BR112020013924A2

BR112020013924A2 - método para preparar tolimidona, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112020013924A2
Application number: BR112020013924-6A
Authority: BR
Inventors: Kwang Ok Lee; Kyung Hwa LEE; Eun Ju Jeong
Original assignee: Bukwang Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2018-01-11
Filing date: 2018-01-11
Publication date: 2020-12-01
Also published as: AU2018401298A1; CN111587245A; EP3737669C0; AU2018401298B2; IL275869B1; JP7033662B2; EP3737669A1; SG11202005978RA; US11254645B2; JP2021513506A; IL275869A; WO2019139185A1; MX2020007006A; EP3737669A4; EP3737669B1; ZA202004851B; US20210061772A1; CA3087085A1; CN111587245B

Abstract

A presente descrição refere-se a um método para preparar tolimidona em grande escala mantendo alta pureza e distribuição uniforme de tamanho de partícula, e mais especificamente, um método apropriado para preparar tolimidona em escala industrialmente grande pelo uso de catalisador de brometo de tetrabutil amônio e recristalização em etanol, que pode preparar tolimidona altamente pura em um tempo mais curto do que as técnicas antecedentes enquanto constantemente mantém o teor de água e a distribuição de tamanho de partícula.

Description

1 / 16 MÉTODO PARA PREPARAR TOLIMIDONA, E, COMPOSIÇÃO

FARMACÊUTICA DESCRIÇÃO CAMPO TÉCNICO

[001] A presente descrição refere-se a um método para preparação de tolimidona em grande escala mantendo alta pureza e distribuição uniforme de tamanho de partícula, e mais especificamente, um método apropriado para preparação de tolimidona em escala industrialmente grande pelo uso de catalisador de brometo de tetrabutil amônio e recristalização em etanol, que pode preparar tolimidona altamente pura em um tempo mais curto do que as técnicas antecedentes enquanto mantendo teor de água e distribuição de tamanho de partícula de modo constante.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[002] Tolimidona da fórmula 1 a seguir exibe bom efeito de diminuição de açúcar no sangue em modelo animal induzido por diabetes através do mecanismo de ação de diminuição de açúcar no sangue pela ativação de Lyn quinase (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2012, Vol. 342, No. 1, páginas 23-32). [Fórmula 1]

[003] No método atualmente conhecido para a preparação de tolimidona, como mostrado no esquema de reação seguinte 1, os compostos de fórmulas 6 e 5 como materiais de partida são reagidos para obter o intermediário de fórmula 4, e então o intermediário aldeído de fórmula 3 é obtido através de reação de Vilsmeir. Em seguida, o intermediário de fórmula 3 e ureia são refluxados com agitação sob a condição de etóxido de sódio/etanol para obter o sal de sódio de fórmula 2, e então o metal sódio é dessalinizado pelo uso de solução aquosa 6N de ácido clorídrico ou ácido

2 / 16 acético para obter tolimidona de fórmula 1 (Patente US No. 3,922,345; Journal of Medicinal Chemistry, 1980, Vol. 23, páginas 1026-1031). [Esquema de reação 1]

[004] No entanto, no caso da primeira reação do método de preparação acima, a fim de obter o intermediário de fórmula 4, água deve ser removida de meta-cresol de fórmula 6 e o material de partida de fórmula 5 na presença de hidróxido de potássio no aparelho Dean-Stark a uma alta temperatura de 140~150°C, e este procedimento não é apropriado para um processo de produção em grande escala.

[005] A seguir, na etapa de dessalinização do sal de sódio de fórmula 2 pelo uso de ácido clorídrico ou ácido acético para obter tolimidona de fórmula 1, não é fácil remover completamente a água, que é usada para lavagem no procedimento de filtração de um processo de produção em grande escala, através de procedimento de secagem. Além disso, a distribuição de tamanho de partícula de tolimidona de fórmula 1 obtida pelo Método para preparar acima não é suficientemente uniforme para produção em grande escala, e a reprodutibilidade da distribuição de tamanho de partícula também não é suficiente para produção em grande escala.

[006] É conhecido, de forma geral, que a distribuição de tamanho de partícula de um fármaco afeta a taxa de dissolução, biodisponibilidade, estabilidade etc. do fármaco (JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 2010, 99 (1), 51~75; INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS 1995, 122 (1–2), 35~47). Portanto, a distribuição uniforme de tamanho de partícula de tolimidona de fórmula 1 é muito

3 / 16 importante a fim de manter de modo uniforme a taxa de dissolução, biodisponibilidade etc. do fármaco em uso clínico.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO

[007] Um objetivo da presente descrição é a provisão de um método apropriado para preparação de tolimidona altamente pura em grande escala enquanto mantendo teor de água e distribuição de tamanho de partícula de modo constante.

[008] Outro objetivo da presente descrição é a provisão de uma composição farmacêutica compreendendo tolimidona preparada pelo método divulgado aqui. Solução para o Problema

[009] Para alcançar os objetivos especificados acima, a presente descrição provê um método para preparação de tolimidona, compreendendo: (i) reagir o composto de fórmula 6 e o composto de fórmula 5 na presença de um catalisador de sal de amônio tetra-substituído para preparar o composto de fórmula 4; (ii) conduzir reação de Vilsmeir para o composto preparado de fórmula 4 para preparar o composto de fórmula 3; (iii) refluxar com agitação o composto preparado de fórmula 3 junto com ureia e uma base de alcóxido para preparar o composto de sal de fórmula 2; e (iv) dessalinizar o composto de sal preparado de fórmula 2 para obter tolimidona de fórmula 1 e recristalizar a tolimidona obtida com um álcool que corresponde à base de alcóxido: [Fórmula 6] [Fórmula 5]

4 / 16 [Fórmula 4] [Fórmula 3] [Fórmula 2] [Fórmula 1] em que A+ é um cátion da base de alcóxido.

[0010] Além disso, a presente descrição provê uma composição farmacêutica compreendendo tolimidona preparada pelo método acima e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0011] A presente descrição é explicada em mais detalhes abaixo.

[0012] Na etapa (i) do método para preparação de tolimidona de acordo com a presente invenção, o composto de fórmula 4 é preparado por reação dos materiais de partida de meta-cresol de fórmula 6 e dimetil (ou etil) cloroacetaldeído de fórmula 5 na presença de um sal de amônio tetra- substituído, tal como um sal de tetra-alquil amônio, tal como um sal de halogeneto de tetra-alquil amônio, tal como catalisador de brometo de tetrabutil amônio. A reação do catalisador de sal de amônio tetra-substituído é conduzida preferivelmente em um solvente de hidrocarboneto, tal como um

5 / 16 solvente de hidrocarboneto aromático, tal como um solvente de tolueno na presença de uma base de hidróxido, tal como hidróxido de potássio.

[0013] No método conhecido, o composto de fórmula 6 e o composto de fórmula 5 são reagidos no aparelho Dean-Stark a uma alta temperatura 140~150°C por um longo tempo — por exemplo, a reação é conduzida por 12 a 16 horas quando usando cerca de 160 g do composto de fórmula 6 e cerca de 3000 g do composto de fórmula 5—e o reagente de fórmula 4 separado do aparelho Dean-Stark deve ser alimentado novamente para o reator em alta temperatura a fim de completar a reação. Assim, este procedimento não é apropriado para uma produção em grande escala.

[0014] Na presente descrição, no entanto, ao usar as mesmas quantidades do composto de fórmula 6 e o composto de fórmula 5 como especificado acima, a reação na presença de catalisador de brometo de tetrabutil amônio pode ser completada preferivelmente a uma temperatura de 100 a 120°C, mais preferivelmente a uma temperatura de 105 a 110°C, dentro de cerca de apenas 6 horas. Assim, a presente invenção é apropriada para uma produção em grande escala.

[0015] Na etapa (ii) do método para preparação de tolimidona de acordo com a presente invenção, o composto de fórmula 3 é preparado a partir do composto de fórmula 4 através de reação de Vilsmeir. O aldeído intermediário de fórmula 3 pode ser obtido reagindo o composto de fórmula 4 com N,N-dimetilformamida e cloreto de fosforila.

[0016] Na etapa (iii) do método para preparação de tolimidona de acordo com a presente invenção, o composto de sal de sódio de fórmula 2 é preparado por refluxo com agitação do composto de fórmula 3 junto com ureia e uma base de alcóxido, tal como etóxido de sódio.

[0017] Na etapa (iv) do método para preparação de tolimidona de acordo com a presente invenção, sal de sódio de tolimidona de fórmula 2 é dessalinizado para obter tolimidona de fórmula 1 e a tolimidona obtida é

6 / 16 recristalizada com um álcool que corresponde à base de alcóxido na etapa (iii), tal como etanol.

[0018] Na presente descrição, sal de sódio de tolimidona de fórmula 2 é dessalinizado preferivelmente usando ácido clorídrico ou ácido acético. Após a dessalinização, uma etapa de lavagem com água é necessária, e após a lavagem, a água usada deve ser removida através de uma etapa de secagem. Em uma reação em escala pequena, por exemplo, uma reação usando 15 g do composto de fórmula 3, a remoção de água é tão fácil que o teor de água residual após secagem a vácuo a 65°C por 14 horas é menor do que 0,1%.

[0019] No entanto, em uma produção em grande escala de tolimidona, por exemplo, produção de unidades de dezenas a centenas de kg, a remoção perfeita de água é difícil. No caso de ingredientes farmacêuticos ativos (APIs), manter o teor de água constante é muito importante para controlar a qualidade do produto.

[0020] Na presente descrição, após a dessalinização de sal de sódio de tolimidona e a lavagem com água, sem secagem completa, o mesmo é recristalizado em etanol sob refluxo com agitação para remover a água facilmente.

[0021] Entretanto, a tolimidona preparada pelo método conhecido contém impurezas e, assim, um processo de purificação é necessário. No entanto, na presente descrição, a maior parte das impurezas pode ser removida através de recristalização em etanol. Além disso, no caso de tolimidona preparada pelo método conhecido, a distribuição de tamanho de partícula não é suficientemente uniforme para produção em grande escala e a reprodutibilidade da distribuição de tamanho de partícula também não é suficiente para produção em grande escala, e assim, quando formulada como um fármaco, pode haver problemas em manter a taxa de dissolução, biodisponibilidade etc. de modo uniforme. No entanto, na presente descrição, É possível tornar a distribuição de tamanho de partícula uniforme através de

7 / 16 recristalização em etanol. A distribuição de tamanho de partícula de tolimidona preparada de acordo com a presente invenção é preferivelmente 5~30 μm como d(0,5).

[0022] De acordo com o outro aspecto da presente descrição, uma composição farmacêutica compreendendo tolimidona preparada pelo método acima e um carreador farmaceuticamente aceitável são providos.

[0023] Na presente descrição, o carreador farmaceuticamente aceitável é um material matriz usado para fins entéricos, e pode ser ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de acetato de celulose, copolímero de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila), copolímero de poli(ácido metacrílico, acrilato de etila), goma-laca, ou uma mistura dos mesmos, mas não está limitado aos acima. Entre carreadores farmaceuticamente aceitáveis, para o fim de liberação sustentada, componentes selecionados dentre materiais hidrofóbicos e polímeros hidrofílicos podem ser usados. O material hidrofóbico é farmaceuticamente aceitável e pode ser selecionado dentre acetato de polivinila, etilcelulose e acetato de celulose, copolímero de poli(acrilato de etil, metacrilato de metil) como copolímero de polimetacrilato, copolímero de poli(acrilato de etil, metacrilato de metil, metacrilato de trimetilaminoetil), ácidos graxos e ésteres de ácido graxo, álcoois de ácido graxo, ceras etc., mas não limitado aos acima dispostos. Mais concretamente, um ou mais selecionados dentre palmitoestearato de glicerila, estearato de glicerila, behenato de glicerila, palmitato de cetila, mono oleato de glicerila e ácido esteárico etc. como os ácidos graxos e ésteres de ácido graxo, álcool cetoestearílico, álcool cetílico e álcool estearílico etc. como os álcoois de ácido graxo, cera de carnaúba, cera de abelha e cera microcristalina etc. como as ceras podem ser usadas, mas não está limitado aos acima. Como o polímero hidrofílico, açúcares, derivados de celulose, gomas, derivados de polivinila, copolímero de polimetacrilato, derivados de polietileno, polímero

8 / 16 de carboxivinila etc. podem ser selecionados e usados. Concretamente, dextrina, polidextrina, dextrano, pectina e derivado de pectina, alginato, ácido poligalaturônico, xilano, arabinoxilano, arabinogalactana, amido, hidroxipropilamido, amilose, amilopectina etc. podem ser selecionados e usados como açúcar; hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose, hidroxietilmetilcelulose etc. podem ser selecionados e usados como o derivado de celulose; goma guar, goma de alfarroba, tragacanto, carragenano, goma acácia, goma arábica, goma gelano, goma xantano etc. podem ser selecionados e usadas como goma; álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, polivinilacetaldietilaminoacetato etc. podem ser selecionados e usados como o derivado de polivinila; metacrilato de poli(butil), copolímero de metacrilato de (2-dimetilaminoetil), metacrilato de metil) etc. podem ser selecionados e usados como o copolímero de polimetacrilato; óxido de polietileno etc. podem ser selecionados e usados como o derivado de polietileno; e carbômero podem ser selecionados e usados como o copolímero de carboxivinila; mas não estão limitados aos acima. Além disso, se necessário, a composição farmacêutica de acordo com a presente descrição pode compreender adicionalmente, por exemplo, diluente, aglutinante, agente de desintegração, agente fluidizante, agente de controle de pH etc.

[0024] A composição farmacêutica de acordo com a presente descrição exibe bom efeito de diminuição de açúcar no sangue, e assim, a mesma pode ser usada de modo eficaz na prevenção ou tratamento de diabetes. Efeitos Vantajosos da Invenção

[0025] O método para preparação de tolimidona da presente descrição melhora a reação a uma alta temperatura por um longo tempo por ser conduzido a uma temperatura mais baixa por um tempo reduzido de modo

9 / 16 eficaz, e assim, é muito apropriado para produção em grande escala de tolimidona. De acordo com a presente descrição, tolimidona altamente pura com baixo teor de água pode ser preparada enquanto mantendo distribuição de tamanho de partícula de modo constante. Breve Descrição de Desenhos

[0026] A Figura 1 mostra os resultados de análise da distribuição de tamanho de partícula de tolimidona antes/após a recristalização em etanol.

[0027] A Figura 2 mostra os resultados de análise HPLC para medir a pureza de tolimidona preparada no Exemplo Comparativo 3.

[0028] A Figura 3 mostra os resultados de análise HPLC para medir a pureza de tolimidona preparada no Exemplo 4 após a recristalização em etanol. Modo para a Invenção

[0029] A presente descrição é explicada em mais detalhes pelos exemplos a seguir. No entanto, estes exemplos procuram apenas ilustrar a presente descrição para facilitar o entendimento da presente descrição, e o escopo da presente descrição não está limitado pelos exemplos de maneira alguma. Exemplo 1-1: Preparação em pequena escala de 1-(2,2-dimetoxietoxi)-3- metilbenzeno (reação de catalisador de brometo de tetrabutil amônio)

[0030] Em um frasco de reação de 1,500 mL, meta-cresol (165 g, 1,53 mol) e tolueno (330 mL) foram alimentados, e então brometo de tetrabutil amônio (49,5 g) foi adicionado aos mesmos. Subsequentemente, hidróxido de potássio (85%, 100,7 g) foi lentamente adicionado, e cloroacetaldeído dimetilacetal (302,1 g) foi adicionado aos mesmos. A temperatura de reação foi elevada para 110°C e a mistura foi refluxada com agitação. Após reagir por 6 horas, o término da reação foi confirmado através de TLC. Após resfriamento da mistura de reação para temperatura ambiente, a camada de tolueno foi separada e lavada com 300 mL de solução aquosa a 5% de

10 / 16 hidróxido de sódio, e então lavada com 300 mL de salmoura. Subsequentemente, 30 g de sulfato de magnésio foram adicionados à camada orgânica para remover água, e então filtrados. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto alvo (278,4 g, 93%). 1

[0031] H-RMN 500 MHz (CDCl3): 7,15 (m, 1H), 6,75 (m, 3H), 4,68 (t, 1H), 3,97 (d, 2H), 3,40 (s, 6H), 2,29 (s, 3H) Exemplo 1-2: Preparação em grande escala de 1-(2,2-dimetoxietoxi)-3- metilbenzeno (reação de catalisador de brometo de tetrabutil amônio)

[0032] Em um reator, meta-cresol (72,5 kg) foi alimentado, e com agitação, hidróxido de potássio (125,43 kg) foi adicionado ao mesmo. Subsequentemente, brometo de tetrabutil amônio (21,75 kg) e tolueno (145 L) foram adicionados aos mesmos. Após adição de cloroacetaldeído dimetilacetal (135,58 kg), enquanto mantendo a temperatura de reação a 105°C ou mais alta, a mistura foi refluxada com agitação por 22 horas (o término da reação foi confirmado após 6 horas). O interior do reator foi resfriado para 15~25°C, e água purificada (363 L) foi adicionada ao mesmo, e após agitação por 30 minutos, a camada aquosa subjacente foi transferida para outro reator. No reator contendo a camada aquosa, tolueno (145 L) foi adicionado, e após a extração, as camadas orgânicas foram coletadas. Sulfato de sódio (72,5 kg) e sílica gel (72,5 kg) foram adicionados ao mesmo por 1 hora ou mais. Subsequentemente, após filtração através de um dispositivo de filtro, o filtrado foi transferido para um reator. Enquanto mantendo o interior do reator a 65°C ou mais baixo, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter 118 kg do composto alvo. Exemplo Comparativo 1: Preparação de 1-(2,2-dimetoxietoxi)-3- metilbenzeno (usando aparelho Dean-Stark)

[0033] Em um frasco de reação de 1,000 mL, meta-cresol (160 g, 1,48 mol) foi alimentado e com agitação, hidróxido de potássio (85%, 107,4 g) foi lentamente adicionado, a mistura foi agitada a 100~130°C por 1 hora para

11 / 16 dissolver completamente hidróxido de potássio, e cloroacetaldeído dimetilacetal (298,8 g) foi lentamente adicionado aos mesmos em gotas. Enquanto mantendo a temperatura da mistura de reação a 140~150°C e conduzindo a reação por 16 horas, a camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi alimentada novamente para a mistura de reação usando o aparelho Dean-Stark. Após confirmar o término da reação através de TLC e resfriamento da mistura de reação para temperatura ambiente, 300 mL de tolueno e 400 mL de água purificada foram adicionados aos mesmos. A camada orgânica foi separada e lavada com 200 mL de solução aquosa a 5% de hidróxido de sódio, e então lavada com 200 mL de salmoura. Subsequentemente, 30 g de sulfato de magnésio foram adicionados à camada orgânica para remover água, e então filtrados. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto alvo (272 g, 94%). Exemplo 2: Preparação em grande escala de (E)-3-(dimetilamino)-2- (meta-toliloxi)acrilaldeído

[0034] Em um reator, 246,5 kg de clorofórmio foram alimentados e 131,95 kg de N,N-dimetilformamida foram adicionados ao mesmo. Enquanto mantendo a temperatura da mistura de reação a 30°C ou mais baixa, cloreto de fosforila (277,68 kg) foi adicionado lentamente em gotas ao mesmo. Após à adição em gotas, a mistura de reação foi agitada a 55°C por 2 horas. À mistura de reação, 1-(2,2-dimetoxietoxi)-3-metilbenzeno obtido no Exemplo 1-2 foi lentamente adicionado em gotas, e a mistura de reação foi refluxada com agitação por 2 horas enquanto mantendo a temperatura da mistura de reação a 65~70°C. Subsequentemente, 145 L de tolueno foram adicionados aos mesmos e a mistura de reação foi resfriada para 10°C ou mais baixo. Em outro reator, cujo interior foi mantido a 10°C ou mais baixo, 580 L de água purificada foram alimentados, e a mistura de reação foi lentamente adicionada em gotas ao mesmo. Neste momento, a temperatura do interior foi mantida a 50°C ou mais baixa. 435 L de tolueno foram adicionalmente adicionados ao

12 / 16 reator, e uma solução aquosa de hidróxido de potássio (836,65 kg de hidróxido de potássio dissolvido em 1,367 L de água purificada) foi lentamente adicionada em gotas ao mesmo. Após agitação por 1 hora, a camada orgânica foi separada e lavada com 500 L de salmoura a 10%. Sulfato de sódio (72,5 kg) e sílica gel (72,5 kg) foram adicionados à camada orgânica, e a mistura foi agitada por 1 hora e então filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover solvente orgânico, e 136 L de acetato de etila foram adicionados ao resíduo concentrado. Subsequentemente, heptano (29,3 kg) foi adicionado aos mesmos e a mistura foi agitada à temperatura interior de 15~25°C por 2 horas ou mais. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, e após agitação por 1 hora, o sólido gerado foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto alvo (80,9 kg). 1

[0035] H-RMN 500 MHz (Acetond-d6): 8,79 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,68~6,76 (m, 3H), 3,08 (s, 6H), 2,27 (s, 3H) Exemplo 3: Preparação em grande escala de sal de sódio de tolimidona

[0036] Em um reator, (E)-3-(dimetilamino)-2-(meta- tolioxi)acrilaldeído (126 kg), ureia (110,9 kg) e etanol (99,5%) (99,5 kg) foram alimentados e agitados por 10 minutos ou mais. Enquanto mantendo a temperatura do interior do reator a 15~25°C, etóxido de sódio (21% em etanol) (688 kg) foi adicionado aos mesmos. A temperatura do interior do reator foi elevada para 70°C, e a mistura de reação foi refluxada com agitação por 4 horas. Subsequentemente, 16,4 L de água purificada foram adicionados aos mesmos e a mistura de reação foi agitada por 3 horas. A temperatura do interior do reator foi diminuída para 15~25°C, e o sólido gerado foi filtrado e seco sob vácuo a 65°C por 14 horas para obter sal de sódio de tolimidona (78,13 kg, 56,8%). Exemplo Comparativo 2: Preparação em pequena escala de sal de sódio de tolimidona

[0037] Em um reator, ureia (8,78g, 0,46 mol) foi alimentada e então

13 / 16 etóxido de sódio (21% em etanol, 54,6 mL, 0,146 mol) foi lentamente adicionado a mesma. Subsequentemente, (E)-3-(dimetilamino)-2-(meta- tolioxi)acrilaldeído (15,0 g, 0,073 mol) foi lentamente adicionado aos mesmos, e a mistura de reação foi refluxada com agitação por 2 horas a cerca de 77°C. 2,65 mL de água purificada foram adicionados à mistura de reação e agitados adicionalmente por 2 horas a cerca de 77°C. A mistura de reação foi resfriada lentamente para temperatura ambiente, e o sólido gerado foi filtrado para obter sal de sódio de tolimidona (9,84 g, 60%). Exemplo 4: Preparação em grande escala de tolimidona

[0038] A 1,659 L de água purificada, sal de sódio de tolimidona (78,13 kg) foi adicionado e dissolvido elevando a temperatura para 60°C, e então ácido acético (26,5 kg) foi lentamente adicionado aos mesmos. Após resfriamento da temperatura interior para 15~25°C, o sólido gerado foi filtrado e lavado com 630 L de água purificada. Apesar de secagem subsequente sob vácuo a 65°C por 32 horas, o teor de água da tolimidona obtida (57,23 Kg) era 4%. Subsequentemente, a tolimidona seca foi alimentada em um reator, 994 L de etanol (99,5%) foram adicionados a mesma, e a temperatura foi elevada para 70°C para dissolução. A temperatura foi lentamente diminuída para 15~25°C e recristalização foi conduzida com agitação por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, agitada por 1 hora, e então filtrada. Após secagem sob vácuo em um forno a 65°C por 14 horas, o composto alvo (44,7 kg, 63%) foi obtido. 1

[0039] H-RMN 500 MHz (DMSO-d6): 12,01 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 6,79~7,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) Exemplo Comparativo 3: Preparação em pequena escala de tolimidona

[0040] Sal de sódio de tolidomidona obtido no Exemplo Comparativo 2 foi dissolvido em 150 mL de água purificada com agitação a 60°C. Após dissolução completa, ácido acético foi adicionado aos mesmos em gotas para precipitar cristais a cerca de pH 6,0. Após resfriamento da mistura de reação

14 / 16 lentamente para temperatura ambiente, os cristais precipitados foram filtrados e lavados com 130 mL de água purificada. Subsequentemente, os cristais obtidos foram secos sob vácuo em um forno a 65°C por 14 horas para obter 7,6 g de tolimidona (rendimento: 85,6%). Exemplo Comparativo 4: Repetição de Exemplos Comparativos 2 e 3

[0041] Exemplos Comparativos 2 e 3 foram repetidos da mesma maneira para obter 7,4 g de tolimidona (rendimento: 50,1%). Exemplo 5: Recristalização em etanol

[0042] 5,0 g de tolimidona obtidos nos Exemplos Comparativos 3 e 4 foram dissolvidos em 40 mL de etanol sob refluxo com agitação, resfriados lentamente para temperatura ambiente, agitados por 2 horas, e filtrados para obter o respectivo composto alvo (4,2 g, 4,3 g). Exemplo Experimental 1: Medição de teor de água

[0043] Tolimidona preparada em pequena escala (Exemplo Comparativo 3), tolimidona preparada em grande escala (Exemplo 4) e tolimidona após recristalização em etanol foram secas em um forno a 65°C e o teor de água medido. Os resultados são mostrados na Tabela 1 seguinte. [Tabela 1] Quantidade de tolimidona Tempo de secagem Teor de água 1 7,6 g (Exemplo Comparativo 3) 14 horas < 0,1% 14 horas 36% 57,23 kg (Exemplo 4) 20 horas 29% 2 (Antes de recristalização em etanol) 26 horas 27% 32 horas 4% 44,7 kg (Exemplo 4) 3 14 horas < 0,1% (Após recristalização em etanol)

[0044] Como pode ser visto a partir da Tabela 1, no caso de preparação em pequena escala de tolimidona, a água usada na etapa dessalinização pode ser removida facilmente, mas no caso de preparação em grande escala, não foi fácil remover a água usada completamente através de procedimento de secagem. No entanto, a água pode ser removida facilmente através de recristalização em etanol mesmo em preparação em grande escala. Exemplo Experimental 2: Análise de tamanho de partícula

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[0045] As distribuições de tamanho de partícula de tolimidona preparada nos Exemplos Comparativos 3 e 4 e tolimidona do Exemplo 5 após recristalização em etanol foram medidas de maneira a seco usando um analisador de tamanho de partícula (AWM2000 (MAL140253), Malvern) com as seguintes condições, e os resultados são mostrados na Tabela 2 e Figura 1 seguintes. Medição:

[0046] - Tempo de medição: 3 segundos - Instantâneos de medição: 3000 - Tempo de fundo: 5 segundos - Instantâneos de fundo: 5000 Ciclos de medição (Repetições):

[0047] - Alíquotas: 1 por SOP - Medições: 3 por alíquota - Atraso: 5 segundos [Tabela 2] Parâmetros para análise distribuição de tamanho de partícula Média em Peso de Média em Peso d(0,1) d(0,5) d(09) Superfície D[3,2], de Volume (μm) (μm) (μm) (μm) D[4,3], (μm) A-1 4,132 24,862 72,896 9,022 32,439 (Exemplo Comparativo 3) A-2 255,596 449,893 784,560 412,188 489,297 (Exemplo Comparativo 4) B-1 (Exemplo Comparativo 3, 2,577 10,710 34,639 5,460 15,171 Após recristalização em etanol) B-2 (Exemplo Comparativo 4, 2,783 12,882 46,999 6,093 19,700 Após recristalização em etanol)

[0048] Como pode ser visto a partir da Tabela 2 e Figura 1, tolimidona preparada nos Exemplos Comparativos 3 e 4 exibiu distribuição de tamanho de partícula não uniforme, e os tamanhos de partícula mostraram uma grande diferença de acordo com a batelada, e assim, a reprodutibilidade da distribuição de tamanho de partícula também foi fraca. No entanto, após

16 / 16 recristalização em etanol, a distribuição de tamanho de partícula foi uniforme. No caso de tolimidona preparada no Exemplo 4, após recristalização em etanol, a distribuição de tamanho de partícula era similar as de B-1 e B-2. Exemplo Experimental 3: Medição de pureza

[0049] Tolimidona preparada no Exemplo Comparativo 3 e tolimidona preparada no Exemplo 4 após recristalização em etanol foram analisadas por HPLC com as seguintes condições, e os resultados são mostrados nas Figuras 2 e 3.

[0050] - Coluna: Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 (4,6 x 250 mm, 5 μm) - Comprimento de onda de detecção: 274 nm - Temperatura da coluna: 30°C - Taxa de fluxo: 2 mL/min - Solvente de fase móvel: Analisado com condição de gradiente de concentração usando ácido fosfórico-água purificada a 0,1% como Solvente A e acetonitrila a 100% como Solvente B.

[0051] Como pode ser visto a partir das Figuras 2 e 3, a tolimidona preparada no Exemplo Comparativo 3 continha impurezas, mas pode ser confirmado que a maior parte das impurezas foi removida através da recristalização em etanol.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para preparar tolimidona, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) reagir o composto de fórmula 6 e o composto de fórmula 5 na presença de um catalisador de sal de amônio tetra-substituído para preparar o composto de fórmula 4; (ii) conduzir reação de Vilsmeir para o composto preparado de fórmula 4 para preparar o composto de fórmula 3; (iii) refluxar com agitação o composto preparado de fórmula 3 junto com ureia e uma base de alcóxido para preparar o composto de sal de fórmula 2; e (iv) dessalinizar o composto de sal preparado de fórmula 2 para obter tolimidona de fórmula 1 e recristalizar a tolimidona obtida com um álcool que corresponde à base de alcóxido: [Fórmula 6] [Fórmula 5] [Fórmula 4] [Fórmula 3] [Fórmula 2]

[Fórmula 1] em que A+ é um cátion da base de alcóxido.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal de amônio tetra-substituído é sal de tetra-alquil amônio.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal de tetra-alquil amônio é sal de halogeneto de tetra-alquil amônio.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o sal de halogeneto de tetra-alquil amônio é brometo de tetrabutil amônio.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação do catalisador de sal de amônio tetra-substituído da dita etapa (i) é conduzida em um solvente de hidrocarboneto na presença de uma base hidróxida.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente de hidrocarboneto é um solvente de hidrocarboneto aromático.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente de hidrocarboneto aromático é tolueno.

8. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base de hidróxido é hidróxido de potássio.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de catalisador de sal de amônio tetra-substituído da dita etapa (i) é conduzida a uma temperatura de 100 a 120°C.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base de alcóxido é etóxido de sódio.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto de sal de fórmula 2 é o composto de sal de sódio de fórmula 7: [Fórmula 7] .

12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool que corresponde à base de alcóxido é etanol.

13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a distribuição de tamanho de partícula d(0,5) da tolimidona preparada é 5-30 μm.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende tolimidona preparada pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um carreador farmaceuticamente aceitável.