸锂继续回流2小时，浓缩，加水，过滤获得7.2克3β，12β-二羟基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮。收率94％。波谱数据同实施例10。水层酸化后提取得24克3R-甲基-δ-戊内酯，收率88％。波谱数据同实施例3。

Claims (4)

1，一种16-脱氢孕烯醇酮及其同类物的洁净生产技术，其特征是在有机溶剂中和0-80℃下，裂解甾体皂甙元所得不经纯化的假甾体皂甙元在金属催化剂和酸存在下与双氧水反应30分钟-24小时，假甾体皂甙元、双氧水、金属催化剂和酸的摩尔比依次为1∶1.0-4.0∶0.001-1∶0-1，产物未经分离(二氯甲烷等氯代溶剂除外)加碱回流0.5-2小时获得16-脱氢孕烯酮醇或其同类物和3R(或S)-甲基-4-羟基-戊酸盐，
所述甾体皂甙元结构如下结构式如下所示：
Figure A0314164100021
所述16-脱氢孕烯酮醇及其类似物结构式如下所示：
Figure A0314164100022
上述二结构式中式中R或R’＝H或OH；C-5(6)或C-9(11)＝C-C或C＝C；C-25R或C-25S；当C-5(6)＝C-C时，C-5＝5α-H或5β-H，
所述金属催化剂是钨酸酐、钨酸盐、钒酸，钒酸盐，乙酰丙酮钒，钼酸酐、钼酸盐、磷钼酸盐、杂多酸或杂多酸盐；
所述的酸是包括乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻苯二甲酸或间苯二甲酸苯磺酸或对甲基苯磺酸在内的有机酸以及包括在内的磺酸以及包括硫酸、磷酸、亚磷酸在内的无机酸；
所述的极性溶剂是包括二卤甲烷、三卤甲烷、二氯乙烷、乙酸、丁醇、叔丁醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸乙酯或乙酸在内的质子或非质子有机溶剂；
所述的碱是包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾在内的一价金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
2，如一种16-脱氢孕烯醇酮及其同类物的洁净生产技术，其特征是所述甾体皂甙元是薯蓣皂甙元、剑麻皂甙元、知母皂甙元或蕃麻皂甙元。
3，如一种16-脱氢孕烯醇酮及其同类物的洁净生产技术，其特征是所述的假甾体皂甙元、双氧水、金属催化剂和酸的摩尔比依次为1∶1.5-2.5∶0.005-0.02∶0。
4，如一种16-脱氢孕烯醇酮及其同类物的洁净生产技术，其特征是所述的产物加水析出16-脱氢孕烯酮醇或其同类物、水层酸化，用有机溶剂提取获得3R(或S)-甲基-δ-戊内酯。
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