JP2716740B2 - ブスピロンの薬学的に有用な多形変態 - Google Patents
ブスピロンの薬学的に有用な多形変態Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はピリミジン化合物、8−〔4−〔4−(2−
ピリミジニル)−1−ピペラジニル〕ブチル〕−8−ア
ザスピロ〔4.5〕デカン−7,9−ジオン、またはその薬学
的に許容される酸付加塩を用いる薬物生体作用身体治療
法に関する。
ピリミジニル)−1−ピペラジニル〕ブチル〕−8−ア
ザスピロ〔4.5〕デカン−7,9−ジオン、またはその薬学
的に許容される酸付加塩を用いる薬物生体作用身体治療
法に関する。
発明の背景 本発明に関連する精神作用性化合物は次の構造式: を有し、ブスピロン(buspiron)として知られている。
塩酸塩は従来技術においてMJ9022−1として、およびブ
スピロン塩酸塩として示された。「ブスピロン塩酸塩」
におけるように、その、他の酸付加塩は「ブスピロン」
とそれが製造される酸を示す適当な語とを組合せること
により名づけられる。ブスピロン塩酸塩は合衆国承認名
称(USAN)である、ジャーナル・オブ・メディカル・ア
ソシエーション(J.American Med.Assoc.),225、520
(1973)参照。ブスピロンは現在有効な臨床抗不安薬と
して販売が承認されている。
塩酸塩は従来技術においてMJ9022−1として、およびブ
スピロン塩酸塩として示された。「ブスピロン塩酸塩」
におけるように、その、他の酸付加塩は「ブスピロン」
とそれが製造される酸を示す適当な語とを組合せること
により名づけられる。ブスピロン塩酸塩は合衆国承認名
称(USAN)である、ジャーナル・オブ・メディカル・ア
ソシエーション(J.American Med.Assoc.),225、520
(1973)参照。ブスピロンは現在有効な臨床抗不安薬と
して販売が承認されている。
該化合物の合成およびその精神作用性の開示は次の代
表的な特許および刊行物に記載されている。
表的な特許および刊行物に記載されている。
(1) ウー(Y.H.Wu)ほか、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、15、477(19
72)。
ィシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、15、477(19
72)。
(2) ウー(Y.H.Wu)ほか、米国特許第3,717,634号
(1973年2月20日発行)。
(1973年2月20日発行)。
(3) アレン(L.E.Allen)ほか、アルツナイミッテ
ル・フォルシュング(Arzneim.Forsch.),24、6号、91
7〜922(1974)。
ル・フォルシュング(Arzneim.Forsch.),24、6号、91
7〜922(1974)。
(4) サタナンタン(G.L.Sathananthan)ほか、カー
レント・セラピューティック・リサーチ(Current Ther
apeutic Research),18/5、701〜705(1975)。
レント・セラピューティック・リサーチ(Current Ther
apeutic Research),18/5、701〜705(1975)。
(5) ウー(Y.H.Wu)ほか、米国特許第3,976,776号
(1976年8月24日発行)。
(1976年8月24日発行)。
(6) シムズ(J.C.Simms),米国特許第4,351,939号
(1982年9月28日発行)。
(1982年9月28日発行)。
前記文献中にブスピロン塩酸塩に対して開示された融
点は201.5〜202.5℃である。純ブスピロン塩酸塩に対す
る201〜205℃の範囲外の他の融点値はこれまで開示され
なかった。本発明の1観点として、固体ブスピロン塩酸
塩が2つの異なる結晶相で存在できることが見出され
た。異なる結晶構造に生ずる能力は多形現象として知ら
れ、薬物を含めて多くの有機化合物に生ずることが知ら
れている。これらの異なる結晶形態は「多形変態」また
は「多形」として知られ、結晶状態にのみ認められる。
多形変態は同一化学組成を有するけれども、それらは充
填、幾何学的配列および結晶固態の他の記述的性質を異
にする。それだけで、これらの変態は異なる固態物理的
性質、例えば形状、色、密度、硬さ、変形性、安定性、
溶解性など、を有することができる。有機薬物分子の多
形およびその重要性は薬学当業者により理解されよう。
点は201.5〜202.5℃である。純ブスピロン塩酸塩に対す
る201〜205℃の範囲外の他の融点値はこれまで開示され
なかった。本発明の1観点として、固体ブスピロン塩酸
塩が2つの異なる結晶相で存在できることが見出され
た。異なる結晶構造に生ずる能力は多形現象として知ら
れ、薬物を含めて多くの有機化合物に生ずることが知ら
れている。これらの異なる結晶形態は「多形変態」また
は「多形」として知られ、結晶状態にのみ認められる。
多形変態は同一化学組成を有するけれども、それらは充
填、幾何学的配列および結晶固態の他の記述的性質を異
にする。それだけで、これらの変態は異なる固態物理的
性質、例えば形状、色、密度、硬さ、変形性、安定性、
溶解性など、を有することができる。有機薬物分子の多
形およびその重要性は薬学当業者により理解されよう。
例えばゴルドン(Gordon)ほかは、米国特許第4,476,
248号(1984年10月7日発行)中に新結晶形態の薬物イ
ブプロフェン(ibuprofen)およびそれを製造する方法
を開示し、特許請求している。新結晶形態はイブプロフ
ェンの生産性を改善することが報告された。
248号(1984年10月7日発行)中に新結晶形態の薬物イ
ブプロフェン(ibuprofen)およびそれを製造する方法
を開示し、特許請求している。新結晶形態はイブプロフ
ェンの生産性を改善することが報告された。
ブスピロン塩酸塩の薬学的供給品の製造において、一
定の特定基準例えば、純薬物の物理的確認および純度を
規定する例えば純度が、それを医薬目的に対する薬学的
組成物中に混合できる前に、満たされねばならない。こ
れらの基準を満たすことは政府機関例えば米国における
食品医薬品局(FDA)により示された良好な製造操作の
指針および規制下に薬剤製品の連続配布が許される承認
可能性プロセスの1つの要件である。薬物製造に対する
政府規制に従って必要な薬物規格を満たすこと、並びに
薬学的製品製造工程に投入する各バッチの薬物に対する
関連記録および他の品質保証操作を保持することが必要
である。これらの要件はFDAまたは他の適当な政府医薬
品機関の範囲下にあるすべての薬剤に対してすべての薬
剤製造業者に要求される。
定の特定基準例えば、純薬物の物理的確認および純度を
規定する例えば純度が、それを医薬目的に対する薬学的
組成物中に混合できる前に、満たされねばならない。こ
れらの基準を満たすことは政府機関例えば米国における
食品医薬品局(FDA)により示された良好な製造操作の
指針および規制下に薬剤製品の連続配布が許される承認
可能性プロセスの1つの要件である。薬物製造に対する
政府規制に従って必要な薬物規格を満たすこと、並びに
薬学的製品製造工程に投入する各バッチの薬物に対する
関連記録および他の品質保証操作を保持することが必要
である。これらの要件はFDAまたは他の適当な政府医薬
品機関の範囲下にあるすべての薬剤に対してすべての薬
剤製造業者に要求される。
ブスピロン塩酸塩の大バッチロッドを製造する過程に
おいて、特定の融点基準を満たすことに問題が経験され
た。綿密な試験の結果、意外にもブスピロン塩酸塩の第
2の多形変態が見出された。この第2の多形変態は初め
に見出された多形形態に対する約202〜204゜の融点に比
べて約188゜の融点を示す。薬剤承認に必要な広範な、
費用がかゝりかつ時間のかゝる臨床研究が初めの多形
(P203と称す)でなされたので、ブスピロンの承認され
た新薬申請(NDA)における薬物に対する規格はこの多
形に対するものである。しかし、P203の連続製造におい
て高い困難が経験され、さらに困難が加わってP203の若
干のバッチが貯蔵中にP188に部分転換した。
おいて、特定の融点基準を満たすことに問題が経験され
た。綿密な試験の結果、意外にもブスピロン塩酸塩の第
2の多形変態が見出された。この第2の多形変態は初め
に見出された多形形態に対する約202〜204゜の融点に比
べて約188゜の融点を示す。薬剤承認に必要な広範な、
費用がかゝりかつ時間のかゝる臨床研究が初めの多形
(P203と称す)でなされたので、ブスピロンの承認され
た新薬申請(NDA)における薬物に対する規格はこの多
形に対するものである。しかし、P203の連続製造におい
て高い困難が経験され、さらに困難が加わってP203の若
干のバッチが貯蔵中にP188に部分転換した。
従って本発明の目的は、製造され、貯蔵され、配合さ
れ、純薬物に対するその必要規格を満たし続けることが
できる結晶形態のブスピロン塩酸塩を確実に提供できる
ことである。本発明の他の目的はP188またはP203の所望
のどの多形形態でも便宜にかつ再現性で製造できる信頼
性のある方法を提供することである。
れ、純薬物に対するその必要規格を満たし続けることが
できる結晶形態のブスピロン塩酸塩を確実に提供できる
ことである。本発明の他の目的はP188またはP203の所望
のどの多形形態でも便宜にかつ再現性で製造できる信頼
性のある方法を提供することである。
本発明の他の目的、観点および利点は残余の明細書お
よび特許請求の範囲を読むことにより明らかになろう。
よび特許請求の範囲を読むことにより明らかになろう。
発明の概要 ブスピロン塩酸塩が2つの異なる多形形態で存在で
き、約95℃以上の温度で平衡条件下に結晶化させると高
融点多形変態が得られ、結晶化が約95℃以下の温度で平
衡条件下に進行すると低融点多形変態が得られることが
見出された。また低融点多形が薬学的に関連する温度で
熱力学的に有利な形態であることが見出された。これら
の発見の結果、ブスピロン塩酸塩のどの多形変態でも確
実に生成させる方法が開発された。さらに、新たに見出
された低融点多形が、薬学的に関連する貯蔵および製造
条件下の特定物理的性質の保持により高融点多形に比べ
て製造利点を与えることが見出された。
き、約95℃以上の温度で平衡条件下に結晶化させると高
融点多形変態が得られ、結晶化が約95℃以下の温度で平
衡条件下に進行すると低融点多形変態が得られることが
見出された。また低融点多形が薬学的に関連する温度で
熱力学的に有利な形態であることが見出された。これら
の発見の結果、ブスピロン塩酸塩のどの多形変態でも確
実に生成させる方法が開発された。さらに、新たに見出
された低融点多形が、薬学的に関連する貯蔵および製造
条件下の特定物理的性質の保持により高融点多形に比べ
て製造利点を与えることが見出された。
発明の詳細な説明 有用な不安解消薬、ブスピロン塩酸塩の固態挙動を調
べるために行なった研究は、それが固態において2つの
多形変態の形態で存在できることを見出した。さらに、
固体ブスピロン塩酸塩の2つの多形変態が約95℃の転移
温度で互いに平衡状態で存在できること、および低融点
多形、P188、が低い温度で熱力学的に有利であり、高融
点多形、P203、がこの転移温度より高い温度で有利であ
ることが見出された。これらの発見はどの多形が望まれ
ても生産できる有用な信頼性のあるプロセス開発をもた
らした。
べるために行なった研究は、それが固態において2つの
多形変態の形態で存在できることを見出した。さらに、
固体ブスピロン塩酸塩の2つの多形変態が約95℃の転移
温度で互いに平衡状態で存在できること、および低融点
多形、P188、が低い温度で熱力学的に有利であり、高融
点多形、P203、がこの転移温度より高い温度で有利であ
ることが見出された。これらの発見はどの多形が望まれ
ても生産できる有用な信頼性のあるプロセス開発をもた
らした。
ブスピロン塩酸塩を結晶化するこれまでの方法には一
般にアルコール溶媒、通常エタノールまたはイソプロパ
ノール、および95℃以下の温度が用いられた。これらの
方法の条件下に、固体結晶ブスピロン塩酸塩が冷却およ
びP203種晶の豊富な使用により溶液から析出された。こ
れらの条件は生成物結晶の速度論または速度制御に有利
であると理解され、そのような方法で通常高融点多形が
生成された。時間の経過とともに、結晶化の速度がP203
多形に有利な速度制御法の使用が次第に信頼性がなくな
り、生じた結晶生成物は通常P188多形で汚染された。こ
の他の多形汚染が生ずる問題は、薬物の全バッチまたは
ロットが薬学的製品中への混合に必要な物理的規格を満
たさず、再生されねばならないことである。FDA規格を
満たすためのブスピロン塩酸塩の大ロットの再生にかな
りの時間および費用が包含されることを理解すべきであ
る。
般にアルコール溶媒、通常エタノールまたはイソプロパ
ノール、および95℃以下の温度が用いられた。これらの
方法の条件下に、固体結晶ブスピロン塩酸塩が冷却およ
びP203種晶の豊富な使用により溶液から析出された。こ
れらの条件は生成物結晶の速度論または速度制御に有利
であると理解され、そのような方法で通常高融点多形が
生成された。時間の経過とともに、結晶化の速度がP203
多形に有利な速度制御法の使用が次第に信頼性がなくな
り、生じた結晶生成物は通常P188多形で汚染された。こ
の他の多形汚染が生ずる問題は、薬物の全バッチまたは
ロットが薬学的製品中への混合に必要な物理的規格を満
たさず、再生されねばならないことである。FDA規格を
満たすためのブスピロン塩酸塩の大ロットの再生にかな
りの時間および費用が包含されることを理解すべきであ
る。
従って本発明の1態様は2つのブスピロン塩酸塩多形
の1つまたは混合物を他の多形に確実に転換する方法で
ある。最も一般的な形態において、この方法は、 a) ブスピロン塩酸塩の2つの出発多形形態の1つま
たは混合物の結晶構造を破壊する段階、および b) ブスピロン塩酸塩の高融点多形結晶形態を望むな
らば約95℃より高い温度における平衡条件下に、または
ブスピロン塩酸塩の低融点多形結晶形態を望むならば約
95℃より低い温度における平衡条件下に再結晶を起こさ
せる段階、 を含む。
の1つまたは混合物を他の多形に確実に転換する方法で
ある。最も一般的な形態において、この方法は、 a) ブスピロン塩酸塩の2つの出発多形形態の1つま
たは混合物の結晶構造を破壊する段階、および b) ブスピロン塩酸塩の高融点多形結晶形態を望むな
らば約95℃より高い温度における平衡条件下に、または
ブスピロン塩酸塩の低融点多形結晶形態を望むならば約
95℃より低い温度における平衡条件下に再結晶を起こさ
せる段階、 を含む。
結晶構造の破壊には熱の適用による結晶構造緩和から
適当な溶媒による固体結晶の溶解までの範囲内の方法、
熱および溶解の組合せ、並びに昇華法さえ包含される。
溶解は単に部分的に必要であり、事実、多形変換は高湿
度の一定条件下に進行できる。これらの湿度促進多形転
換において湿度仲介溶解:結晶化平衡が確立され、収着
プロセス、殊に毛管凝縮が働きに加わる。若干の多形変
換に対する湿度の強い影響はラムバーガー(Ramberge
r)ほか、ベリヒテ・デル・ブンゼンゲゼルシャフト・
フュア・フイジカリツシェ・ヘミー(Ber.Bunsenges.Ph
ys.Chem.),84、1261〜1264(1980)、により論じられ
ている。
適当な溶媒による固体結晶の溶解までの範囲内の方法、
熱および溶解の組合せ、並びに昇華法さえ包含される。
溶解は単に部分的に必要であり、事実、多形変換は高湿
度の一定条件下に進行できる。これらの湿度促進多形転
換において湿度仲介溶解:結晶化平衡が確立され、収着
プロセス、殊に毛管凝縮が働きに加わる。若干の多形変
換に対する湿度の強い影響はラムバーガー(Ramberge
r)ほか、ベリヒテ・デル・ブンゼンゲゼルシャフト・
フュア・フイジカリツシェ・ヘミー(Ber.Bunsenges.Ph
ys.Chem.),84、1261〜1264(1980)、により論じられ
ている。
同様に、多形転換はブスピロン塩酸塩が高温度でも単
に低い溶解度を有する溶媒中で行なうことができる。通
常P203を得るために選ばれる場合に、固体を転換が終わ
るまで転移温度以上に加熱し、次いで混合物を冷却し、
所望の多形が無視できる汚染で分離される。
に低い溶解度を有する溶媒中で行なうことができる。通
常P203を得るために選ばれる場合に、固体を転換が終わ
るまで転移温度以上に加熱し、次いで混合物を冷却し、
所望の多形が無視できる汚染で分離される。
本発明の好ましい方法は液体媒質中でかくはん下に行
なわれる。プロセス温度は所望の多形生成物により選ば
れ、選ばれる液体媒質は一般にブスピロン塩酸塩が若干
の溶解度を有するものである。
なわれる。プロセス温度は所望の多形生成物により選ば
れ、選ばれる液体媒質は一般にブスピロン塩酸塩が若干
の溶解度を有するものである。
本発明の関連観点において、ブスピロン塩酸塩の低融
点多形の生成法および高融点多形の生成法が扱われる。
これらの方法は、好ましくは固体ブスピロン塩酸塩が若
干の溶解度を有する液体媒質中で行なわれる。一般に該
方法には次の段階: a) 固体ブスピロン塩酸塩の結晶構造を液体媒質によ
る溶解により破壊する段階、 b) 95℃より上または下の選んだ温度範囲内で再結晶
を起こさせる段階、 c) 固体ブスピロン塩酸塩:液体媒質混合物を、混合
物中に固体/溶液平衡が得られる十分な時間かくはんす
る段階、および d) 所望の結晶多形を混合物の液体成分から分離する
段階、 が包含される。
点多形の生成法および高融点多形の生成法が扱われる。
これらの方法は、好ましくは固体ブスピロン塩酸塩が若
干の溶解度を有する液体媒質中で行なわれる。一般に該
方法には次の段階: a) 固体ブスピロン塩酸塩の結晶構造を液体媒質によ
る溶解により破壊する段階、 b) 95℃より上または下の選んだ温度範囲内で再結晶
を起こさせる段階、 c) 固体ブスピロン塩酸塩:液体媒質混合物を、混合
物中に固体/溶液平衡が得られる十分な時間かくはんす
る段階、および d) 所望の結晶多形を混合物の液体成分から分離する
段階、 が包含される。
固体ブスピロン塩酸塩の結晶構造の液体媒質の溶解に
よる破壊には、完全溶解から単にわずかの溶解までの一
連の溶解プロセスが包含される。溶解の程度は適当な液
体媒質の選択により、および(または)特定許容温度範
囲内のプロセス温度の選択により変形することができ
る。再結晶温度は望まれる多形生成物により約95℃より
高いかまたは低い範囲内の温度が選ばれる。プロセス混
合物のかくはんは再結晶と同じ温度範囲内で行なわれ、
固体/溶液平衡が達成されるまで続けられる。有利な多
形の熱力学的選択が支配するように平衡条件の達成がこ
れらの熱プロセスに必要である。次に意図結晶多形が、
好ましくは簡単な濾過により分離される。P203多形の濾
過はしばしば95゜の転移温度以上の温度で行なわれるけ
れども、選択液体媒質中のブスピロン塩酸塩の溶解度が
非常に低い場合に、濾過前の混合物の室温への冷却はP1
88多形による汚染を無視できる。
よる破壊には、完全溶解から単にわずかの溶解までの一
連の溶解プロセスが包含される。溶解の程度は適当な液
体媒質の選択により、および(または)特定許容温度範
囲内のプロセス温度の選択により変形することができ
る。再結晶温度は望まれる多形生成物により約95℃より
高いかまたは低い範囲内の温度が選ばれる。プロセス混
合物のかくはんは再結晶と同じ温度範囲内で行なわれ、
固体/溶液平衡が達成されるまで続けられる。有利な多
形の熱力学的選択が支配するように平衡条件の達成がこ
れらの熱プロセスに必要である。次に意図結晶多形が、
好ましくは簡単な濾過により分離される。P203多形の濾
過はしばしば95゜の転移温度以上の温度で行なわれるけ
れども、選択液体媒質中のブスピロン塩酸塩の溶解度が
非常に低い場合に、濾過前の混合物の室温への冷却はP1
88多形による汚染を無視できる。
多形生成に対する前記一般法の適応は次の特定プロセ
スを生ずる: プロセス1.低融点多形を生成させる操作 この方法は、 a) 固体ブスピロン塩酸塩の結晶構造を適当な液体媒
質中の溶解により破壊する段階、 b) 温度を約95℃より低く保持する間に再結晶を起こ
させる段階、 c) 温度を約95℃より低く維持する間に固体ブスピロ
ン塩酸塩:液体媒質混合物を固体/溶液平衡が得られる
十分な時間かくはんする段階、および d) 所望の低融点多形を混合物の液体成分から分離す
る段階、 を含む。
スを生ずる: プロセス1.低融点多形を生成させる操作 この方法は、 a) 固体ブスピロン塩酸塩の結晶構造を適当な液体媒
質中の溶解により破壊する段階、 b) 温度を約95℃より低く保持する間に再結晶を起こ
させる段階、 c) 温度を約95℃より低く維持する間に固体ブスピロ
ン塩酸塩:液体媒質混合物を固体/溶液平衡が得られる
十分な時間かくはんする段階、および d) 所望の低融点多形を混合物の液体成分から分離す
る段階、 を含む。
プロセス2.高融点多形を生成させる操作 この方法は、 a) 固体ブスピロン塩酸塩の結晶構造を適当な液体媒
質中の溶解により破壊する段階、 b) 温度を約95℃より高く保持する間に再結晶を起こ
させる段階、 c) 温度を約95℃より高く維持する間に固体ブスピロ
ン塩酸塩:液体媒質混合物を固体/溶液平衡が得られる
十分な時間かくはんする段階、および d) 所望の高融点多形を混合物の液体成分から分離す
る段階、 を含む。
質中の溶解により破壊する段階、 b) 温度を約95℃より高く保持する間に再結晶を起こ
させる段階、 c) 温度を約95℃より高く維持する間に固体ブスピロ
ン塩酸塩:液体媒質混合物を固体/溶液平衡が得られる
十分な時間かくはんする段階、および d) 所望の高融点多形を混合物の液体成分から分離す
る段階、 を含む。
実際に、ブスピロン塩酸塩が約100℃以下で単にわず
かの溶解度を有する溶媒または溶媒混合物が選ばれる。
これらの場合に、固体生成物は単に無視できる量のP188
が存在するP203からなる。これは一層便宜に室温におけ
る固体生成物の分離を可能にする。
かの溶解度を有する溶媒または溶媒混合物が選ばれる。
これらの場合に、固体生成物は単に無視できる量のP188
が存在するP203からなる。これは一層便宜に室温におけ
る固体生成物の分離を可能にする。
一定の好ましいプロセスは、固体ブスピロン塩酸塩が
完全に所望多形から構成されるまで固体ブスピロン塩酸
塩が選定温度で液体媒質仲介溶解−結晶化プロセスを連
続的にうけるように段階a)、b)およびc)が組合さ
れる。次いでこの結晶生成物が段階d)により分離され
る。これらの好ましいプロセスのために、ブスピロン塩
酸塩の大部分が液体媒質中に固体として懸濁され、単に
少量が溶液中にある。予想されるように、P203への転換
は高融点溶媒またはそれらの混合物、例えばキシレン、
ブタノール、キシレン/シクロヘキサン、ノナン/シク
ロヘキサノンなどからなる液体媒質中で最もよく行なわ
れる。P203の生成に対する好ましい温度範囲は約118〜1
55℃である。95℃以下で生ずるP188の生成に対する制約
は少なく、溶媒例えばイソプロピルアルコール、アセト
ニトリルおよびメチルエチルケトンがこのプロセスに対
する操作可能な液体媒質の例である。P188の生成に対す
る好ましい方法はイソプロピルアルコールを約25〜60℃
の温度範囲内で用いる。多形の確認および半定量は測微
法、例えば熱顕微鏡検査、赤外分光法および熱分析、殊
に本発明による多形形態およびその変換の研究に殊に有
用であった示差走査熱量測定(DSC)を利用する。
完全に所望多形から構成されるまで固体ブスピロン塩酸
塩が選定温度で液体媒質仲介溶解−結晶化プロセスを連
続的にうけるように段階a)、b)およびc)が組合さ
れる。次いでこの結晶生成物が段階d)により分離され
る。これらの好ましいプロセスのために、ブスピロン塩
酸塩の大部分が液体媒質中に固体として懸濁され、単に
少量が溶液中にある。予想されるように、P203への転換
は高融点溶媒またはそれらの混合物、例えばキシレン、
ブタノール、キシレン/シクロヘキサン、ノナン/シク
ロヘキサノンなどからなる液体媒質中で最もよく行なわ
れる。P203の生成に対する好ましい温度範囲は約118〜1
55℃である。95℃以下で生ずるP188の生成に対する制約
は少なく、溶媒例えばイソプロピルアルコール、アセト
ニトリルおよびメチルエチルケトンがこのプロセスに対
する操作可能な液体媒質の例である。P188の生成に対す
る好ましい方法はイソプロピルアルコールを約25〜60℃
の温度範囲内で用いる。多形の確認および半定量は測微
法、例えば熱顕微鏡検査、赤外分光法および熱分析、殊
に本発明による多形形態およびその変換の研究に殊に有
用であった示差走査熱量測定(DSC)を利用する。
本質的に、ブスピロン塩酸塩に対し開発された多形生
成法は転移温度以上および以下の有利な多形の熱力学的
選択に頼る任意かつすべての熱的プロセスを包含するも
のである。温度および転換媒質の選択は転換の速度に影
響を与える。これらの方法の開示は以下に見出すことが
できる特定実施例を参照することによりさらに示され
る。
成法は転移温度以上および以下の有利な多形の熱力学的
選択に頼る任意かつすべての熱的プロセスを包含するも
のである。温度および転換媒質の選択は転換の速度に影
響を与える。これらの方法の開示は以下に見出すことが
できる特定実施例を参照することによりさらに示され
る。
本発明の他の観点は、低融点多形変態が薬学的に関連
する条件および温度下にエネルギー的に有利な形態であ
ることの発見である。この観点は医薬品製造を支配する
特有の規定動向のために医薬製造に非常に有用になる。
政府薬剤取締機関例えば米国におけるFDAにより示され
看視される「良好な製造実施」はすべて純薬物に対する
規格の達成を要求し、薬物のすべてのロッドがこれらの
規格に従わねばならない。ブスピロン塩酸塩の場合に、
結晶化の速度制御により従来技術の結晶化操作は、今
回、両多形の混合物を生じ、それによりNDA規格を満た
すためにP203形態を生成させるための追加の費用および
プロセス時間を生ずることが認められた。さらに、P203
のロットがときどき、バルク貯蔵中に部分変換し、それ
により次の最終薬学的組成物製品の製造に対するこれら
のロットの排除を生ずる。これらの転換ロットの再生は
費用がかかるだけでなく、製品の規則的製造が純薬物の
不足により中断されることがある。これらの遅延および
付加費用は、純薬物としてのP188多形の採用およびP188
規格の組込みに対するブスピロンNDAの改訂により排除
できる。P188多形の利用はブスピロン薬学的製品の生産
性を改善しよう。ブスピロン薬学的製品に対する操作は
前記発明の背景にあげた選択文献中に示されている。殊
に米国特許第3,717,634号および米国特許第4,182,763号
にはブスピロン塩酸塩およびその類似体の薬学的配合が
記載され、これらの特許がここに参照される。P188多形
は容易にP203の代りに使用でき、ブスピロン薬学的製品
の配合に対するこれらの操作の操作性を維持する。P188
多形またはP203多形に対して既に示された治療目的例え
ば、治療の必要な患者の不安の治療、に利用できる。
する条件および温度下にエネルギー的に有利な形態であ
ることの発見である。この観点は医薬品製造を支配する
特有の規定動向のために医薬製造に非常に有用になる。
政府薬剤取締機関例えば米国におけるFDAにより示され
看視される「良好な製造実施」はすべて純薬物に対する
規格の達成を要求し、薬物のすべてのロッドがこれらの
規格に従わねばならない。ブスピロン塩酸塩の場合に、
結晶化の速度制御により従来技術の結晶化操作は、今
回、両多形の混合物を生じ、それによりNDA規格を満た
すためにP203形態を生成させるための追加の費用および
プロセス時間を生ずることが認められた。さらに、P203
のロットがときどき、バルク貯蔵中に部分変換し、それ
により次の最終薬学的組成物製品の製造に対するこれら
のロットの排除を生ずる。これらの転換ロットの再生は
費用がかかるだけでなく、製品の規則的製造が純薬物の
不足により中断されることがある。これらの遅延および
付加費用は、純薬物としてのP188多形の採用およびP188
規格の組込みに対するブスピロンNDAの改訂により排除
できる。P188多形の利用はブスピロン薬学的製品の生産
性を改善しよう。ブスピロン薬学的製品に対する操作は
前記発明の背景にあげた選択文献中に示されている。殊
に米国特許第3,717,634号および米国特許第4,182,763号
にはブスピロン塩酸塩およびその類似体の薬学的配合が
記載され、これらの特許がここに参照される。P188多形
は容易にP203の代りに使用でき、ブスピロン薬学的製品
の配合に対するこれらの操作の操作性を維持する。P188
多形またはP203多形に対して既に示された治療目的例え
ば、治療の必要な患者の不安の治療、に利用できる。
要約すると、ブスピロン塩酸塩の新たに見出されたP1
88の利用はブスピロン薬学的製品の生産性を改善する。
88の利用はブスピロン薬学的製品の生産性を改善する。
特定態様の説明 本発明を構成する多形変態並びにそれを調製および相
互転換する方法は、例示のために与えられ、発明の領域
および範囲を限定すると解すべきではない以下の実施例
の考察から一層十分に明らかになろう。温度は明記しな
いときにすべて℃であると解される。示される元素分析
データに加えて、生成物多形のスペクトルがブスピロン
塩酸塩の構造を支持した。
互転換する方法は、例示のために与えられ、発明の領域
および範囲を限定すると解すべきではない以下の実施例
の考察から一層十分に明らかになろう。温度は明記しな
いときにすべて℃であると解される。示される元素分析
データに加えて、生成物多形のスペクトルがブスピロン
塩酸塩の構造を支持した。
A.P203ブスピロン塩酸塩の調製 実施例1 8−〔4−〔4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジ
ニル〕ブチル〕−8−アザスピロ〔4.5〕デカン−7,9−
ジオン塩酸塩、ブスピロンHCl、キシレン中のP188多形
のP203多形への転換 加熱還流(138〜139℃)したキシレン50mlにブスピロ
ンHCl低融点多形P188、10g(0.024モル)を加えた。P18
8とP203との混合物もまたこの実施例および以下の実施
例中に使用できることを理解すべきである。懸濁液を13
8℃で17時間かくはんし、次に25℃に自然に冷却させた
(注1参照)。
ニル〕ブチル〕−8−アザスピロ〔4.5〕デカン−7,9−
ジオン塩酸塩、ブスピロンHCl、キシレン中のP188多形
のP203多形への転換 加熱還流(138〜139℃)したキシレン50mlにブスピロ
ンHCl低融点多形P188、10g(0.024モル)を加えた。P18
8とP203との混合物もまたこの実施例および以下の実施
例中に使用できることを理解すべきである。懸濁液を13
8℃で17時間かくはんし、次に25℃に自然に冷却させた
(注1参照)。
注1: この実施例および他の実施例において、選んだ溶媒系
中のブスピロン塩酸塩の非常に限定された溶解度が、95
℃転移温度以上の温度で液体媒質から実質的にすべての
不溶性生成物の結晶化を生ずる。これは、一層便宜な条
件の室温のもとで、P188多形による単に無視できる汚染
で固体生成物の分離を行なうことを可能にする。
中のブスピロン塩酸塩の非常に限定された溶解度が、95
℃転移温度以上の温度で液体媒質から実質的にすべての
不溶性生成物の結晶化を生ずる。これは、一層便宜な条
件の室温のもとで、P188多形による単に無視できる汚染
で固体生成物の分離を行なうことを可能にする。
結晶固体をフイルター上に捕集し、減圧下に乾燥し
た。重量7.5g、融点199〜200℃(未補正)。
た。重量7.5g、融点199〜200℃(未補正)。
元素分析:計算値(C21H31N5O2・HCl) C,59.77;H,7.65;N,16.60;Cl,8.40 測定値 C,59.56;H,7.39;N,16.56;Cl,8.09 IR(KBr)およびNMR(CDCl3)スペクトルは構造を支
持した。
持した。
DSC、10.68mg試料、10゜/分、立上り202.89℃。
実施例2 キシレン/シクロヘキサノン中のブスピロンHClP188のP
203への転換 ブスピロンHCl P188多形5g(0.0118モル)のキシレ
ン25ml中の懸濁液を窒素雰囲気下に138℃に加熱した。
この懸濁液にシクロヘキサノン15mlを加えると透明溶液
が生じた。熱を除き、溶液を自然に冷却させた。120℃
で溶液が濁り、結晶化が115℃で生じた。24.5℃に冷却
した後固体をフイルター上に捕集し、無水エーテルで洗
浄し、減圧下に50℃で乾燥した。高融点多形(P203)3.
6gが得られた、融点201〜202℃。
203への転換 ブスピロンHCl P188多形5g(0.0118モル)のキシレ
ン25ml中の懸濁液を窒素雰囲気下に138℃に加熱した。
この懸濁液にシクロヘキサノン15mlを加えると透明溶液
が生じた。熱を除き、溶液を自然に冷却させた。120℃
で溶液が濁り、結晶化が115℃で生じた。24.5℃に冷却
した後固体をフイルター上に捕集し、無水エーテルで洗
浄し、減圧下に50℃で乾燥した。高融点多形(P203)3.
6gが得られた、融点201〜202℃。
元素分析:計算値(C21H31N5O2・HCl) C,59.77;H,7.65;N,16.60;Cl,8.40 測定値 C,59.42;H,7.39;N,16.48;Cl,8.34 IR(KBr)およびNMR(CDCl3)スペクトルは構造を支
持した。
持した。
DSC、1.45mg試料、10゜/分、立上り201.3℃。
実施例3 シクロヘキサノン/キシレン中のブスピロンHClP188のP
203多形への転換 冷却器、温度計、磁気かくはん機および窒素送入管を
備えた250mlの三口丸底フラスコにシクロヘキサノン50m
lを入れた。溶媒を155℃に加熱し、ブスピロンHCl低融
点多形P188、5g(0.0118モル)を加えるとそれは直ちに
溶解した。窒素ガスの流れの操作中溶液に通した。この
溶液にキシレン125mlを加え、透明溶液をかくはんし、1
55℃から徐々に冷却し、温度が100゜に低下するにつれ
て結晶が生じた。懸濁液を一夜室温に冷却させ、次いで
白色固体をフィルター上に捕集し、無水エーテルで洗浄
し、真空乾燥器中で50℃で乾燥するとP203多形4gが得ら
れた、融点202〜204℃。
203多形への転換 冷却器、温度計、磁気かくはん機および窒素送入管を
備えた250mlの三口丸底フラスコにシクロヘキサノン50m
lを入れた。溶媒を155℃に加熱し、ブスピロンHCl低融
点多形P188、5g(0.0118モル)を加えるとそれは直ちに
溶解した。窒素ガスの流れの操作中溶液に通した。この
溶液にキシレン125mlを加え、透明溶液をかくはんし、1
55℃から徐々に冷却し、温度が100゜に低下するにつれ
て結晶が生じた。懸濁液を一夜室温に冷却させ、次いで
白色固体をフィルター上に捕集し、無水エーテルで洗浄
し、真空乾燥器中で50℃で乾燥するとP203多形4gが得ら
れた、融点202〜204℃。
元素分析:計算値(C21H31N5O2・HCl) C,59.77;H,7.65;N,16.60;Cl,8.40 測定値:C,59.85;H,7.55;N,16.63;Cl,8.29 IR(KBr)およびNMR(CDCl3)スペクトルは構造を支
持した。
持した。
DSC、1.62mg試料、10゜/分、立上がり202.1℃。
実施例4 ノナン/シクロヘキサノン中のブスピロンHClP188のP20
3への転換 ブスピロンHClP188多形5g(0.0118モル)のノナン25m
l中の懸濁液を窒素雰囲気下に加熱還流した。この懸濁
液にシクロヘキサノン40mlを加えると透明溶液が生じ
た。熱を除き、フラスコの内容物を24℃に冷却させた。
112〜117℃で結晶が生じ、生じた懸濁液を室温にかくは
ん冷却した。固体をフィルター上に捕集し、無水エーテ
ル数部で洗浄し、減圧下に50℃で乾燥するとブスピロン
HCl P203多形4.7gが得られた、融点201〜203℃。
3への転換 ブスピロンHClP188多形5g(0.0118モル)のノナン25m
l中の懸濁液を窒素雰囲気下に加熱還流した。この懸濁
液にシクロヘキサノン40mlを加えると透明溶液が生じ
た。熱を除き、フラスコの内容物を24℃に冷却させた。
112〜117℃で結晶が生じ、生じた懸濁液を室温にかくは
ん冷却した。固体をフィルター上に捕集し、無水エーテ
ル数部で洗浄し、減圧下に50℃で乾燥するとブスピロン
HCl P203多形4.7gが得られた、融点201〜203℃。
元素分析:計算値(C21H31N5O2・HCl) C,59.77;H,7.65;N,16.60;Cl,8.40 測定値:C,59.44;H,7.68;N,16.48;Cl,8.41 IR(KBr)およびNMR(CDCl3)スペクトルは構造を支
持した。
持した。
DSC、1.63mg試料、10゜/分、立上がり201.4℃。
実施例5 1−ブタノール中のブスピロンHCl P188のP203への転
換 ブスピロンHCl P188多形5g試料を熱1−ブタノール
(沸点118℃)25mlに溶解し、窒素下に1時間加熱還流
した。熱を除き、溶液を徐々に冷却させ、結晶化させ
た。混合物を室温に到達させ、白色結晶固体をフィルタ
ー上に捕集し、乾燥エーテル数部で洗浄し、減圧下に50
℃で乾燥するとブスピロンHCl P203多形3.9gが得られ
た、融点201〜203℃。
換 ブスピロンHCl P188多形5g試料を熱1−ブタノール
(沸点118℃)25mlに溶解し、窒素下に1時間加熱還流
した。熱を除き、溶液を徐々に冷却させ、結晶化させ
た。混合物を室温に到達させ、白色結晶固体をフィルタ
ー上に捕集し、乾燥エーテル数部で洗浄し、減圧下に50
℃で乾燥するとブスピロンHCl P203多形3.9gが得られ
た、融点201〜203℃。
元素分析:計算値(C21H31N5O2・HCl) C,59.77;H,7.65;N,16.60;Cl,8.40 測定値:C,59.69;H,7.74;N,16.87;Cl,8.52 IR(KBr)およびNMR(CDCl3)スペクトルは構造を支
持した。
持した。
DSC、4.88mg試料、10゜/分、立上がり203.3℃。
実施例6 P203ブスピロン塩酸塩の大規模製造 還流冷却器、ステンレス鋼かくはん軸および櫂、温度
計並びに溶媒の表面下に延びる窒素送入管を備えた12
の四口丸底フラスコにキシレン2500mlおよびブスピロン
HCl(注1)500g(1.185モル)を加えた。懸濁液を加熱
還流し、その間窒素ガスを溶液に通した。ポット温度が
137℃に達するとシクロヘキサノン1500mlを細流で加え
た(注2)。懸濁液を、透明溶液が得られ、ブスピロン
HClがフラスコの壁または上部に残留しなくなるまで加
熱還流した(注3)。熱を除き、フラスコの内容物を自
然に冷却させた。20分後にフラスコの内容物が114゜に
冷却し、結晶化が形成し始めた。110゜で結晶化は非常
に速く、混合物は濃厚になった(注4)。懸濁液を窒素
雰囲気下に一夜冷却させ、高融点多形をフィルター上に
補集し、キシレン500mlで、次いでエチルエーテル3×2
00ml部で洗浄した。真空乾燥器中で60゜で恒量に乾燥し
た後、ブスピロンHClP203多形が476.5g(95.3%回収)
得られた、融点201〜202℃、DSC、10゜/分、立上り19
9.7℃。
計並びに溶媒の表面下に延びる窒素送入管を備えた12
の四口丸底フラスコにキシレン2500mlおよびブスピロン
HCl(注1)500g(1.185モル)を加えた。懸濁液を加熱
還流し、その間窒素ガスを溶液に通した。ポット温度が
137℃に達するとシクロヘキサノン1500mlを細流で加え
た(注2)。懸濁液を、透明溶液が得られ、ブスピロン
HClがフラスコの壁または上部に残留しなくなるまで加
熱還流した(注3)。熱を除き、フラスコの内容物を自
然に冷却させた。20分後にフラスコの内容物が114゜に
冷却し、結晶化が形成し始めた。110゜で結晶化は非常
に速く、混合物は濃厚になった(注4)。懸濁液を窒素
雰囲気下に一夜冷却させ、高融点多形をフィルター上に
補集し、キシレン500mlで、次いでエチルエーテル3×2
00ml部で洗浄した。真空乾燥器中で60゜で恒量に乾燥し
た後、ブスピロンHClP203多形が476.5g(95.3%回収)
得られた、融点201〜202℃、DSC、10゜/分、立上り19
9.7℃。
元素分析:計算値(C21H31N5O2・HCl) C,59.77;H,7.65;N,16.60;Cl,8.40 測定値:C,59.63;H,7.59;N,16.45;Cl,8.40 赤外およびNMRスペクトルは構造を支持した。
注1: (1) P188または多形の混合物を出発物質として使用
できる。
できる。
(2) ポット温度はこの添加の間に130゜に降下し
た。
た。
(3) 透明溶液が136〜137℃で20〜30分で得られた。
(4) 融点測定のために試料をとり、乾燥した。融点
測定毛管を190℃に加熱した融点浴中に降下したときに
融解が生じなかった。これは高融点多形への完全転換を
示し、それは示差走査熱量測定により確認された。
測定毛管を190℃に加熱した融点浴中に降下したときに
融解が生じなかった。これは高融点多形への完全転換を
示し、それは示差走査熱量測定により確認された。
B.P188ブスピロン塩酸塩の調製 実施例7 イソプロパノール中のブスピロンHCl P203のP188への
転換 ブスピロンHCl P203多形5g(0.0118モル)のイソプ
ロパノール17ml中の懸濁液を40〜42℃で20時間加熱し
た。懸濁液を室温に冷却させ、固体をフィルター上に捕
集し、無水エーテル数部で洗浄し、減圧下に50℃で乾燥
するとブスピロンHCl P188多形4gが得られた、融点190
〜192℃(未補正)。
転換 ブスピロンHCl P203多形5g(0.0118モル)のイソプ
ロパノール17ml中の懸濁液を40〜42℃で20時間加熱し
た。懸濁液を室温に冷却させ、固体をフィルター上に捕
集し、無水エーテル数部で洗浄し、減圧下に50℃で乾燥
するとブスピロンHCl P188多形4gが得られた、融点190
〜192℃(未補正)。
元素分析:計算値(C21H31N5O2・HCl) C,59.77;H,7.65;N,16.60;Cl,8.40 測定値:C,59.97;H,7.49;N,16.56;Cl,8.17 IR(KBr)およびNMR(CDCl3)スペクトルは構造を支
持した。
持した。
DSC、3.03mg試料、10゜/分、立上がり189.6℃。
実施例8 アセトニトリル中のブスピロンHCl P203のP188へ転換 ブスピロンHCl P203多形5g(0.0118モル)のアセト
ニトリル25ml中の懸濁液を完全溶液が得られるまで加熱
還流した。溶液を60℃に冷却させるとその温度で結晶化
が生じた。反応混合物を60℃で22時間かくはんし、次い
で25.5℃に冷却した。固体をフィルター上に捕集し、TH
Fで洗浄した。減圧下に50℃で乾燥した後、ブスピロンH
Cl P188多形3.8gが得られた、融点189〜191℃。
ニトリル25ml中の懸濁液を完全溶液が得られるまで加熱
還流した。溶液を60℃に冷却させるとその温度で結晶化
が生じた。反応混合物を60℃で22時間かくはんし、次い
で25.5℃に冷却した。固体をフィルター上に捕集し、TH
Fで洗浄した。減圧下に50℃で乾燥した後、ブスピロンH
Cl P188多形3.8gが得られた、融点189〜191℃。
元素分析:計算値(C21H31N5O2・HCl) C,59.77;H,7.65;N,16.60;Cl,8.40 測定値:C,59.50;H,7.46;N,16.60;Cl,8.25 IR(KBr)およびNMR(CDCl3)スペクトルは構造を支
持した。
持した。
DSC、6.55mg試料、10゜/分、立上がり190℃。
実施例9 メチルエチルケトン中のブスピロンHCl P203のP188へ
の転換 ブスピロンHCl P203多形5g(0.0118モル)のメチル
エチルケトン25ml中の懸濁液を1時間加熱還流した。固
体は溶解しなかった。懸濁液を60℃に冷却し、この温度
で25時間かくはんし、その時間の間に固定が溶解した。
室温に冷却した後、固体をフィルター上に捕集し、無水
エーテル数部で洗浄し、減圧下に50℃で乾燥するとブス
ピロンHCl P188多形3.5gが得られた、融点189〜190
℃。
の転換 ブスピロンHCl P203多形5g(0.0118モル)のメチル
エチルケトン25ml中の懸濁液を1時間加熱還流した。固
体は溶解しなかった。懸濁液を60℃に冷却し、この温度
で25時間かくはんし、その時間の間に固定が溶解した。
室温に冷却した後、固体をフィルター上に捕集し、無水
エーテル数部で洗浄し、減圧下に50℃で乾燥するとブス
ピロンHCl P188多形3.5gが得られた、融点189〜190
℃。
元素分析:計算値(C21H31N5O2・HCl) C,59.77:H,7.65;N,16.60;Cl,8.40 測定値:C,59.61;H,7.62;N,16.24;Cl,8.30 IR(KBr)およびNMR(CDCl3)スペクトルは構造を支
持した。
持した。
DSC、3.81mg試料、10゜/分、立上がり189.3℃。
実施例10 P188ブスピロン塩酸塩の大規模製造 30ガロンのガラス反応器にイソプロピルアルコール
(47.6Kg)、ブスピロン遊離塩基(17.0Kg)および塩
酸、37%(4.4Kg)を連続かくはん下に装入した。混合
物を加熱還流し、ダルコ(Darco)G−60(0.85Kg)を
加えた。生じた熱混合物をフィルター助剤層に通して濾
過し、熱イソプロピルアルコール(8.0Kg)で洗浄し
た。生じた溶液を徐々に冷却し、約25℃で24時間かくは
んした。次いで生じたスラリーを5℃に冷却し、白色固
体を捕集し、真空下に60℃で乾燥した。
(47.6Kg)、ブスピロン遊離塩基(17.0Kg)および塩
酸、37%(4.4Kg)を連続かくはん下に装入した。混合
物を加熱還流し、ダルコ(Darco)G−60(0.85Kg)を
加えた。生じた熱混合物をフィルター助剤層に通して濾
過し、熱イソプロピルアルコール(8.0Kg)で洗浄し
た。生じた溶液を徐々に冷却し、約25℃で24時間かくは
んした。次いで生じたスラリーを5℃に冷却し、白色固
体を捕集し、真空下に60℃で乾燥した。
収量: 16.86Kg:91%;P188ブスピロン塩酸塩。
前記実施例から、プロセス条件例えば溶媒選択、温
度、プロセス時間などの変更を明細書に開示した臨界的
限界内で使用できることが化学当業者に明らかであろ
う。これらの変更の採用は本発明の範囲から逸脱せず、
均等の方法であると考えられる。また2多形形態の混合
物をこれらの方法に単一多形自体と同様に転換に使用で
きることが明らかであろう。
度、プロセス時間などの変更を明細書に開示した臨界的
限界内で使用できることが化学当業者に明らかであろ
う。これらの変更の採用は本発明の範囲から逸脱せず、
均等の方法であると考えられる。また2多形形態の混合
物をこれらの方法に単一多形自体と同様に転換に使用で
きることが明らかであろう。
Claims (2)
- 【請求項1】188℃の融点を特徴とする低融点多形結晶
形態のブスピロン塩酸塩。 - 【請求項2】薬学的に有効な量の請求項1記載の低融点
多形結晶形態のブスピロン塩酸塩を含む、患者における
不安を治療するための医薬組成物。
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US07/090,984 US5015646A (en) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
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US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
HU217129B (hu) * | 1993-07-16 | 1999-11-29 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására |
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US6465255B1 (en) * | 1999-01-29 | 2002-10-15 | The Regents Of The University Of California | Method for identifying and probing phase transitions in materials |
KR100433165B1 (ko) * | 2000-10-10 | 2004-05-27 | 엔앤비텍 주식회사 | 가공란의 제조 방법, 상기 방법에 의하여 제조된 가공란,및 가공란을 제조하기 위한 장치 |
CL2004001034A1 (es) | 2003-05-14 | 2005-03-28 | Teijin Pharma Ltd | Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r |
NZ551356A (en) | 2004-05-11 | 2009-09-25 | Emotional Brain Bv | Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
JPWO2006052026A1 (ja) * | 2004-11-12 | 2008-05-29 | 帝人ファーマ株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体の酸性塩及びその結晶 |
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US4351939A (en) * | 1980-10-16 | 1982-09-28 | Mead Johnson & Company | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process |
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