JPH0567153B2

JPH0567153B2 -

Info

Publication number: JPH0567153B2
Application number: JP62302888A
Authority: JP
Inventors: Takao Ikeda
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1987-11-30
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1993-09-24
Also published as: JPH01143894A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は2′，3′−ジデオキシヌクレオシド誘導
体の製造法に関するものである。〔従来の技術〕 2′，3′−ジデオキシヌクレオシド類は1960年代
に初めて合成された化合物類であり、近年該化合
物群が抗レトロウイルス作用を有することが明ら
かとなり、今後の開発動向が注目されている。 2′，3′−ジデオキシヌクレオシド類の合成法は
数多く報告されており、その反応形式から大別す
ると以下の５つに分類することができる。酵素を用いた塩基部分の交換反応（従来法
１）チオカーボネートおよびトリメチルチンハラ
イドを用いるラジカル反応（従来法２）接触還元反応（従来法３）光を使用した還元反応（従来法４）Ｓ−シクロヌクレオシドの脱硫反応（従来法
５）〔発明が解決しようとする問題点〕上述した従来法には反応が複雑（従来法５）、
収率が低い（従来法５）、特殊な装置を必要（従
来法３，４）、反応条件が厳密である（従来法２，
４）、酵素の調製が煩雑（従来法１）などの数々
の問題点を有しており、必ずしも満足できる方法
ではなかつた。〔問題点を解決するための手段〕本発明者は、2′，3′−ジデオキシヌクレオシド
の効率的な合成法、特にコルジセピンからの合成
法に関し、種々研究を重ねた結果、８，2′−アン
ヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−デオ
キシアラビノフラノシルプリン誘導体という文献
未記載の新規物質を合成することに成功し、該化
合物に関しさらに研究を重ねた結果、反応自体公
知の脱硫水素分解反応に該化合物を付すことによ
り2′，3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体が容易
かつ高収率に調製できることを発見し、本発明を
完成した。すなわち、本発明は、８，2′−アンヒドロ−８
−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラビ
ノフラノシルプリン誘導体（以下、原料化合物と
称することもある。）を還元剤を用いて脱硫水素
分解反応に付し2′，3′−ジデオキシヌクレオシド
誘導体を得ることを特徴とする2′，3′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の製造法に関するものであ
る。以下、本発明を詳細に説明する。本発明方法の原料化合物は、塩基部分の８位と
糖部分の2′位が硫黄原子を介して結合した基本骨
格を有する８，2′−アンヒドロ−８−メルカプト
−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラビノフラノシル
プリン誘導体である。このような原料化合物の具体的一例を化学構造
式で示せば、たとえば、下記構造式〔〕をもつ
て表わすことができる。

【式】〔式中、R¹は水酸基、アミノ基、アルコキシ
ル基、アルキルチオ基、または水素原子、R²は
水素原子またはアミノ基を示す。〕上記構造式〔〕中、R¹のアルコキシル基と
してはメトキシ、エトキシ、プロポキシなど炭素
数１〜３の低級アルコキシル基、アルキルチオ基
としてはメトキシチオ、エトキシチオ、プロポキ
シチオなどの炭素数１〜３の低級アルキルチオ基
を意味する。また、上記構造式で表される化合物は酢酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸塩、塩酸、硫酸など
の無機酸塩の形態であつてもよく、またアセチル
体などのエステル体の形態であつてもよい。構造式〔〕で表わされる化合物を具体的に例
示すれば、８，2′−アンヒドロ−８−メルカプト
−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラビノフラノシル
アデニン、８，2′−アンヒドロ−８−メルカプト
−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラビノフラノシル
グアニン、８，2′−アンヒドロ−８−メルカプト
−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラビノフラノシル
ヒポキサンチン、８，2′−アンヒドロ−８−メル
カプト−６−メトキシ−９−β−Ｄ−3′−デオキ
シアラビノフラノシルプリン、８，2′−アンヒド
ロ−８−メルカプト−６−メチルチオ−９−β−
Ｄ−3′−デオキシアラビノフラノシルプリン、
８，2′−アンヒドロ−８−メルカプト−２，６−
ジアミノ−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラビノフ
ラノシルプリン、８，2′−アンヒドロ−８−メル
カプト−２−アミノ−９−β−Ｄ−3′−デオキシ
アラビノフラノシルプリンおよびこれらの化合物
の有機酸塩、無機酸塩、エステル体などを挙げる
ことができる。このような原料化合物はコルジセピンなどの
3′−デオキシプリンヌクオシドより、８位のハ
ロゲン化、保護基の導入、メルカプト基の導
入、アルカリ処理、保護基の除去の各反応工
程により調製することができる。上記反応工程を
構造式で示せば以下に示すとおりである。

【化】

〔発明の効果〕

本発明方法は、８，2′−アンヒドロ−８−メル
カプト−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラビノフラ
ノシルプリン誘導体という新規化合物を還元剤を
用いて脱硫水素分解反応に付すことにより容易に
2′，3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を収率よ
く合成することができ、極めて有用な方法であ
る。〔実施例〕以下、参考例および実施例を示し、本発明を具
体的に説明する。参考例１８−ブロモコルジセピンの合成コルジセピン25.13ｇを1M酢酸緩衝液（PH４）
３に溶解させ、これに臭素6.2mlを加え、室温
一夜反応させた後、減圧下200mlまで濃縮し生じ
た沈澱を濾取し、これを水より再結して８−ブロ
モコルジセピン22.76ｇ（収率68.9％）を針状晶
として得た。 m.p.190〜191℃（dec） NMR δ（DMSO−d₆）； 8.13（1H，ｓ），7.53（2H，brs），5.76（1H，
ｄ），5.06（1H，ｍ），4.32（1H，ｍ），3.4〜3.65
（2H，ｍ），2.5（1H，ｍ），2.05（1H，ｍ）８−ブロモ−N⁶，2′，5′−Ｏ−トリアセチル
コルジセピンの合成８−ブロモコルジセピン22.76ｇをピリジン30
ml無水酢酸20.2mlに撹拌溶解させ、一夜反応させ
た後、減圧下濃縮し、残渣をメタノールから再結
し、８−ブロモ−N⁶，2′，5′−Ｏ−トリアセチル
コルジセピン26.5ｇを得た。（収率84.3％） m.p.160.5〜166℃ NMR（CDCl₃）δ； 8.23（1H，ｓ），6.44（1H，brs），6.02（1H，
ｓ），6.00（1H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），4.59（1H，
ｍ），3.39（1H，dd，Ｊ＝2.6，12.0Hz），4.21
（1H，dd，Ｊ＝6.6，12.0Hz），3.15（1H，ｍ），
2.96（3H，ｓ），2.23（1H，dd），2.14（3H，
ｓ），1.98（3H，ｓ）８−メルカプト−2′，5′−Ｏ−ジアセチルコ
ルジセピンの合成８−ブロモ−N⁶，2′，5′−トリアセチルコルジ
セピン4.56ｇをｎ−ブタノール10mlに溶解させ、
チオ尿素3.04ｇを加え、加熱還流を３時間行つた
後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精
製し、黄色のシロツプとして８−メルカプト−
2′，5′−ジアセチルコルジセピン3.9ｇを得た。
（収率95.3％） NMR（CDCL₃）δ； 8.12（1H，ｓ），6.55（1H，ｓ）5.97（3H，br），
4.56（1H，ｍ）4.47（1H，dd），4.26（1H，dd）
3.10（1H，ｍ），2.21（1H，ｍ）2.15（3H，ｓ），
2.05（3H，ｓ） 5′−アセチル−3′−デオキシ−８，2′−アン
ヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシルアデニンの合成８−メルカプト−2′，5′−ジアセチルコルジセ
ピン3.9ｇをジメチルフオルムアミド10mlに溶解
させ、重炭酸ナトリウム0.84ｇを加え、約120で
５時間加熱反応させた、減圧下濃縮し、残渣をメ
タノールから再結晶し、5′−アセチル−3′−デオ
キシ−８，2′−アンヒドロ−８−メルカプト−９
−β−Ｄ−アラビノアラノシルアデニン1.8ｇ
（収率61.5％）を得た。m.p.217〜218℃ NMR（DMSO−d₆）δ； 8.05（1H，ｓ），7.10（2H，ｓ），6.39（1H，ｄ），
5.17（1H，ｍ）4.48（1H，ｍ），4.12（1H，dd）
4.05（1H，dd），2.76（1H，ｍ），2.17（1H，
ｍ），1.88（3H，ｓ） 3′−デオキシ−８，2′−アンヒドロ−８−メ
ルカプト−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルア
デニンの合成 5′−アセチル−3′−デオキシ−８，2′−アンヒ
ドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシルアデニン１ｇをメタノール20ml−濃アン
モニア水５mlに加え、室温で一夜撹拌した。生じた白色結晶を濾取し、少量のメタノールで
洗つた後、減圧下乾燥して3′−デオキシ−８，
2′−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−
アラビノフラノシルアデニン0.785ｇを得た。（収
率93％）m.p.260℃（dec） NMR（DMSO−d₆）δ； 8.04（1H，ｓ），7.08（2H，ｓ），6.34（1H，ｄ），
5.13（1H，ｍ），4.85（1H，ｔ），4.22（1H，ｍ），
3.2〜3.5（2H，ｍ），2.64（1H，ｍ），2.18（1H，
ｍ）実施例１ 3′−デオキシ−８，2′−アンヒドロ−８−メル
カプト−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニ
ン0.39ｇをジメチルホルムアミド５ml−水５mlの
混液に溶解させ、これにラネーニツケルを加え、
70℃で１時間反応させた後、ラネーニツケルを濾
過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水から
再結晶して2′，3′−ジデオキシアデノシン223ｇ
（収率65％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）で表わされる８，2′−アン
ヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−デオ
キシアラビノフラノシルプリン誘導体をニツケル
系還元剤を用いて脱硫水素分解反応に付し、2′，
3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を得ることを
特徴とする、2′，3′−ジデオキシヌクレオシド誘
導体の製造法。【式】（式中、R¹は水酸基、アミノ基、アルコキシ
ル基または水素原子、R²は水素原子またはアミ
ノ基を示す。）