CN1058723C - 获得多晶形的I型d4T的方法 - Google Patents

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Abstract

获得多晶型的I型d4T的方法
本发明涉及使用控制冷却从含有一种或几种多晶型的I型，II型和III型d4T混合物中获得I型d4T结晶的新方法。化合物d4T已证明可用于治疗AIDS。

Description

获得多晶形的I型d4T的方法
本发明涉及从含有一种或几种多晶型的I型，II型和III型混合物中获得多晶型的I型d4T的方法。
化合物d4T(2′，3′一二脱氢-3′-脱氧胸苷)已被批准用于AIDS的治疗。此药被USAN命名为Stavudine且市场上以ZeritR销售。其结构如下：
此化合物的合成及其生物性质在1990年11月18日授权的T.S.Lin，等的美国专利4978655中有描述。
其它的制备d4T的方法在文献如1990年2月27日授权的Starrett，Jr.等的美国专利4904770中有报导。
在制备较大批量的d4T用于临床试验的过程中，出现的问题是发现化合物的溶解度各批之间有很大变化。由于溶解度的不同与不同的多晶形式有关，进一步的研究证实d4T存在三种固体形式，标明为I，II和III型。I型和II型为无水多晶型物，而III型为水合物[(d4T)3·H2O]而且与I和II相比为假多晶型物。在不同的湿度、热度和真空等环境条件下进行了固体状态转移研究。I型很稳定未显示可转化为其它多晶形式，这证明它相对于其它形式有较大的热稳定性。然而，在真空80℃条件下，加热III型24小时，它可转化为I型。
出现不同晶体结构的能力已知为同质多晶现象，已知此现象在许多有机化合物包括药物中出现。这些不同的结晶形式已知为″多晶型体″或″多晶型物″并且仅以晶态被认识。多晶型体具有相同的化学组成，但它们在聚积方式，几何排列和其它描述结晶固态的性质上不同。如此，这些形式可在固态物理性质如形状，颜色，密度，硬度，可变形性，稳定性，溶解性等方面不同。有机药物分子的多晶型物及其重要性是药学领域的技术人员熟知的。例如，Gordon等在1984年10月7日公开的美国专利4476248中公开并要求保护药物布洛芬的一种新的结晶体及其制备方法。报导说新的结晶形式增大了布洛芬的工业制造性。
多晶型的问题在药物开发过程中是众所周知的，并且也是令人关注的。为了制造具有预期的药效，溶解性和稳定性(批量和剂型阶段)的固体制剂形式，有必要测定物质可存在的各种固体形式及它们各自固态的稳定性，溶解性和热力学性能。然后，选择合适的开发形式。所有这些因素在开发d4T时都要考虑到。
由于I型被证明是热力学稳定性能最强的形式，且没有固态转化为II型或III型的趋势，所以市场出售的Zerit为I型。
因此，本发明的目的是能够可靠的，方便的，并可重复地制备I型d4T。
本发明涉及从含有一种或几种多晶型的I型，II和III型d4T混合物中制备多晶型的I型d4T的方法，它包括：
(a)在至少约65℃温度下，无水条件，将混合物溶于有机溶剂形成饱和溶液，所述溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，乙腈和乙酸乙酯；
(b)在冷却溶液的过程中连续搅拌，直到基本纯的多晶型的I型d4T结晶基本沉淀完全，在溶液温度到达约40℃之前保持冷却速率不超过20℃每小时，且
(c)回收基本纯的多晶型的I型d4T结晶。
一个优选方案是进一步包括向溶液中加入多晶型的I型d4T晶种的步骤(a)的方法。
另一优选方案是其中溶剂为异丙醇的上述方法。
另一优选方案是其中冷却步骤(b)包括在15分钟内降低溶液温度约10℃，保持溶液在此温度约1小时，重复此过程直到溶液温度达到约40℃，然后进一步降低溶液温度直到基本纯的多晶型的I型d4T结晶基本沉淀完全的方法。
另一优选方案是其中冷却步骤(b)包括在约30分钟到1小时将溶液温度从75-82℃降至65-75℃，再用2到3个小时进一步将溶液温度降至40-45℃，然后快速降温至约-5℃到5℃的方法。
在大量销售d4T用于制备商业产品时发现，不同批的溶解度存在差别，这归因于存在一种或几种多晶型的I型，II型和III型d4T。
这个问题到目前为止还没有被充分认识而且使用常规制造或纯化过程无法缓减这个问题。
早期药物特性研究表明从不同批，来源和重结晶方法获得得的d4T溶解度有细微差别。粉末X-射线衍射图形也有不同。进一步的研究支持存在三种不同的多晶形式I型，II型和III型而且以前的方法证明制备出了每种形式。首先，从温的，高度浓缩的含水d4T溶液中缓慢冷却，分离出I型。然后，已知II型可通过快速冷却热的，d4T在溶剂如乙醇或异丙醇中的浓缩溶液制备，但是，这种形式的结晶法，有时会产出I型和II型的混合物。III型为水合物，开始是通过向d4T在水中的浓缩碱性溶液中加入盐酸而分离得到的。
可通过下面表1中所列的I型。II型和III型的特征X-射线粉末衍射图形指示衍射角(即，2θ值)和相对强度(即％I/Io)很好地区分I、II、III型。表1：stavudine粉末X-射线衍射图中的衍射角和相对密度
峰号           (I型)           (II型)           (III型)
    2θ值   ％I/Io   2θ值    ％I/Io     2θ值   ％I/Io
    1     9.12     100   9.24     100     6.51     24
    2     10.87     51   11.24     34     7.33     10
    3     17.16     13   16.47     5     9.10     100
    4     17.72     6   17.03     1     10.79     26
    5     18.31     23   18.60     84     11.40     30
    6     19.14     48   20.19     6     12.27     19
    7     21.88     12   22.63     6     13.06     35
    8     22.32     6   22.95     30     15.45     98
    9     22.85     11   24.28     7     16.67     9
    10     23.27     30   25.54     4     17.12     15
    11     23.78     14   26.51     17     17.86     6
    12     24.62     21   27.11     20     18.30     13
    13     25.26     2   28.06     8     21.44     27
    14     26.15     12   29.36     2     22.06     14
    15     27.37     10   30.13     2     22.85     86
    16     28.56     14   31.08     2     23.97     5
    17     28.94     9   31.59     5     24.43     16
    18     29.92     7   34.27     2     25.01     15
    19     34.97     7   36.76     3     26.76     8
    20     35.62     3   37.54     1     27.33     6
    21     37.19     2   37.92     2     27.92     18
    22     39.74     3   -     -     28.67     5
    23     -     -   -     -     29.50     8
    24     -     -   -     -     30.97     4
    25     -     -   -     -     33.88     10
    26     -     -   -     -     39.71     3
特征衍射角2θ可从混合物中区分出任何形式，I型为19.1°；II型为11.2°和18.6°；III型为6.5°，7.3°和15.5°。
表1中的数据，是通过将样品标本包装在带有0.2mm样孔的玻璃载片上，使用带有铜靶X-射线管和镍过滤器的Rigaku Geigerflex粉末衍射仪测得的。对样品从5°到40°扫描2θ。所得粉末图谱用于对每一观察到的衍射线使衍射角(2θ)峰相对于强度比峰(I/Io)作表。
另外，依照Harte，W.E。等， Biochemical andBiophysical Research Comm.，175(1)，PP.298-304(1991)中描述的方法对单个结晶X-射线分析，得到下列I、II、III型的晶体数据列于下面表2。
                      表2
类型     a     b     c     α°     β°
    1  11.662(1)     5.442(1) 16.233(3)     90     92.64(1)
    2  5.493(1)     9.881(1) 10.077(1)     105.04(1)     102.34(1)
    3  16.299(2)     23.948(7) 5.582(1)     90     90
                     表2(续)
类型 δ°   空间群(S.G.)   细胞体积(V cell)   分子数(Z)   计算密度(D calc)
    1     90     P21   1025.4(5)     4     1.452
    2     89.61(1)     P1   513.3(2)     2     1.445
    3     90     P212121   2179(1)     8     1.394
这些数据与Harte  公开的I型数据和Gurskaga，G，V，等Molekulyarnya Biologiya，25(2)，PP.483-91(1991)(俄语)，1991年翻译的Plenum Publishing Corp.，PP.401-08公开的II型数据一致。
制备大量的d4T的典型反应如下面图示A所示。
                           图示A
1.胸苷转化为d4T-I
Figure C9611046300091
胸苷        甲磺酰氯            3′，5′-二-O-(甲磺酰基)
                                 胸苷：d4T-I2.    d4T-I到d4T-II
Figure C9611046300101
3′，5′-二-O-(甲磺酰基)               3′，5′-脱水胸苷
  胸苷：d4T-I                           d4T-II3. d4T-II到d4T Crude Part I
Figure C9611046300102
3′，5′脱水胸苷                    d4T粗产物Id4T-II                          (d4T的单钾盐)4. d4T Crude Part I到d4T-Primary
Figure C9611046300103
d4粗产物I                     2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷d4T--代盐5.  d4T-Primary到d4T-RX(没有结构改变发生)
Figure C9611046300111
2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷
     d4T-Rx6.  d4T-代盐(和/或d4T-Rx)到d4T-FP(没有结构改变发生)
Figure C9611046300112
2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷
    d4T-FP第一阶段—将胸苷转化为d4T-I
将胸苷(35.0KgW，144.5moles)混合于二氯甲烷(105L)。向浆液中加入吡啶(45.9KgW，580.3moles)，然后用二氯甲烷(8.8L)漂洗并保持浆液温度在20℃到35℃之间。将甲磺酰氯(48.3KgW，421.6moles)用二氯甲烷(4.6L)稀释。在20℃到30℃之间，将此溶液加入到浆液中；然后用二氯甲烷(22.1L)漂洗。所得溶液在20℃到35℃之间保持约10到20小时。在保持阶段形成沉淀。保持时间结束后，向反应混合物中加入水(4.6L)。然后，将每份反应物温度调到约30℃。将水(595L)加入到另一容器中，并将温度调到约25℃。将反应混合物在约15分钟内加入到水中，保持温度在23℃到35℃，然后用水洗涤。搅拌所得浆液，加入12N盐酸(约3.0L)将浆液PH调到2.5到2.7。将浆液温度调到约25℃，然后将混合物搅拌约2小时。所得浆液过滤，先用水，再用二氯甲烷，最后用水洗涤。滤液用温的氮气吹气约4小时。湿产物饼在45℃到50℃空气烘干，LOD(即干燥损失)＜1％。得到d4T-I约50-53KgW(即理论产率的87-92％)。第二阶段-将d4T-I转化为d4T-II
将初始部分d4T-I(27.0KgW，67.8moles)溶于水(63L，约35℃)和30％氢氧化钠(20.7L)溶液中，并在30℃到35℃搅拌约10分钟。然后，在约30℃到35℃，将10等分d4T-I(6.3KgW)每份；总量63KgW[158.1moles])和30％W/W氢氧化钠溶液(4.8L每份，总共48L[478.8moles])以间隔约10分钟的速率加入。反应混合物加热到68℃到72℃，然后保持约1小时。用HPLC分析监测反应是否完成。反应完成后，将每份反应物的温度降到10℃到15℃。分批加入12N盐酸(每份1L)(共约9L)调PH值到9.6到10.0诱导结晶。当结晶出现时，暂停加酸并搅拌浆液约15分钟。然后继续调PH达到6.0到6.5。将所得浆液冷却至0°到5℃，并在此温度范围内保持大约2小时。过滤浆液，用0°到5℃水洗涤。湿产物在45°到50℃空气烘干达到LOD＜0.5％。得到d4T-II干燥产物36到38KgW(即，理论产率的71-75％)。第三阶段-将d4T-II转化为d4T一代盐。
将d4T-II(15.0KgW，66.9moles)溶于二甲亚砜(60L)中然后冷却至约18℃。将叔丁醇钾分五等分(每份3KgW；总共15KgW[133.8moles])加入溶液并保持每份的温度在18°到30℃。每加入一份后做短暂停留。总的加入时间约90分钟。再经过约1到2小时，向每份反应物中分批加入冰醋酸(1.92L，33.5moles)，同时保持温度在25°到35℃。通过加入甲醇(3.0L)将所得稀浆再溶解。再经1到2小时，公批向每反应物中加入冰醋酸(1.92L，33.5moles)，并保持温度在25°到35℃。在另一容器中准备甲苯(613.5KgW)和5PPM的抗静电添加剂并调温度至20°到25℃。或者，可使用商业上可获得的含抗静电添加剂的甲苯溶液。(抗静电添加剂的使用只是为了安全的原因)。在20°到35℃，将反应混合物经约15分钟加入到含抗静电添加剂的甲钵中。反应器先用甲醇/甲苯混合物，再用甲苯漂洗。所得浆液在20°到25℃搅拌3小时，然后过滤，滤饼用甲苯洗涤。滤液用温暖的氮气吹气5小时。温产物在45°到50℃的空气中烘干除去甲苯。得到约22-27KgW″盐饼″(即d4T-钾和无机盐)。可将湿饼直接在下步中使用。或者，将″盐饼″(44.4KgW*)在约25℃溶于水(40L)中并搅拌45分钟，通过慢慢地加入6N盐酸将溶液PH调至10.2到10.3。将所得浆液以同样方式进一步调PH到6.7至7.1。将浆液冷却至0到5℃，并在此温度范围内保持约3小时。所得浆液过滤，先用冷水用冷的异丙醇洗涤。湿产物饼在45°-50℃空气中烘干，直至LOD＜1％。得到d4T一代盐干燥产物21-22.5KgW，相当于理论产率的70-75％。(可将几步中得到的″盐饼″定量合并进行第三阶段中*步骤)第四阶段-将d4T一代盐转化为d4T-FP
将d4T一代盐(10.0KgW，44.6moles)溶于回流的含有活性炭(1.0KgW)和硅藻土(2.0KgW)的异丙醇(150L)中。将混合物保持回流20分钟，然后冷却至75°到80℃。过滤碳浆，过滤系统用热的异丙醇漂洗。将滤液和洗涤液经常压蒸馏浓缩，以确保有足够的空间加入第二部分溶液(参见下步中第二部分溶液的制备)。同时，另外将d4T一代盐(5.0KgW)溶于回流的含有活性炭(0.5KgW)和硅藻土(2.0KgW)的异丙醇(75L)中。回流后，过滤浆液。过滤系统用热的异丙醇漂洗。将滤液和洗涤液与前面制备的滤液和洗涤液的浓缩液合并。(参见上面的描述)。继续蒸发至浓缩液体积达到合并溶液的40-50％。在约两小时内将浓缩液搅拌冷却至0°到5℃。所得浆液在0°到5℃保持约2小时，然后过滤，产物饼用冷异丙醇洗涤。滤饼在45°-50℃真空下干燥至LOD＜0.5％，然后将干燥的饼磨碎.d4TFP的产量(完成的新的药物材料)是12.8-13.5KgW(即，理论产率的85-90％)。
所得d4T一般在热的有机溶剂溶液中重洁晶作为最后一步，以制备高纯度的d4T。在开发和扩大生产中，研究了几种重结晶的方案。开始，中试重结晶包括经1小时将热异丙醇溶液从75-82℃冷却到65-75℃，然后再用1.5小时冷却到0-5℃。此过程得到II型，或I型和II型混合物，不是我们所希望的。
实验室的结晶试验显示出d4T的异丙醇溶液，如果快速冷却，将得到II型或I型和II型的混合物。溶解度研究显示出固态形成的结晶温度是严格的。在室温以上，在异丙醇中的溶解度差别增大，I型的溶解度较小。利用这些发现，我们惊奇地发现在试验室中将热的异丙醇溶液缓慢冷却可重复生产I型，特别是在加入I型晶种起动结晶时。据此，我们将冷却温度/时间是作图，修改为经30分钟到1小时将异丙醇溶液冷却至65-75℃，再经2-3小时进一步冷却至40-45℃，然后，快速冷却至-5℃到5℃。经修改的重结晶过程一般形成I型结晶，避免了形成II型和III型。
进一步发现，尽管不是关键，但是在使用这里所述的控制重结晶方法时，最好向含有一种或几种I型，II型和III型的混合物热溶液中加入I型晶种，以确保得到I型结晶。
在冷却过程中连续搅拌也是关键的，特别是在温度高于40℃时，以确保形成I型结晶。搅拌提高了物质在溶液中的均匀分布并可防止形成II型III型结晶。
溶解含有一种或几种I-III型的d4T混合物的溶剂也很重要。可使用有机溶剂如低级烷醇，包括甲醇，乙醇，正丙醇和异丙醇，以及其它溶剂如乙腈和乙酸乙酯。但是，正-戊醇和正丁醇(具有与正戊醇相似的沸点约118℃)在所述方法中使用时并不形成I型结晶。
溶解含有一种或几种I型，II型和III型d4T混合物在特定溶剂中制成饱和溶液的温度应至少约65℃。饱和溶液形成的温度至少为65℃，即起动控制冷却的重结晶过程的温度至少为65℃这一点对于得到足够的I型产率很重要。如果控制冷却步骤低于此温度开始，例如60℃或更低，则导致形成I型和II型结晶。而且，d4T的低溶解度，会导致低产率的d4T I型恢复d4T混合物。仅管也可用超80℃的饱和溶液的温度溶解d4T混合物，但一般优选饱和溶液温度在70-75℃范围内溶解，因为温度升高d4T会导致降解产物的形成。在某些情况下，实际操作中饱和溶液的温度上限是依所使用溶剂的沸点而定的(例如，异丙醇的沸点是82℃；甲醇的沸点为65℃)
控制冷却含有一种或几种I-III型d4T的溶液应从至少为65℃的饱和溶液温度开始，以获得足够多的I型d4T结晶，在重结晶过程中，如果冷却速率超过20℃每小时将导致d4T多晶混合物的形成。因此，特别是在从饱和溶液温度冷却至约40℃这段时间，已发现冷却速率不能超过20℃每小时。而且最好是，冷却速率为10℃在15分钟内，然后在此温度保持约1小时。重复此过程直至约40℃，然后进一步冷却直至基本纯的d4T I型结晶基本沉淀完全，然后重复该过程。显然，冷却速率为在15分钟内降10℃，然后在所得溶液温度保持1小时，其结果是在1小时15分钟内降了10℃，并没有超过最大冷却速率20℃每小时。
将含有一种或几种I-III型的d4T的混合物溶解形成饱和溶液后，按上述方法控制冷却溶液温度直到约40℃很重要。而在温度低于40-45℃时，不需要控制冷却速率，冷却可以比在起始饱和溶液温度到40℃之间的冷却快得多的完成。这样的冷却可一直进行到-5℃到5℃，以确保d4T I型结晶完全从溶液中结晶出来。
在溶解和冷却/重结晶步骤中，保持无水条件以确保最终的d4T产物中无III型也很重要。研究表明，将III型在100％异丙醇中重结晶可得II型。但是，水分(即，H2O含量)在溶液中含量低到如1％时，在产物中可产生II型和III型的混合物。与II型和III型相比，I型的悬浮液显示出更好的热稳定性且在任何比例的水/异丙醇混合物中均没有转化成其它形式的现象发生。
下列实施例是为了详细举例说明本发明，并不用于限制本发明的范围。实施例1将中试批量d4T转化为纯的I型
按前面图示A的方法制备中试批量1-4的无水d4T粉末。将从第1批(即批I(a)-(d))中得到的样品标本300mgd4T溶于装在20cc小玻璃瓶中的3ml异丙醇中，方法是将d4T加到70℃的异丙醇中(用水溶保持恒定温度)直到出现一些可见不溶的固体。将所得悬浮液通过S&S分析滤纸(#604)热过滤。滤液加入纯的d4T I型晶种。在每个小瓶中的溶液可进行磁搅拌或不搅拌，按表3中所列的，浸在水浴中按不同冷却速率冷却。进行控制冷却直至悬浮液达到30℃。通过S&S分析滤纸(#604)过滤固体，并在室温空气中干燥过液。对于批2(即批2(a)-(d))，批3(即，批3(a)-(d))和批4的样品标本重复此过程。对于批4不进行控制冷却。对开始的批1-4样品重结晶后得到的固体产品进行粉末X-射线衍射分析，以确定I型或II型的存在与否，列于表3。在起始批量样品中″微量″指样品中II型含量少于5％。在重结晶后的最终d4T产物中，″未知物″指重结晶过程中产生的无法鉴定的不纯物(不是I型，II型或III型)。
表3搅拌和冷却速率对不同批号的d4T从异丙醇中重结晶的影响
批号   条件 起始d4T产物 最终d4T产物
  1(a) W/搅拌10℃/30分钟 I&II(微量) I&未知物
  1(b) W/搅拌5℃/30分钟 I&II(微量) I
  1(c) W/O搅拌5℃/分钟 I&II(微量) I&II
  1(d) W/搅拌10℃/15分钟(每下降10℃保持1小时) I&II(微量) I
  2(a) W/搅拌10℃/30分钟 I&II(微量) I
  2(b) W/搅拌5℃/30分钟 I&II(微量) I
  2(c) W/O搅拌5℃/30分钟 I&II(微量) I&II
  2(d) W/搅拌10℃/15分钟(每降低10℃保持1小时) I&II(微量) I
  3(a) W/搅拌5℃/30分钟 I&II I&未知物
  3(b) W/O搅拌5℃/30分钟 I&II I，II&未知物
  3(C) W/O搅拌快速冷却 I&II II&未知物
  3(d) W/搅拌10℃/15分钟(每降低10℃保持1小时) I&II I
  4 W/O搅拌快速冷却 I&II(微量) I，II&未知物
如表3所示，在重结晶过程中未搅拌的，导致产生I型和II型的混合物。但是，如果溶液被搅拌且缓慢冷却，可得到纯I型产物。例如，批3(c)的溶液，当快速冷却时，大部分得到II型。但是，当批2(a)溶液以10℃/30分钟的速率缓慢冷却时，得到I型纯产品。但批1(a)溶液以10℃/30分钟的速率冷却时，X-射线图形显示出。得到I型和一些其它未鉴定出的组分。但当对批1(b)和批1(d)分别按5℃/30分钟或10℃/15分钟然后再保持此温度1小时的方法冷却时，X-射线图形显示出得到纯I型。
在缓慢冷却重结晶步骤(b)中使用不同的有机溶剂的影响在实施例2中有例证。实施例2
向每个在水浴中保持恒温70-75℃并装有下列有机溶剂5ml的20cc圆底烧瓶中加入500mgd4T I型和II型的混合物，直到烧瓶内出现可见不溶固体。通过S&S分析滤纸过滤此热悬浮液。向滤液中加入纯的I型晶种。每个烧瓶均按10℃/15分钟，然后保持所得温度1小时的速率冷却。冷却过程中用磁搅拌棒搅拌。冷却悬浮液直至达到室温。用S&S分析滤纸过滤所得沉淀，并在空气中过夜晾干。将样品置于X-射线粉末衍射分析。结果如下：
溶剂              分出的多晶形体(X-射线粉末衍射分析鉴定的)
乙醇                              I型
乙腈                              I型
乙酸乙酯                          I型
正戊醇                            II型

Claims (5)

1.从含有一种或几种多晶型的I，II和III型d4T混合物中制备I型d4T的方法，它包括：
(a)在至少约65℃温度下，无水条件，将混合物溶于有机溶剂形成饱和溶液，所述溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，乙腈和乙酸乙酯；
(b)在冷却溶液的过程中连续搅拌，直到基本纯的多晶型的I型d4T结晶基本沉淀完全，在溶液温度达到约40℃之前保持冷却速率不超过20℃每小时，且
(c)回收基本纯的多晶型的I型d4T结晶。
2.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中进一步含有向溶液中加入多晶型的I型d4T晶种的过程。
3.权利要求2所述的方法，其中溶剂是异丙醇。
4.权利要求3的方法，其中冷却步骤(b)包括在15分钟内降低溶液温度约10℃，然后将溶液保持在此温度约1小时，重复此过程直到溶液温度达到约40℃，然后进一步降低溶液温度直到基本纯的多晶型的I型d4T结晶基本沉淀完全。
5.权利要求4的方法，其中冷却步骤(b)包括在约30分钟到1小时将溶液温度从75-82℃降至65-75℃，再用2-3小时进一步将溶液温度降至40-45℃，然后快速降温至约-5℃到5℃。
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