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Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden In der Hauptpatentanma'.dung
Sch, 197j0 IV b/ 12 o ist ein Verfahren zur Äthinyl:erung von. 17-Ketosteroiden
mittels Acetylen und Alkalimetall in flüssigem Ammoniak beschrieben, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß man solche 17-Ketosteroide, in deren Molekül weitere Ketogruppen,
insbesondere in 3-Stellung, in Konjugation zu mindestens einer Koh''enstoff-Kohlenstoff-Dcppe'bindung
vorhanden sind und die im übrigen weitere Substituenten, insbesondere freie oder
acylierte Hydroxylgruppen, enthalten können, dem genannten Äthinylierungsverfahren
bei Temperaturen unter -40°, vorzugsweise unter -60°, und unter Verwendung von mehr
als 2 :Molen Alkahmetall, vorzugsweise von Kaliummetall, unterwirft.
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Der Vorteil des genannten Verfahrens besteht darin, daß man bei seiner
Anwendung auf den sonst im allgemeinen erforderlichen Schutz der weiteren Ketogruppe,
die intakt bleiben soll, verzichten kann.
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Aus der Zusatzpatentanmeldung Sch 20121 IV b / 12 o weiß man, daß
dieser Vorteil bei der Ätll.inylierung der gleichen 17-Ketosteroide, welche die
charakteristischen Ausgangsstoffe des Verfahrens des Hauptpatents bilden, nicht
auf die- Anwendung der dort verwendeter Äthinylierungsmethode beschränkt ist, sondern
daß man an ihrer Stelle auch die bekannte Äthinylie,rungsmethcde mittels Acetylen
und Alkalimetallallco@hoilaten, insbesondere Kaliumalkoho@la,tein, tertiärer Alkohole,
vorzugsweise Kaliumtertiärbutylat, mit vergleichsweise ebenso: gutem Erfolg verwenden
kann, wenn man die Ausgangsstoffe des Hauptpatents der letztgenannten Äthinylierungsmethode,
vorzugsweise unter Verwendung von mehr als 2 Molen Alkoholat, unterwirft.
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Es wurde nun gefunden, daß man bei den erwähnten Äthinylierungen,
von 17-Ketoistero,iden, wie sie die Ausgangsstoffe des Hauptpatents bilden, insbesondere
solcher, in deren Molekül in 3-Stellung eine weitereKetogruppe inKonjugationmindestens
zu einer 4 (5)-ständigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelhindung vorhanden ist und
diie im übrigen weitere Substituenten, insbesondere freie oder acylierte Hydroxylgruppen
enthalten können, einen erheblich besseren Erfolg erzielen kann, wenn man sie in
Geigenwart von vorzugsweise mehr als 2 Mol Aceton durchführt.
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Beispiel 1 In einem 3fach tubulierten. 1-1-Rundkolben, der sich in
einem Thermogefäß befindet und mit Hilfe von Aceton und fester Kohlensäure auf etwa
-70° gekühlt wird, werden etwa 100 ccm aus einer Stahlflasche entnommenes Ammoniak
kondensiert. Hierb,-i wird das Ammoniakgas durch Trockentürme geleitet, die mit
Natronkalk und Kaliumhydro.xyd beschickt sind. In das kondensierte Ammoniak werden
unter gleichzeitigem Durchleiten eines schwachen Acetylenstromes 7,6 g Kalium portions,#veise
eingetragen, das mit blauer Farbe in Lösung geht. Danach verstärkt man den Acetylenstrom.
(Das Acetylen wird zwecks Reinigung und Trocknung über Ätzkalistangen geleitet.)
Sobald alles Kalium zum Acetylid umgesetzt ist, fügt man zum entstandenen dünnen
Brei unter Umschwenken zunächst 5 ccm Aceton und danach. im Lauf von 11/2 Minuten
eine Lösung von 14,3 g 44-Androstendion vom F. = 169 bis 171° in 100 ccm Benzol
und 100 ccm Äther hinzu und spült mit 20 ccm Benzol nach. Der Ansatz wird aus dem
Kühlbad herausgenommen und bleibt noch etwa 18 Stunden bei etwa -I-10° stehen. Das
schwach verfärbte Reaktionsprodukt wird mit 800 ccm Wasser zersetzt. Mach 1stündigem
Stehen wird die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (0,58 g) wird mit Methanol angerieben und
abgesaugt. Man erhält vorweg so 0,27 g eines Äthinyltestosterons vom F.253/258 bis
264°, entsprechend 1,73()/o der Theorie. Aus der wäßrigen Schicht wird die Hauptmenge
der Substanz durch Absaugen gewonnen, diese wird mit Wasser neutral und anschließend
mit 160 ccm Alethanol gewaschen.. Nach dem Trocknen erhält man 13,86 g vom F. =
(250 bis 253) 254 bis 258°, entsprechend 88,8% der Theorie. Durch Kristallisation
aus Chloro,form-Methano,11 : 1 wurden erhalten 12,85 g vom F. = 263/264/265 his
267° entsprechend 82,4% der Theorie. (Reine Substanz schmilzt bei 266 bis 268°.)
Aus
der Benzolschicht und aus den Mutterlaugen ließen sich weitere 0,476 g mit einem
F. _ ?58/'260 bis 264° entsprechend 3,05 % der Theorie isolieren.
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Zu einer aus 3,5 g Kalium und 60 ccm über Natrium destillierten -tertiären
Butylälkohol@ dargestellten Butylatlösung fügt man unter Rühren dargestellten 1,5
ccm Aoeton und dann im Laufe einiger Minuten und unter Überleiten von Stickstoff
eine Lösung von 3,0 g 19-Norandrostendiou in 30 ccm Toluol hinzu. Nach einer halben
Stunde beginnt man mit dem Durchleiten von Acetylen. Nach etwa 16 Stunden ist die
Reaktion beendet; man versetzt die Reaktionsmischung unter Rühren mit der 10fachen
Menge Wasser und läßt dann einige Stunden stehen. Das abgeschiedene Rohprodukt wird
abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Man erhält so nach dem Trocknen 2,52
g eines nahezu farblosen Produkts vom F. = 185 bis 195°, welches aus der 8 bis 10fachen
Menge Methanol umkristallisiert 2,07 g praktisch, reines 17-Äthinyl-19-nor-testo,steron
vom F. 199 bis 201° liefert. Weiteres Material gewinnt man zusätzlich zu dem in
den Kristallisationslaugen roch enthaltenen, wenn man das Toluol-Wasser-Gemisch
ausäthert und den nach dem Waschen und Eindampfen erhaltenen Rückstand (etwa 500
mg) zusammen mit dem Eindampfrückstand der Kristallisationslaugen (etwa 450 mg)
in Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff-Lösung (2 : 1) in einer Chromatographiersäule
durch die 30fache Menge Aluminiumoxyd schickt. Die Eindampfrückstände der ersten
mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhältlichen Eluate liefern nach dem Umkristallisieren
aus Methanol 0,48 g (entsprechend 15 %) eines Produkts vom F. = 180 bis 193°, das
nach weiterem Umlösen aus Methanol unter Kohlezusatz 0,3 g reine Substanz liefert.
Die Gesamtausbeute beträgt hiernach 2,37 g vom F. = 199 bis 201°, entsprechend 74%
der Theorie.