CN103755761A - 一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，包括：低分子醇和低分子酯按照1:99～9:1的体积比配制成混合有机溶剂，然后将此混合有机溶剂与超临界二氧化碳按照1:1～1:100的体积流量比泵入高压萃取釜，形成超临界混合溶剂；将胆酸混合物放入高压萃取釜中，然后通入超临界混合溶剂，在5～30MPa的压力，30～80℃的温度下循环萃取0.5～10h，除去胆酸混合物中胆酸和鹅去氧胆酸等杂质；萃取完成后，在30～80℃的温度和5～30MPa的压力下通入超临界二氧化碳，循环干燥0.5～20h，将残留的有机醇/酯带走，得到干燥的熊去氧胆酸。本发明的目的是提供一种工艺简单，溶剂能循环利用，生产成本相对较低的超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，属于医药领域的分离方法。
背景技术
熊去氧胆酸（3α,7β-二羟基-5β-胆烷酸，UrsodeoxycholicAcid）是一种二羟基胆酸，熊胆的主要有效成分，具有促进脂肪和脂肪酸水解等作用，在临床上主要用于治疗各种胆石疾病和急性、慢性肝病。此外，熊去氧胆酸对于原发性胆汁酸肝硬化、原发性硬化性胆管炎和慢性活动性肝炎等具有良好的疗效。
目前，熊去氧胆酸的主要制备方法有活熊引胆和化学合成法等。活熊引胆是通过活体引流得到熊的胆汁，再从胆汁中提取熊去氧胆酸。该方法对活熊身体伤害很大，且周期过长、效率低。熊去氧胆酸化学合成法依原料大致可分为：（1）以动物胆酸类为原料,如牛羊胆酸、鹅去氧胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸；（2）以非胆酸类甾体为原料,如熊甾烯二酮等。其中鹅去氧胆酸（3α,7β-二羟基-5β-胆烷酸，Chenodeoxycholic Acid）是熊去氧胆酸的同分异构体，可以从鸡、鸭和猪胆中获得，原料资源丰富，所以从鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸是工业应用较多的方法。然而通过鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的反应转化率只有50～75%，为了提高原料的利用率降低和生产成本，得到高纯度的熊去氧胆酸，将未反应的鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸进行低成本分离将具有很大的经济效益。
目前，工业上采用有机溶剂选择性地从含有熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的混合物中溶解除去鹅去氧胆酸等杂质。乙酸乙酯、氯仿和乙醚等可以选择性溶解鹅去氧胆酸。如常温下，熊去氧胆酸在乙酸乙酯中的溶解度约0.4%（w/w），鹅去氧胆酸的溶解度约4%（w/w）。利用两者的溶解度差异，采用多次萃取后，可以得到高纯度的熊去氧胆酸。但是由于两者在乙酸乙酯中的溶解度都不大，需要使用大量的有机溶剂，溶剂回收能耗巨大。乙醇和乙酸等有机溶剂虽然对两种去氧胆酸的溶解度都比较大，但是缺乏选择性，也不适合工业化生产。专利CN101781350，公开了一种用混合溶剂纯化熊去氧胆酸的方法，该方法描述用小分子量的醇/酯混合溶剂来纯化熊去氧胆酸收率在35～83%左右，有机溶剂使用量较大。
因此，需要提供一种有机溶剂可循环利用且纯化效率高的绿色工艺，解决目前存在的有机溶剂用量大、回收成本高的问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，溶剂能循环利用，生产成本相对较低的超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下方案：
一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
A、超临界混合溶剂的配制：
低分子醇和低分子酯按照1:99～9:1的体积比配制成混合有机溶剂，然后将此混合有机溶剂与超临界二氧化碳按照1:1～1:100的体积流量比泵入高压萃取釜，形成超临界混合溶剂；
B、超临界混合溶剂萃取纯化：
将胆酸混合物放入高压萃取釜中，然后通入步骤A中的超临界混合溶剂，在5～30MPa的压力，30～80℃的温度下循环萃取0.5～10h，除去胆酸混合物中胆酸和鹅去氧胆酸等杂质；
C、超临界二氧化碳干燥：
步骤B萃取完成后，在30～80℃的温度和5～30MPa的压力下通入超临界二氧化碳，循环干燥0.5～20h，将残留的有机醇/酯带走，得到干燥的熊去氧胆酸。
如上所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述的低分子醇为乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种。
如上所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述的低分子醇为乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇中两种以上的混合物。
如上所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述的低分子酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯中的一种。
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如上所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述低分子醇和低分子酯的按照体积比位1:4～30。
如上所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述混合有机溶剂与超临界二氧化碳的体积流量比为1:1-50。
如上所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述胆酸混合物的质量纯度为40-70%。
如上所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于步骤C中所述熊去氧胆酸的质量纯度为99.0%以上。
综上所述，本发明的有益效果：
1.工艺简单，容易操作，生产成本低。通过超临界混合溶剂选择性萃取除去鹅去氧胆酸和胆酸等杂质，然后超临界二氧化碳干燥纯化得到高纯度的熊去氧胆酸，萃取的有机溶剂经过降压分离循环利用，解决工业化生产中有机溶剂循环利用的问题。
2.产品质量好，纯度达到99.0%；产品收率高，可达到95%。
3.本发明采用超临界流体技术纯化熊去氧胆酸，混合溶剂选择性强，产品无溶剂残留，实现了有机溶剂的循环利用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：
实施例1
取乙醇200mL，乙酸乙酯1800mL，混合制成1:9的混合有机溶剂。将待纯化的胆酸混合物1.0kg，其中熊去氧胆酸质量纯度为70%，放入容积为5.0L的萃取釜中，密封后按照体积流量比1:20泵入混合有机溶剂/超临界二氧化碳，控制萃取釜内压力和温度分别为15MPa和50℃，开启放气阀循环萃取3.0h。然后在相同温度和压力下，通入超临界二氧化碳，循环干燥3.0h，最后泄压至大气压，取出熊去氧胆酸得0.69kg。萃取带走的鹅去氧胆酸和胆酸等杂质经过降压分离后收集，混合有机溶剂经过过滤后循环利用。
实施例2
取乙醇400mL，乙酸乙酯1600mL，混合制成1:4的混合有机溶剂。将待纯化的胆酸混合物1.0kg，其中熊去氧胆酸质量纯度为70%，放入容积为5.0L的萃取釜中，密封后按照体积流量比1:30泵入混合有机溶剂/超临界二氧化碳，控制萃取釜内压力和温度分别为20MPa和45℃，开启放气阀循环萃取4.0h。然后在相同温度和压力下，通入超临界二氧化碳，循环干燥3.0h，最后泄压至大气压，取出熊去氧胆酸得0.67kg。萃取带走的鹅去氧胆酸和胆酸等杂质经过降压分离后收集，混合有机溶剂经过过滤后循环利用。
实施例3
取正丙醇400mL，乙酸乙酯1600mL，混合制成1:4的混合有机溶剂。将待纯化的胆酸混合物1.0kg，其中熊去氧胆酸质量纯度为60%），放入容积为5.0L的萃取釜中，密封后按照体积流量比1:30泵入混合有机溶剂/超临界二氧化碳，控制萃取釜内压力和温度分别为25MPa和55℃，开启放气阀循环萃取5.0h。然后在相同温度和压力下，通入超临界二氧化碳，循环干燥7.0h，最后泄压至大气压，取出熊去氧胆酸得0.58kg。萃取带走的鹅去氧胆酸和胆酸等杂质经过降压分离后收集，混合有机溶剂经过过滤后循环利用。
实施例4
取正丙醇200mL，乙酸异丙酯1800mL，混合制成1:9的混合有机溶剂。将待纯化的胆酸混合物1.0kg，其中熊去氧胆酸质量纯度为60%，放入容积为5.0L的萃取釜中，密封后按照体积流量比1:30泵入混合有机溶剂/超临界二氧化碳，控制萃取釜内压力和温度分别为15MPa和55℃，开启放气阀循环萃取7.0h。然后在相同温度和压力下，通入超临界二氧化碳，循环干燥10.0h，最后泄压至大气压，取出熊去氧胆酸得0.57kg。萃取带走的鹅去氧胆酸和胆酸等杂质经过降压分离后收集，混合有机溶剂经过过滤后循环利用。
实施例5
取叔丁醇100mL，乙酸异丙酯9900mL，混合制成1:99的混合有机溶剂。将待纯化的胆酸混合物1.0kg，其中熊去氧胆酸质量纯度为60%，放入容积为20.0L的萃取釜中，密封后按照体积流量比1:100泵入有机溶剂和超临界二氧化碳，控制萃取釜内压力和温度分别为30MPa和80℃，开启放气阀循环萃取10h。然后在相同温度和压力下，通入超临界二氧化碳，循环干燥20.0h，最后泄压至大气压，取出熊去氧胆酸得0.59kg。萃取带走的鹅去氧胆酸和胆酸等杂质经过降压分离后收集，混合有机溶剂经过过滤后循环利用。
实施例6
取叔丁醇900mL，乙酸异丙酯100mL，混合制成9:1的混合有机溶剂。将待纯化的胆酸混合物1.0kg，其中熊去氧胆酸质量纯度为70%，放入容积为5.0L的萃取釜中，密封后按照体积流量比1:1泵入有机溶剂和超临界二氧化碳，控制萃取釜内压力和温度分别为5MPa和30℃，开启放气阀循环萃取0.5h。然后在相同温度和压力下，通入超临界二氧化碳，循环干燥0.5h，最后泄压至大气压，取出熊去氧胆酸得0.64kg。萃取带走的鹅去氧胆酸和胆酸等杂质经过降压分离后收集，混合有机溶剂经过过滤后循环利用。
实施例7
取乙醇和正丙醇的混合物900mL，甲酸乙酯和乙酸乙酯的混合物900mL，混合制成1:1的混合有机溶剂。将待纯化的胆酸混合物1.0kg，其中熊去氧胆酸质量纯度为60%，放入容积为5.0L的萃取釜中，密封后按照体积流量比1:60泵入有机溶剂和超临界二氧化碳，控制萃取釜内压力和温度分别为5MPa和30℃，开启放气阀循环萃取3h。然后在相同温度和压力下，通入超临界二氧化碳，循环干燥5h，最后泄压至大气压，取出熊去氧胆酸得0.56kg。萃取带走的鹅去氧胆酸和胆酸等杂质经过降压分离后收集，混合有机溶剂经过过滤后循环利用。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (9)
1.一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
A、超临界混合溶剂的配制：
低分子醇和低分子酯按照1:99～9:1的体积比配制成混合有机溶剂，然后将此混合有机溶剂与超临界二氧化碳按照1:1～1:100的体积流量比泵入高压萃取釜，形成超临界混合溶剂；
B、超临界混合溶剂萃取纯化：
将胆酸混合物放入高压萃取釜中，然后通入步骤A中的超临界混合溶剂，在5～30MPa的压力，30～80℃的温度下循环萃取0.5～10h，除去胆酸混合物中胆酸和鹅去氧胆酸等杂质；
C、超临界二氧化碳干燥：
步骤B萃取完成后，在30～80℃的温度和5～30MPa的压力下通入超临界二氧化碳，循环干燥0.5～20h，将残留的有机醇/酯带走，得到干燥的熊去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述的低分子醇为乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述的低分子醇为乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇中两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述的低分子酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述的低分子酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯中两种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述低分子醇和低分子酯的按照体积比位1:4～30。
7.根据权利要求1所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述混合有机溶剂与超临界二氧化碳的体积流量比为1:1-50。
8.根据权利要求1所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于所述胆酸混合物的质量纯度为40-70%。
9.根据权利要求1所述的一种超临界流体技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于步骤C中所述熊去氧胆酸的质量纯度为99.0%以上。
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