DD295637A5 - Verfahren zur reinigung von steroiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Steroiden, insbesondere Steroid-Zwischen- und Endprodukten wie bestimmten Pregnanderivaten, Norpregnanderivaten, Norandrostanderivaten, Androstanderivaten und Estratrienderivaten durch Behandlung mit Loesungsmitteln aus der Klasse der aromatischen Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol oder Gemischen dieser mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder Ketonen und Estern nach einem festgelegten Temperaturregime und Abtrennung der Festprodukte in hoher Reinheit. Die in den Ausgangsprodukten enthaltenen Nebenprodukte koennen bei diesem Prozesz weitestgehend in den Mutterlaugen angereichert werden. Die mit dem neuen Reinigungsverfahren vorgeschlagene Verfahrensweise ist oekonomisch besonders effektiv, da mit der Verarbeitung hochkonzentrierter Loesungen bzw. suspendierter Produkte grosze Produktmengen in kleinen Loesungsmittelvolumen umgesetzt werden koennen. Diese Operationen erfordern auf Grund des hohen Durchsatzes auszerdem einen geringen Zeit-, Energie-, Anlagen- und Arbeitsaufwand.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Steroiden, insbesondere Steroid-Zwischen- und -Endprodukten wie Pregnanderivaten. Norpregnanderivaten, Norandrostanderivaten, Androstanderivaten und Östratrienderivaten zur Gewährleistung der gestiegenen Reinheitsanforderungen für Arzneimittel-Wirkstoffe.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Für die Reinigung von Steroid-Zwischen- und -Endprodukten wurden eine Vielzahl von Methoden in der Literatur beschrieben. Allgemein angewendet werden Umkristallisationsprozesse, wobei Alkohole, Ketone, Ester, wässerige Alkohole und Ketone sowie halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe und Zusätze von aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder Gemische der genannten Lösungsmittel zum Einsatz kommen. Als Hilfsminel werden fürdiese Umkristallisationen der Festprodukte Aktivkohle als Entfärbungsmittel und Kieselgel bzw. Aluminiumoxid als Filterhilfsmittel eingesetzt, wobei durch Kieselgel und AI₂O) zusätzliche Reinigungseffekte erzielt werden können und außerdem bei diesen Filtrationsprozessen mechanische Verunreinigungen zurückgehalten werden.

Bei den allgemein angewendeten Reinigungsmethoden durch Umkristallisation wird die unterschiedliche Löslichkeit von Haupt- und Nebenprodukten im eingesetzten Lösungsmittel ausgenutzt, um die Nebenprodukte bzw. Verunreinigungen in den Mutterlaugen bzw. II. Fraktionen anzureichern. In der Regel sind die Löslichkeitsunterschiede von Haupt- und Nebenprodukten nicht so ausgeprägt, daß absolute Trennungen bzw. Reinigungen erfolgen, sondern größere Mengen des Hauptproduktes mit den Hauptanteilen der Nebenprodukte in den Mutterlaugen bzw. in den II. Fraktionen erhalten werden. Die Reinigung dieser II. Fraktionen bzw. die Verwertung des in diesen Fraktionen enthaltenen Hauptproduktes bereitet dann immer größere Schwierigkeiten und ist allgemein mit höheren Substanzverlusten verbunden.

Zur Verbesserung dieses Zustandes wurden solche Methoden wie Umkristallisation, Kohlung und Filtration über AI₂O₃ gekoppelt, um durch Ausnutzung dieser Einzeleffekte eineaReinigungsprozeß mit hohem Wirkungsgrad und hohen Ausbeuten zu erzielen.

Für technische Prozesse ist die Anwendung solcher Methoden nur bedingt geeignet, da für eine effektive Wirksamkeit große Mengen AI₂Oj erforderlich sind, was wieder zu Ausbeuteverlusten führt, aber unter hohem Zeitaufwand Produkte mit hoher

Reinheit ergibt. Zur Verbesserung der Ausbeuten könnten die AI₂O₃-Filterschichten intensiver gewaschen und dadurch aber

auch größere Mengen an Nebenprodukten eluiert werden, die Verbesserung der Ausbeute würde zu Lasten der Reinheit erzieltwerden.

Für die Reinigung von 19-Nor-4-androsten-3,17-dion und 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-19-nor-4-androsten-3-on (Norethisteron)

wurde ein Verfahren bekannt (DE-OS2754294), nach dem die genannten Produkte in einem Lösungsmittel gelöst, bei

Temperaturen bis zu 70°C über eine Säule von basischem Aluminiumoxid filtriert, dann wieder vollständig eingeengt und aus

einem anderen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch zur Kristallisation gebracht werden. Nach der Beschreibung könnennach dieser Methode Produkte mit ca. 98%iger Reinheit erhalten werden.

Nach diesem Verfahren wird z. B. die Substanz in Dichloräthan oder Toluol/Chloroform gelöst über eine Säule von basischem AI₂O₃ filtriert, Einengung und Kristallisation ergeben eine Ausbeute von 89% mit einer Reinheit von 97,87s. Die

techn. Anwendung dieses Verfahrens führt aber auch zu den bereits genannten Problemen der hohen Reinheit und der damitverbundenen Ausbeuteverluste. Die in diesem Verfahren beschriebene Anwendung von basischem AI₂O₉ zur Erzielung spezieller

Reinigungseffekte bringt zwar bedeutende Verbesserungen, kann aber die Probleme, die mit der technischen Anwendung

auftreten, keinesfalls völlig beseitigen. Bei der beschriebenen Reinigung von i9Nor-4-androsten-3,17-dion und Norethisterongeht es insbesondere um die Abtrennung der im Gemisch enthaltenen aromatischen Verbindungen wie Estron und

Ethinylestradiol. Die Anwendung von basischem AI₂O₃ sollte bei Abtrennung von Estron und Ethinylestradiol aus 19-Nor-4-

androsten-3,17-dion und Norethisteron für den Fachmann selbstverständlich sein. Die hierbei erzielten Reinigungen bzw.gereinigten Produkte liegen in den Bereichen dervon den internationalen Pharmakopoeen vorgegebenen Werten, liegen aber anden unteren Grenzen der hier gestellten Anforderungen. Anforderungen, wie man sie beim Verkauf von Steroidwirkstoffen stellt,werden damit keinesfalls erfüllt.

Die Reinheitsanforderungen an Arzneimittelwirkstoffe sind mit der Verbesserung der analyt. Kontrollmethoden, aber auch mit

der zunehmenden Kenntnis über die Wirkungen der in den Wirkstoffen enthaltenen Nebenprodukte bzw. Verunreinigungengrößer geworden. Besonders deutlich gemacht werden kann dies an den Anforderungen, die durch die verschiedenen Pharmakopoeen gestellt werden.

In der Praxis werden aber darüber hinaus von den Firmen, die Arzneimittel-Wirkstoffe zu Fertigpräparaten verarbeiten zusätzliche Anforderungen gestellt, die in den Fällen weit über die Höchstanforderungen der Pharmakopoeen hinausgehen, bzw. werden die Reinheitsanforderungen der Pharmakopoeen mit der Festlegung neuer Standards heraufgesetzt. Diese gestiegenen Anforderungen erfordern solch zusätzliche Reinigungsoperationen, die nicht ohne weitere Ausbeuteverluste durchführbar sind. Damit werden oft die günstigsten Syntheseergebnisse in ihrer Gesamtheit nur noch zum Teil ökonomisch wirksam. Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Reinigung von Steroid-Zwischen- und -Endprodukten bereitzustellen, das unter technischen Anwendungsbedingungen die Reinigung der Steroidprodukte in hoher Qualität und hoher Ausbeute gewährleistet und nur Spuren an Nebenprodukten in den gereinigten Produkten zuläßt, wobei die Mengenanteile der Nebenprodukte wesentlich unter den Anforderungen der Pharmakopoewerte liegen sollen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, nach hocheffektiven Methoden zur Reinigung von Steroid-Zwischen- und Endprodukten zu suchen, die den gemäß Angaben des Standes der Technik erforderlichen hohen technischen Aufwand vermindert, eine wesentlich höhere Ausbeute der Reinigungsverfahren ermöglicht und eine höhere Qualität der gereinigten Produkte gewährleistet.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Steroide, insbesondere Steroid-Zwischen- und Endprodukte wie Pregnanderivate, Norpregnanderivate, Norandrostanderivate, Androstanderivate und Estratrienderivate auf einfache Weise gereinigt werden können und nach diesen Reinigungs- bzw. Umkristallisationsmethoden sehr hohe Konzentrationen/Volumeneinheit möglich sind und die Produkte zur Erzielung der Reinigungseffekte noch nicht einmal in den gelösten Zustand überführt werden müssen. Es wurde gefunden, daß diese Steroidprodukte in höheren Ausbeuten und mit besserer Qualität dadurch erhalten werden, daß man die obengenannten Produkte mit Lösungsmitteln aus der Klasse der aromatischen Kohlenwasserstoffe 0,5 bis 8 Std. bei 0⁰C bis zur Siedetemperatur der Lösungsmittel rührt dann absaugt oder erst auf 4O⁰C bis 0°C abkühlt, bis zu 5Std. bei dieser Temperatur beläßt, dann absaugt oder Lösungen obengenannter Steroide in Lösungsmittelgemischen aus der Klasse der aromatischen Kohlenwasserstoffe mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Ketonen, cycloaliphatischen Ketonen, aliphatischen Estern oder höheren aliphatischen Alkoholen in der Siedehitze herstellt und bei dieser Temperatur unter weiterem Zusatz von den Lösungsmittelkomponenten zur Kristallisation bringt, auf 5O⁰C bis 75⁰C abkühlt, noch 0,5 Std. bis 8 Std. bei dieser Temperatur rührt, dann absaugt, bzw. nach der Kristallisation erst auf 40°C bis 0°C abkühlt, bis zu 5Std. bei dieser Temperatur belaßt und dann isoliert.

Bei der Rührung werden als aromatische Kohlenwasserstoffe solche wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Propylbenzol oder Isopropylbenzol eingesetzt, als Temperatur vorzugsweise 50°C bis 75°C und als Zeit vorzugsweise 0,5 bis 3 Stunden eingehalten. Es wurde gefunden, daß es besonders vorteilhaft ist, wenn nach der Abkühlung auf 40⁰C bis 0°C 0,5 Std. bis 2 Std. auf dieser Temperatur gehalten wird.

Bei Anwendung von Lösungsmittelgemischen werden als aromatische Kohlenwasserstoffe solche wie Toluol, Xylol, Ethyl-, Propyl- und Isopropylbenzol, als aliphatische Kohlenwasserstoffe Pentan, Hexan, Octan, als aliphatische Ketone Aceton, Methylethylketon, als cycloaliphatische Ketone Cyclohexanon und als aliphatische Ester Essigsäureester und Propionsäureester verwendet.

Vorzugsweise rührt man bei Anwendung von Lösungsmittelgemischen nach der Kristallisation und Abkühlung auf 50°C bis 75°C nochO,5Std.bis3Std. bei dieser Temperaturoder beläßt nach der Kristallisation bei Abkühlung auf 40^eC bisO°C noch 0,5Std. bis 2Std. auf dieser Temperatur und isoliert darauffolgend.

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Da dieser Reinigungsvorgang in der Regel die Herstellung von Lösungen nicht erfordert, ist im Falle der Reinigung von Endprodukten eine nachfolgende Umkristallisation zur Entfernung unlöslicher Produkte bzw. mechanischer Verunreinigungen

notwendig. Oa bei der Herstellung von Endprodukten in der Regel 2- und mehrfache Umkristallisationen erforderlich sind, ist

diese Verfahrensweise nicht außergewöhnlich, außerdem kann bei dieser 2. Umkristallisation so verfahren werden, daß einehöhere Ausbeute in der 1. Fraktion erreicht wird, da die eigentliche Reinigung bzw. Abtrennung der Verunreinigungen bereits inder vorhergehenden erfindungsgemäßen Reinigungsoperation erfolgt.

Für einzelne Produkte macht es sich erforderlich, das zu reinigende Steroid in hoher Konzentration in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zu lösen und in der Siedehitze eine 2. Lösungsmittelkomponente so zuzugeben, daß das Gemisch

während dieser 2. Lösungsmittelzugabe stets am Sieden gehalten wird und das Steroid bereits unter diesen Bedingungen bei der

Lösungsmittelzugabe kristallisiert. Das Kristallisatgemisch wird unter Rühren noch mindestens 20 Min. in der Siedehitze

gehalten, dann abgesaugt oder erst auf +40X bis 0°C abgekühlt, max. 5Std. bei dieser Temperatur gehalten und dannabgesaugt.

Auch bei dieser Verfahrensweise wird mit so hohen Konzentrationen gearbeitet, die ein mehrfaches über den Konzentrationen

der bekannten Umkristallisationsprozesse liegen. Die bei diesen Operationen zu erzielenden Reinigungseffekte undinsbesondere die damit verbundenen ökonomischen Effekte waren so überraschend und auf Grund der bisher vorliegenden

Erfahrungen sowie den aus der Literatur bekannten Methoden nicht vorauszusehen. Für diese Reinigungsoperationen werden

als Lösungsmittel aus der Reihe der aromatischen Kohlenwasserstoffe Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Propylbenzol,

Isopropylbenzol, Benzylalkohol u. a. eingesetzt. Für die Prozesse, bei denen die Herstellung von Lösungen vorgesehen ist,

werden aromatische Kohlenwasserstoffe im Gemisch mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder Ketonen bzw. Estern undhöheren Alkoholen für den Lösevorgang verwendet und zur Kristallisation als weitere Lösungsmmelkomponente aus der Reiheder aliphatischen Kohlenwasserstoffe z.B. Pentan, Hexan, Octan u.a. zugesetzt

Überraschend für diese Prozesse ist, daß die meisten Steroidprodukte in den aromatischen Lösungsmitteln äußerst

schwerlöslich sind und die Löslichkeit der Produkte in der Siedehitze nur unwesentlich verändert wird. Auf Grund dieser geringen

Löslichkeit der Steroide in diesen Lösungsmitteln wurde diese Klasse von Lösungsmitteln so gut wie nicht für die Umkristallisation dieser Substanzen angewendet. Für die Reinigung spezieller Pregnanderivate wie z.B. von Prednisolonderivaten können diese geringen Löslichkeiten der Steroidprodukte in den aromatischen Kohlenwasserstoffen besonders günstig genutzt werden. Bei der Reinigung von Prednisolonderivaten verfährt man z. B. so, daß ein Prednisolonderivat (Prednisolon, Prednisolonacetat, 6a-Methyl-prednisolon,

halogeniertes Prednisolonderivat) mit der 2- bis 4fachen Menge Toluol oder einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoffbzw. Gemisch von aromatischen Kohlenwasserstoffen versetzt wird, dieses Gemisch bzw. diese Suspension bei Temperaturenvon OX bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt bei 5OX bis 75⁰C 0,5 bis 8Std. bevorzugt 0,5 bis 3Std. gerührt wird,dann abgesaugt oder erst auf 40⁰C bis +OX abgekühlt, bis zu 5Std., bevorzugt 0,5 bis 2Std. bei dieser Temperatur belassen unddann abgesaugt wird. Wiederholt man diesen Vorgang nochmals, so beträgt der Verlust durch diese Arbeitsweise weniger als2 % in der ersten Fraktion.

Die abgetrennte 2. Fraktion besteht aus ca. £ 0,6% Hauptprodukt (identisch nach DC-Vergleich) sowie einer Anzahl von Nebenprodukten in der Gesamtmenge bis zu 1,5% bezogen auf eingesetztes Material.

17a-Hydroxyprogesteron wurde mehrfach nacheinander mit Toluol oder einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff bzw.

Gemischen von aromatischen Kohlenwasserstoffen unter den genannten Bedingungen behandelt. Die Hauptmenge der Nebenprodukte wurde in der 1. Mutterlauge konzentriert, in der 2. Mutterlauge waren diese Mengen bereits wesentlich

vermindert und in der 3. und 4. Mutterlauge konnten nur noch Spuren von Nebenprodukten nachgewiesen werden.

Auf diese Weise konnten von 17a-Hydroxyprogesteron 94,5% eines Produktes gewonnen werden, in dem durch DC- Untersuchung nur noch Spuren von 2 Nebenprodukten (Ss 0,1 %) nachgewiesen und der Gehalt des 17a-Hydroxyprogesterons

mit > 99% bestimmt werden.

Die vor dem Reinigungsprozeß im 17a-Hydroxyprogesteron enthaltenen Nebenprodukte werden weitestgehend in den Mutterlaugen angereichert, wobei in den Mutterlaugen auch weitere Nebenprodukte nachgewiesen werden konnten, die durch DC-Methoden im Ausgangsmaterial nicht zu erfassen waren. 19-Norethisteronacetat wird unter Rühren in der Siedehitze im Toluol/Hexan-Gemisch gelöst, bei Siedetemperatur mit weiterem Hexan versetzt, noch bis zu 2Std. bei 60X bis 75X gehalten,

dann abgekühlt, noch 0,5Std. bei 20X gehalten und anschließend abgesaugt. Für diesen Prozeß können auch anderearomatische Kohlenwasserstoffe oder Gemische von aromatischen Kohlenwasserstoffen unter Zusatz aliphatischer

Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden. Die Ausbeuten betrugen bei diesem Prozeß 85 bis 92 %, sie können aber in Abhängigkeit von der Reinheit des Ausgangsmaterials

durch die Zusammensetzung des Lösungsmittelgemisches gut beeinflußt werden. Die bei diesem Prozeß anfallenden

Mutterlaugen können auf die gleiche Weise durch mehrfache Anwendung der oben beschriebenen Methode aufbereitet werden,

so daß die Gesamtausbeute von 93 bis 96% erreicht werden kann.

Das nach dieser Methode gereinigte Norethisteronacetat enthält sowohl in der Anzahl als auch in der prozentualen Menge

weniger Nebenprodukte als der nach der USPXIX geltende Standard und entspricht damit allen Anforderungen derinternationalen Pharmakopoeen.

Ein weiteres Anwendungsgebiet für die erfindungsgemäße Reinigungsmethode ist der Einsatz zur Reinigung bzw. Aufbereitung

der bei herkömmlichen Umkristallisationen anfallenden 2. und 3. Fraktionen. Diese in den 2. und 3. Fraktionen enthaltenen

Steroidprodukte können nach dem vorliegenden Verfahren wesentlich einfacher und ökonomisch günstiger isoliert und

gereinigt werden.

Diese Arbeitsweisen sind besonders effektiv und ökonomisch günstig, da bei der Verarbeitung hochkonzentrierter Lösungen

bzw. von suspendierten Produkten große Produktmengen in kleinen Lösungsmittelvolumen umgesetzt werden können. Diese

Operationen erfordern auf Grund des hohen Durchsatzes außerdem einen geringen Zeit-, Energie-, Anlagen- und Arbeitskräfteaufwand. Die Erfindung soll durch die nachstehend angeführten Ausführungsbeispiele näher erläutert werden ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.

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Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 '_: ä

2g Prednison werden mit4ml Toluol 30Min. am Rückfluß gehalten, dann auf 40 °C abgekühlt, abgesaugt und mit wenig Hexan gewaschen.

Ausbeute: 1,9 g DC-Auswertung, enthält nur noch Spuren von Nebenprodukten

Beispiel 2

2 g Prednison werden 16Std. mit 4 ml Toluol stehen gelassen, dann abgesaugt und mit wenig Hexan gewaschen.

Ausbeute: 1,98g Unter diesen Bedingungen ist zur Erzielung des Reinigungseffktes4- bis 5malige Behandlung erforderlich.

Beispiel 3

2g Prednisolon werden mit 4ml Toluol 2Std. bei 50°C bis 60°C gerührt, dann auf 40 °C abgekühlt, noch 0,5Std. bei dieser Temperatur gehalten, dann abgesaugt und mit4ml Hexan gewaschen.

Ausbeute: 1,92g Nach der DC-Auswertung wurden 5 Nebenprodukte, davon 2 in Spuren abgetrennt. Nach der 2. Behandlung konnten im gereinigten Produkt nur noch 2 Nebenprodukte in Spuren nachgewiesen werden.

Beispiel 4

50 g 19Nor-4-androsten-3,17-dion (Rohprodukt) werden in 50ml Toluol unter Zusatz von 10 ml Hexan unter Rühren in der Siedehitze gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei Siedetemperatur des Gemisches weitere 140ml Hexan zu, rührt dann noch bis zu 2 Std. bei Siedetemperatur des Gemisches (73^eC bis 75°C), kühlt dann auf +5°C ab, läßt bis zu einer Stunde bei dieser Temperatur stehen und saugt dann ab. Das isolierte Produkt wird mit 50 ml kaltem Hexan gewaschen, weitestgehend trocken gezogen und dann an der Luft getrocknet.

Ausbeute: 45,7g (91,4%) (starke Anreicherung der polaren und unpolaren Nebenprodukte, besonders der Aromaanteile in der Mutterlauge) Der erzielte Reinigungseffekt ist besser als die durch andere Umkristallisations-Methoden bei 1 maliger Umkristallisation erhaltenen Produkte.

Beispiel S

2 g Hydrocortisonacetat wurden 3Std. bei 70'C mit Toluol gerührt. Das Gemisch wurde auf 40°C abgekühlt, 1 Std. bei dieser Temperatur gehalten und dann abgesaugt.

Ausbeute: 1,94g DC-Auswertung: Mit den Mutterlaugen werden 2 Nebenprodukte abgetrennt, im Hauptprodukt konnten keine Nebenprodukte nachgewiesen werden.

Beispiel 6

Reinigung von Hydrocortisonacetat unter Verwendung von Äthylbenzol führte zu dem gleichen Ergebnis wie im Beispiel 5 beschrieben wurde.

Beispiel 7

2g Hydrocortison wurden in 4ml Xylol 2Std. bei 75°C behandelt, das Gemisch dann auf 40°C abgekühlt, 2Std. bei dieser Temperatur gehalten und dann abgesaugt. Das isolierte Produkt wurde mit 4ml Hexan gewaschen.

Ausbeute: 1,92 g In der 1. Fraktion konnten nur Spuren von 2 Nebenprodukten nachgewiesen werden. In den Mutterlaugen konnten

3 Nebenprodukte davon 2 in größeren Anteilen nachgewiesen werden.

Beispiel 8

2g Progesteron wurden in 4ml Toluol 8Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann auf +5"C abgekühlt, 0,5Std. bei dieser Temperatur belassen und dann abgesaugt.

Ausbeute: 1,6g Die Mutterlauge enthält 2 Produkte im Verhältnis Hauptprodukt/Nebenprodukt wie 2:1.

Beispiel 9

12g 17a-Hydroxyprogesteron werden mit 48ml Toluol versetzt, 30Min. am Rückfluß erhitzt, dann auf 40°C abgekühlt, 1 Std. bei dieser Temperatur gehalten, dann abgesaugt, mit 5 ml Hexan gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 11,05 g In den Mutterlaugen konnten nach 2maliger Behandlung 5 Nebenprodukte nachgewiesen werden. Im Hauptprodukt konnten keine Nebenprodukte mehr nachgewiesen werden.

Nahezu die gleichen Ergebnisse wurden bei der Anwendung von Xylol und Propylbenzol erhalten.

Beispiel

13g 17a-Hydroxyprogesteron wurden mit 50ml Toluol 3Std. bei 75°C gerührt, dann auf 40'C abgekühlt, 2Std. bei dieser Temperatur gehalten, dann abgesaugt und mit 10ml Pentan gewaschen.

Ausbeute: 12,3g nach 2maliger Behandlung.

Die Auswertung ergab nahezu das gleiche Ergebnis wie im Beispiel 9 dargelegt.

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Beispiel 11

10Og Norethisteronacetat werden mit 100 ml Toluol und 45 ml Hexan versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren zum Siedenerhitzt, bis die vorgelegte Substanz vollständig gelöst ist. Bei dieser Siedetemperatur werden innerhalb von 30 bis 40 Min.

weitere 255 ml Hexan zugesetzt. Nach Zugabe von ca. 50 bis 60 ml Hexan erfolgt bereits die Kristallisation. Das Gemisch wirdnoch 30 Minuten bei Siedetemperatur gehalten, dann langsam unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, 1 Std. bei

Raumtemperatur gerührt und dann abgesaugt. Das Produkt wird auf der Fritte mit 120 ml Toluol/Hexan im Verhältnis 1:3 und

dann mit reinem Hexan gewaschen. Das Produkt wird weitgehend trocken gezogen und dann an der Luft getrocknet.

Ausbeute: 89g

Die Nebenprodukte, insbesondere die Anteile aromatisierter Verbindungen wie Estron und Ethinylestradiolacetat bzw. Diacetat

sind nahezu vollständig in den Mutterlaugen angereichert.

Beispiel 12

25g 4,8(14)-Estradien-3-on-17ß-ol werden mit 100 ml Toluol versetzt und 3Std. bei 40"C gerührt. Das Gemisch wird dann auf 2O⁰Cabgekühlt, 1 Std. bei dieser Temperatur gehalt und dann das Festprodukt abgesaugt.

Ausbeute: 16,5 g

Diese Reinigungsmethode ist hier nur zur Abtrennung der im 4,8(14)-Estradien-3-on-17ß-ol enthaltenen unpolaren Nebenprodukte geeignet. Beispiel 13

20g Testosteron werden mit 50 ml Toluol versetzt, 3Std. bei 60 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, 1 Std. bei dieser

Temperatur gehalten und dann abgesaugt. Das Produkt wird auf der Fritte mit wenig Hexan gewaschen und dann trocken

gezogen.

Ausbeute: 18,35g

In den Mutterlaugen sind die Nebenprodukte nahezu quantitativ angereichert, in der Hauptfraktion können die Nebenprodukte

nur in Spuren nachgewiesen werden.

Beispiel 14

9,5g 3-(0-Carboxymethyl)-oximino-4-androsten-17ß-ol werden mit 25 ml Toluol 2 Std. bei 60°C gerührt, dann abgekühlt undabgesaugt. Das Produkt wird auf der Fritte mit wenig Hexan gewaschen und dann trocken gezogen.

Ausbeute:

In den Mutterlaugen sind die im Rohprodukt enthaltenen zwei unpolaren Nebenprodukte quantitativ und das in geringeren Mengen enthaltene Nebenprodukt nahezu quantitativ angereichert. Durch DC-Methoden kann im Hauptprodukt nur noch eine Spur des polaren Nebenproduktes nachgewiesen werden. Beispiel 15

200g Methyltestosteron-Reduktionsprodukt (Gemisch von 17a-Methyl-5a-androstan-3-on-17ß-ol, 17a-Methyl-5a-androstan-3,17ß-diol und ca. 3% Methyl-testosteron) werden mit 600ml Toluol versetzt und 2Std. bei 50°C bis 75"C gerührt. Das Gemischwird auf Raumtemperatur abgekühlt, abgesaugt, auf der Fritte mit wenig Hexan gewaschen und dann trocken gesaugt.

Ausbeute: 192,3g (96%)

Das im Reduktionsgemisch enthaltene Methyltestosteron ist nach 1 maliger Behandlung nahezu vollständig (s 0,5%) in den Mutterlaugen angereichert worden. Beispiel 16

20g4-Androsten-3,17-dion werden mit 50ml Toluol 2Std. bei 5OX bis 70°C unter Rühren gehalten. Das Produkt wird abgesaugt,mit wenig Pentan gewaschen und dann trocken gezogen.

Ausbeute: 18,8g

Die im Rohprodukt enthaltenen Nebenprodukte sind nahezu quantitativ in den Mutterlaugen angereichert. Mit DC-Methoden

können in der Hauptfraktion nur noch Spuren an Nebenprodukten nachgewiesen werden.

Beispiel 17

5g 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-4,9-Estradien-3-on werden mit25ml Toluol versetzt und 2Std.bei70°C gerührt. Das Gemisch

wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann abgesaugt.

Ausbeute: 4,68g

In den Mutterlaugen sind neben geringen Mengen Hauptprodukt mehr als 80%der unpolaren Nebenprodukte sowie bis zu 50 %

der polaren Nebenprodukte angereichert. Die nachfolgende Reinigung der 1. Fraktion durch Umkristallisation aus Methanolergibt reines 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-4,9-estradien-3-on.

Beispiel 18

5g Nandrolon werden in 5ml Toluol und 1,5ml Hexan unter Rühren am Rückfluß gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 13,5 ml Hexan

und kühlt unter Rühren auf Raumtemperatur ab. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit wenig Hexan gewaschen und dann

getrocknet.

Ausbeute: 4,8 g

In den Mutterlaugen sind die unpolaren Nebenprodukte nahezu quantitativ angereichert. Beispiel 19

10g 17a-Hydroxy-i9-norprogesteron werden mit 20ml Toluol versetzt und 2Std. bei 70⁰C gerührt. Das Gemisch wird auf

Raumtemperatur abgekühlt, noch 1 Std. bei Raumtemperatur gehalten und dann abgesaugt, das Produkt wird auf der Fritte mii

wenig Toluol gewaschen und dann getrocknet.

Ausbeute: 9,38g

In den Mutterlaugen sind die polaren und unpolaren Nebenprodukte (ca. 80 bis 89%der im Produkt enthaltenen Nebenprodukte) angereichert. '

Beispiel 20

8,9g 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-5(10)-estren-3-on werden mit 18ml Toluol versetzt und 2Std. bei 70°C gerührt. Das Gemisch wird auf40°C abgekühlt, noch 30Min. bei 40°C gerührt und dann abgesaugt. Das Kristallisat wird mit 3,5ml Toluol

nachgewaschen und dann trocken gesaugt.

Ausbeute: 7,95g

In den Mutterlaugen sind neben geringen Mengen Hauptprodukt die Nebenprodukte (polare und unpolare) nahezu qusrtitativ (> 95%) angereichert.

Claims (6)

1. -1- 295 62 Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Reinigung von Steroiden, insbesondere Steroid-Zwischen- und -Endprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß man Pregnanderivate, Norpregnanderivate, Norandrostanderivate, Androstanderivate und Östratrienderivate mit Lösungsmitteln aus der Klasse der aromatischen Kohlenwasserstoffe 0,5 bis 8Std. bei 0¹C bis zur Siedetemperatur der Lösungsmittel rührt, dann absaugt oder erst auf 40⁰C bis 0^:C abkühlt, bis zu 5Std. bei dieser Temperatur beläßt, dann absaugt oder Lösungen obengenannter Steroide in Lösungsmittelgemischen aus der Klasse der aromatischen Kohlenwasserstoffe mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Ketonen, cycloaliphatischen Ketonen, aliphatischen Estern oder höheren aliphatischen Alkoholen in der Siedehitze herstellt und bei dieser Temperatur unter weiterem Zusatz von den ', Lösungsmittelkomponenten zur Kristallisation bringt, auf 5O⁰C bis 75⁰C abkühlt, noch 0,5 Std. bis 8Std. bei dieser Temperatur rührt dann absaugt bzw. nach der Kristallisation erst auf 4O⁰C bis 0^eC abkühlt, bis zu 5 Std. bei dieser Temperatur beläßt und dann isoliert.
2. 2. Verfahren zur Reinigung von Steroiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Rührung mit einem Lösungsmittel als aromatische Kohlenwasserstoffe solche wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Propylbenzol oder Isopropylbenzol eingesetzt, als Temperatur vorzugsweise 50^eC bis 75°C und als Zeit vorzugsweise 0,5 bis 3Std. eingehalten werden.
3. 3. Verfahren zur Reinigung von Steroiden nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Abkühlung bei Anwendung eines Lösungsmittels vorzugsweise 0,5 Std. bis 2 Std. auf der Temperatur hält.
4. 4. Verfahren zur Reinigung von Steroiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Anwendung von Lösungsmittelgemischen als aromatische Kohlenwasserstoffe solche wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethyl-, Propyl- und Isopropylbenzol, alsaliphatische Kohlenwasserstoffe Pentan, Hexan, Octan, als aliphatische Ketone Aceton, Methylethylketon als cycloaliphatische Ketone Cyclohexanon und als aliphatische Ester Essigsäureester und Propionsäureester verwendet.
5. 5. Verfahren zur Reinigung von Steroiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Anwendung von Lösungsmittelgemischen nach der Kristallisation vorzugsweise noch 0,5 bis 3Std. bei 50^eC bis 75°C rührt.
6. 6. Verfahren zur Reinigung von Steroiden nach Anspruch 1,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Anwendung von Lösungsmittelgemischen nach der Kristallisation bei Abkühlung auf 40⁰C bis 0⁰C vorzugsweise 0,5Std. bis 2Std. auf dieser Temperatur beläßt.