DK170821B1 - Lavere smeltende polymorf, krystallinsk form af buspiron, hydrochlorid, samt farmaceutisk præparat indeholdende denne polymorfe form - Google Patents

Lavere smeltende polymorf, krystallinsk form af buspiron, hydrochlorid, samt farmaceutisk præparat indeholdende denne polymorfe form Download PDF

Info

Publication number
DK170821B1
DK170821B1 DK478788A DK478788A DK170821B1 DK 170821 B1 DK170821 B1 DK 170821B1 DK 478788 A DK478788 A DK 478788A DK 478788 A DK478788 A DK 478788A DK 170821 B1 DK170821 B1 DK 170821B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydrochloride
buspirone
polymorphic
lower melting
solid
Prior art date
Application number
DK478788A
Other languages
English (en)
Other versions
DK478788A (da
DK478788D0 (da
Inventor
Jack C Simms
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22225222&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK170821(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK478788D0 publication Critical patent/DK478788D0/da
Publication of DK478788A publication Critical patent/DK478788A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170821B1 publication Critical patent/DK170821B1/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Body Structure For Vehicles (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

DK 170821 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt lavere smeltende polymorf, krystallinsk form af buspiron,hydrochlorid, dvs. pyrimidin-forbindel sen 8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi nyl]butyl]-8-aza-spiro[4.5]-decan-7,9-dion samt et farmaceutisk præparat indeholdende 5 denne polymorfe form.
Buspiron er en psycotropt aktiv forbindelse med følgende strukturformel
” 00-<c"*-OO
o 15 Hydrochloridsaltet er i teknikken benævnt MJ 9022-1 eller buspiron,-hydrochlorid. Andre syreadditionssalte deraf er navngivet ved at kombinere "buspiron" med pågældende ord til angivelse af den syre, hvorfra saltet fremstilles, såsom i "buspiron,hydrochlorid". Sidstnævnte er det såkaldte United States Adopted Name (USAN) og der henvises til J.
20 American Med. Assoc. 225, 520 (1973). Buspiron er nu godkendt til markedsføring som et klinisk effektivt angstdæmpende middel.
Fremstillingen af forbindelsen og beskrivelsen af dens psycotrope egenskaber er beskrevet i følgende repræsentative patentskrifter og publikationer.
25 Y.H. Wu et al., J. Med. Chem., 15.477 (1972), US-patentskrift nr. 3.717.634, L.E. Allen et al., Arzneim. Forsch., 24, nr. 6, 917-922 (1974), G.L. Sathananthan et al., Current Therapeutic Research 18/5, 701- 705 (1975), 30 US-patentskrift nr. 3.976.776, US-patentskrift nr. 4.351.939.
Det for buspi ron,hydrochlorid angivne smeltepunkt i de ovenfor anførte referencer er 201,5-202,5°C. Der er ikke tidligere angivet smeltepunktsværdier for rent buspi ron,hydrochlorid udenfor intervallet 201- 35 205°C. Det har imidlertid nu overraskende vist sig, at fast buspiron,hydrochlorid kan eksistere i to forskellige krystallinske faser. Evnen til at antage forskellige krystallinske strukturer er kendt som polymorfisme og forekommer hos mange organiske forbindelser, her- 2 DK 170821 B1 under lægemidler. Disse forskellige krystallinske former er kendt som "polymorfe modifikationer" eller "polymorfe former" og erkendes kun i krystallinsk tilstand. Skønt polymorfe modifikationer har samme kemiske sammensætning afviger de med hensyn til molekylernes pakning, geome-5 triske anbringelser og andre deskriptive egenskaber i den faste krystallinske tilstand. Disse modifikationer kan således besidde forskellige fysiske egenskaber i fast tilstand, såsom form, farve, massefylde, hårdhed, deformerbarhed, stabilitet, opløselighedsegenskaber og lignende. Polymorfisme hos et organisk lægemiddelmolekyle og betydningen heraf vil 10 være åbenbar for fagmanden indenfor den farmaceutiske teknik.
Som et eksempel herpå beskrives i US-patentskrift nr. 4.476.248 en hidtil ukendt krystallinsk form af lægemidlet ibuprofen såvel som fremgangsmåden til fremstilling deraf. Det blev angivet at den hidtil ukendte krystallinske form medførte en forbedring af ibuprofens for-15 arbejningsevne.
Ved forarbejdningen af farmaceutiske leverancer af buspiron,hydro-chlorid må visse fastlagte kriterier, såsom f.eks. smeltepunktet, der bestemmer den fysiske karakterisering og renhed af den rene lægemiddel-substans opfyldes før det kan inkorporeres i farmaceutiske præparater 20 til medicinske formål. Opfyldelse af disse kriterier er et krav i godkendelsesproceduren, som tillader fortsat distribution af lægemiddel produktet under de af offentlige myndigheder, såsom the Food and Drug Agency (FDA) i USA fastsatte retningslinier og regler for god fremstillingsskik. Overholdelse af lovmæssige regler for lægemiddel fremstil ling 25 kræver, at de nødvendige specifikationer for lægemiddel substanser er opfyldt, såvel som at den dermed forbundne dokumentation er registreret sammen med dokumention opnået ved andre kvalitetssikringsprocedurer for hver charge af lægemiddel substans, der medgår under processen til fremstilling af det farmaceutiske produkt. Disse krav stilles til hver læge-30 middel fabrikant for hvert lægemiddel, der falder ind under FDA's eller andre myndigheders ansvarsområde.
Under fremstillingen af større partier buspi ron,hydrochlorid forekom et problem med opfyldelse af det fastsatte smeltepunktskriterium. Nærmere undersøgelse førte til den uventede opdagelse af en anden poly-35 morf modifikation af buspiron,hydrochlorid. Denne anden polymorfe modifikation udviser et smeltepunkt på ca. 188°C sammenlignet med smeltepunktet på ca. 202-204°C for den oprindeligt opdagede polymorfe form. Da de omfattende, kostbare og tidskrævende undersøgelser, som er nødvendige DK 170821 B1 3 til lægemiddelgodkendelse, foretoges med den oprindelige polymorfe form (benævnt P203), gælder specifikationerne for lægemiddel substansen denne polymorfe form i den godkendte New Drug Application (NDA) for buspiron. Stigende vanskeligheder opstod ved den fortsatte fremstilling af P203 5 og, som en yderligere komplikation undergik nogle partier af P203 delvis omdannelse til P188 under opbevaring.
Det er derfor et formål med den foreliggende opfindelse på pålidelig måde, at tilvejebringe buspiron,hydrochlorid på en krystallinsk form, som kan fremstilles, opbevares og anvendes under fortsat opfyl-10 delse af de krævede specifikationer for en ren lægemiddel substans, dvs. et under farmaceutisk relevante betingelser termodynamisk stabilt produkt. Ifølge opfindelsen er der nu overraskende opnået et sådant produkt, nemlig den lavere smeltende, polymorfe, krystallinske form af buspiron,hydrochlorid, der er ejendommelig ved, at den har et smelte-15 punkt på ca. 188°C.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at omfatte den omhandlede lavere smeltende polymorfe form af buspiron,hydrochlorid samt en bærer.
Det har således vist sig, at buspi ron,hydrochlorid kan forefindes i 20 to adskilte polymorfe former, og at den højere smeltende polymorfe modifikation opnås under ligevægtsbetingelser ved temperaturer over ca.
95°C, og at den lavere smeltende polymorfe modifikation opnås, når kry-stall isationen forløber under ligevægtbetingelser ved temperaturer under ca. 95°C. Det har endvidere som nævnt vist sig, at den lavere smeltende 25 polymorfe form er den termodynamisk gunstige form ved farmaceutisk relevante temperaturer. Hertil kommer at det har vist sig, at den nu opdagede lavere smeltende polymorfe form frembyder en fremstillingsmæssig fordel i forhold til den højere smeltende polymorfe form som følge af, at den bibeholder specificerede fysiske egenskaber under farmaceutisk 30 relevante opbevarings- og fremstillingsbetingelser.
Undersøgelser udført til klarlæggelse af det nyttige anxiolytiske lægemiddel buspiron,hydrochlorids opførsel i fast tilstand er resulteret i opdagelsen af, at buspiron,hydrochlorid i fast tilstand kan eksistere i form af to polymorfe modifikationer. Yderligere viste det sig, at de 35 to polymorfe modifikationer af fast buspiron,hydrochlorid kunne eksistere i ligevægt med hinanden ved en overgangstemperatur på ca. 95°C, og at den lavere smeltende polymorfe form P188 var den termodynamisk gunstige form ved temperaturer under denne overgangstemperatur, og at den DK 170821 Bl 4 højere smeltende polymorfe form P203 var den gunstige form ved temperaturer over denne overgangstemperatur.
Ved kendte metoder til krystallisation af buspiron,hydrochlorid anvendtes generelt alkoholiske opløsningsmidler, sædvanligvis ethanol 5 eller isopropanol, og temperaturer under 95°C. Under disse fremgangsmådebetingelser udfældedes fast krystallinsk buspi ron,hydrochlorid fra opløsningen ved afkøling og rigelig anvendelse af P203-podningskrystal- ler. Disse betingelser er kendt for at begunstige den kinetiske eller hastighedsmæssige kontrol af produktkrystal lerne, og den højt smeltende 10 polymorfe form fremstilledes sædvanligvis ved en sådan teknik. Med tiden blev anvendelsen af sådanne kinetisk kontrollerede metoder, hvor kry-stallisationshastigheden begunstigede den polymorfe P203-form, mindre og mindre pålidelige og det resulterende krystallinske produkt var sædvanligvis kontamineret med den polymorfe P188-form. Det problem, som denne 15 kontamination med den anden polymorfe form kan forårsage er, at en hel charge eller et helt parti af lægemiddel substansen ikke opfylder de krævede fysiske specifikationer for en inkorporering i farmaceutiske produkter og må genoparbejdes. Det vil være åbenbart, at lang tid og betragtelige omkostninger er forbundet med genoparbejdning af store par-20 tier af buspison,hydrochlorid for at opfylde FDA-specifikationerne.
En fremgangsmåde, som på pålidelig måde omdanner én eller en blanding af de to polymorfe buspi ron,hydrochloridformer til den ønskede, lavere smeltende polymorfe form omfatter, at man a) nedbryder den krystallinske struktur af den højere smeltende, 25 polymorfe form af buspi ron,hydrochlorid eller en blanding af de to former, og b) lader rekrystallisation forekomme under ligevægtbetingelser ved en temperatur under 95°C.
Nedbrydning af den krystallinske struktur omfatter fremgangsmåder, 30 som strækker sig fra krystalstrukturrelaksation som følge af anvendelse af varme til opløsning af de faste krystaller i et passende opløsningsmiddel, en kombination af varme og opløsning, og endog sublimationsprocesser. Opløsningen behøver kun at være partiel og faktisk kan omdannelse af polymorfe former forløbe under visse betingelser med høj 35 fugtighed. Ved disse af fugtighed fremmede polymorfe omdannelser opnås fugtighedsformidlet opløsnings-/krystallisationsligevægt, og sorptions-processer, især kapillær kondensation, sætter ind. Den stærke indflydelse af fugtighed på nogle polymorfe transformationer er omhandlet af 5 DK 170821 B1
Ramberger et al., Ber. Bunsenges. Phys. Chem. 84, 1261-1264 (1980)).
Fremgangsmåden udføres fortrinsvis i et flydende medium under omrøring ved en temperatur under 95°C. Det valgte flydende medium er generelt et, hvori buspiron,hydrochlorid udviser nogen opløselighed.
5 I overensstemmelse med en udførelsesform af fremgangsmåden kan den lavtsmeltende polymorfe form af buspiron,hydrochlorid fremstilles i et flydende medium, hvori fast buspiron,hydrochlorid udviser nogen opløselighed. I almindelighed omfatter fremgangsmåden, at man a) nedbryder krystalstrukturen af fast buspiron,hydrochlorid ved 10 opløsning ved hjælp af det flydende medium, b) lader rekrystallisation forekomme i et udvalgt temperaturinterval under 95°C, c) omrører blandingen af fast buspiron.hydrochlorid og flydende medium i tilstrækkelig tid til opnåelse af en fasststof/opløs- 15 ningsligevægt i blandingen og d) separerer den ønskede polymorfe krystallinske form fra blandingens flydende bestanddel.
Nedbrydning af fast buspiron,hydrochlorids krystallinske struktur ved opløsning i det flydende medium omfatter et interval af opløsnings-20 processer fra fuldstændig opløsning til kun ringe grad af opløsning. Opløsningsgraden kan modificeres ved udvælgelse af det passende flydende medium og/eller ved udvælgelse af fremgangsmådetemperaturen indenfor det fastlagte tilladelige temperaturinterval. Rekrystallisationstemperaturer udvælges i et interval under en temperatur på ca. 95°C. Omrøringen af 25 procesblandingen udføres i samme temperaturinterval som rekrystallisationen og fortsætter indtil faststof/opløsningsligevægten er etableret. Etableringen af ligevægtsbetingelser kræves ved disse termiske processer således, at udvælgelsen af den termodynamisk gunstige polymorfe form dominerer. Den ønskede krystallinske polymorfe form isoleres så, for-30 trinsvis ved simpel filtrering.
Tillempning af den ovenfor anførte almene fremgangsmåde til fremstilling af en polymorf form resulterer i følgende specifikke udførelsesformer: 35 Udføre!sesform
Fremstilling af den lavtsmeltende polymorfe form ifølge opfindelsen
Denne udførelsesform omfatter, at man a) nedbryder krystalstrukturen af fast buspi ron,hydrochlorid ved 6 DK 170821 B1 opløsning i et passende flydende medium, b) lader rekrystallisation forekomme medens temperaturen holdes under ca. 95°C, c) under fastholdelse af temperaturen under ca. 95°C omrører blan- 5 dingen af fast buspiron,hydrochlorid/flydende medium i et tids rum, som er tilstrækkeligt til opnåelse af fasststof/opløs-ningsligevægt og d) separerer den ønskede lavtsmeltende polymorfe form fra blandingens flydende komponent.
10
Ifølge en foretrukken udførelsesform af fremgangsmåden kombineres trin a), b) og c) således, at det faste buspiron,hydrochlorid kontinuerligt undergår opløsnings-krystal 1isationprocesser formidlet af det flydende medium ved de udvalgte temperaturer indtil det faste buspi ron,-15 hydrochlorid udelukkende består af den ønskede polymorfe form. Dette krystallinske produkt isoleres så i overensstemmelse med trin d). Ved denne foretrukne udførelsesform suspenderes det meste af buspi ron,hydro-chloridet i det flydende medium som et faststof med kun minimale mængder i opløsning. Fremstillingen af P188 sker som nævnt ved en temperatur 20 under 95°C, og opløsningsmidler, såsom isopropyl al kohol, acetonitril og methyl ethyl keton er eksempler på anvendelige flydende medier til anvendelse ved fremgangsmåden. Ifølge den foretrukne udførelsesform af fremgangsmåden til fremstilling af P188 anvendes isopropyl al kohol i et temperaturinterval fra ca. 25-60°C. Til identifikation og semi-kvantitativ 25 bestemmelse af de polymorfe former anvendtes mi kro-metoder, såsom termo-mikroskopi, infrarød spektroskopi og termisk analyse, især differens-scanningskalorimetri (DSC), som var særligt nyttig ved undersøgelsen af de polymorfe former og transformationerne deraf.
I korthed er den for buspi ron,hydrochlorid udviklede fremgangsmåde 30 indrettet således, at den ønskede polymorfe form kan opnås under anvendelse af én af de termiske procesvarianter, der bygger på termodynamisk udvælgelse under overgangstemperaturen. Temperaturvalg og omdannelsesmedium vil påvirke opdannelseshastigheden. Fremgangsmåden vil blive nærmere belyst nedenfor i forbindelse med eksemplerne.
35 Der har endvidere vist sig, at den lavtsmeltende polymorfe modifi kation ifølge opfindelsen er den energimæssigt gunstige form under farmaceutisk relevante betingelser og temperaturer. Dette aspekt er meget nyttigt i forbindelse med medtcinfremstilling på grund af de særlige 7 DK 170821 B1 regler, som gælder for fremstillingen af farmaceutiske præparater. "God fremstillingspraksis", der er fastsat og overvåget af offentlige myndigheder, såsom FDA i USA, kræver fastlæggelse af specifikationer for alle rene lægemiddel substanser og alle lægemiddel parti er må opfylde disse 5 specifikationer. I tilfældet med buspiron.hydrochlorid har det nu vist sig, at den i teknikken anvendte krystallisationsmetode, som bygger på kinetisk kontrol af krystallisationen, resulterer i en blanding af begge polymorfe former, hvilket medfører yderligere udgifter og fremstillingstid for at fremstille P203-formen til opfyldelse af NDA-specifikatio-10 nerne. Endvidere undergår partier af P203 lejlighedsvis partiel transformation ved løs lagring, hvilket bevirker afvisning af disse partier ved efterfølgende fremstilling af endelige farmaceutiske præparat. Ikke kun er genoparbejdning af disse omdannede partier kostbare, men regulær fremstilling af det farmaceutiske præparat kan blive afbrudt af en 15 mangel på den rene lægemiddel substans. Disse forsinkelser og yderligere udgifter kan fjernes ved at godkende den polymorfe P188-form som en ren lægemiddel substans, og ændre buspiron-NDA med hensyn til inkorporering af P188-specifikationerne. Anvendelse af denne polymorfe P188-form vil forbedre fremstillingsprocessen til opnåelse af farmaceutiske buspiron-20 præparater. Fremgangsmåder til fremstilling af farmaceutiske buspiron-præparater er omhandlet i ovenfor anførte referencer. Især beskrives i US-patentskrift nr. 3.717.634 og 4.182.763 fremstillingen af farmaceutiske buspiron,hydrochlorid-præparater og indeholdet af disse patentskrifter inkorporeres i det foreliggende. Den polymorfe P188-form kan 25 let erstatte P203 under bibeholdelse af anvendeligheden af disse metoder til fremstilling af farmaceutiske buspiron-præparater. Den polymorfe P188-form kan også anvendes til de terapeutiske formål, som allerede er påvist for den polymorfe P203-form, såsom til behandling af angst hos patienter med behov for en sådan behandling.
30 I korthed forbedrer anvendelsen af den hidtil ukendte polymorfe P188-form af buspiron,hydrochlorid ifølge opfindelsen fremstillingsprocessen til opnåelse af farmaceutiske buspiron-produkter.
De polymorfe modifikationer og fremgangsmåder til fremstilling deraf belyses i det følgende nærmere i forbindelse med eksemplerne. Hvor 35 ikke andet er angivet er alle temperaturer angivet i °C. Foruden de anførte grundstofanalysedata stemte spektrer for de polymorfe produkter overens med den fastlagte struktur for buspi ron,hydrochlorid.
8 DK 170821 B1
Fremstilling af buspiron.hvdrochlorid P188 Eksempel 1
Omdannelse af buspiron.HCl P203 til P188 i isopropanol 5 En suspension af 5 g (0,0118 mol) polymorft buspiron,HCl P203 i 17 ml isopropanol opvarmedes ved 40-42°C i 20 timer. Suspensionen afkøl edes til omgivelsestemperatur og faststoffet opsamledes på et filter, vaskedes med flere portioner vandfri ether og tørredes under formindsket tryk ved 50°C til opnåelse af 4 g polymorft buspi ron,HC1 P188, smp. 190-10 192°C (ukorr.).
Analyse for CgjHjjNgOg.HCl:
Beregnet: C: 59,77%, H: 7,65%, N: 16,60%, Cl: 8,40%.
Fundet: C: 59,97%, H: 7,49%, N: 16,56%, Cl: 8,17%.
IR- (KBr) og NMR- (CDC13) spektre stemte overens med strukturen.
15 DSC, 3,03 mg prøve, 10°C/min, start 189,6°C.
Eksempel 2
Omdannelse af buspiron.HCl P203 til P188 i acetonitril
En suspension af 5 g (0,0118 mol) polymorft buspiron,HCl P203 i 20 25 ml acetonitril opvarmedes ved tilbagesvaling indtil en komplet opløsning var opnået. Opløsningen afkøledes til 60°C, ved hvilken temperatur krystallisation forekom. Reaktionsblandingen omrørtes ved 60°C i 22 timer og afkøledes til 25,5°C. Faststoffet opsamledes på et filter og vaskedes med THF. Efter tørring under formindsket tryk ved 50°C opnåedes 25 3,8 g polymorft buspiron.HCl P188, smp. 189-191°C.
Analyse for C2jN^02-HC1:
Beregnet: C: 59,77%, H: 7,65%, N: 16,60%, Cl: 8,40%.
Fundet: C: 59,50%, H: 7,46%, N: 16,60%, Cl: 8,25%.
IR- (KBr) og NMR- (CDCl^) spektre stemte overens med strukturen.
30 DSC, 6,55 mg prøve 10°C/min, start 190°C.
Eksempel 3
Omdannelse af buspiron.HCl P203 til P188 i methvlethvlketon
En suspension af 5 g (0,0118 mol) polymorft buspiron.HCl P203 i 35 25 ml methyl ethyl keton opvarmedes til tilbagesvaling i 1 time. Faststoffet opløstes ikke. Suspensionen afkøledes til 60°C og omrørtes ved denne temperatur i 25 timer, hvorved faststoffet opløstes. Efter afkøling til omgivelsestemperatur opsamledes faststoffet på et filter, vaskedes med

Claims (2)

5 Fundet: C: 59,61%, H: 7,62%, N: 16,24%, Cl: 8,30%. IR- (KBr) og NMR- (CDCl^) spektre stemte overens med strukturen. DSC, 3,81 mg prøve, 10°C/min, start 189,3°C. Eksempel 4 10 Fremstilling i større skala af buspi ron.hvdrochlorid P188 En 114 liters glasreaktor ti Iførtes isopropyl al kohol (47,6 kg), buspiron på fri baseform (17,0 kg) og saltsyre 37% (4,4 kg) under konstant omrøring. Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling, og "Darco G-60" (0,85 kg) tilsattes. Den resulterende varme blanding filtreredes 15 under anvendelse af filterhjælpemiddel og vaskedes med varm isopropyl-alkohol (8,0 kg). Den resulterende opløsning afkøledes langsomt og om-rørtes i 24 timer ved ca. 25°C. Den resulterende opløsning afkøledes derefter til 5°C, og det hvide faststof opsamledes og tørredes under vakuum ved 60°C, udbytte: 16,86 kg, 91%, buspiron,hydrochlorid P188. 20 Af ovenstående eksempler vil det være tydeligt for fagmanden, at variationer i procesbetingelserne, såsom udvælgelse af opløsningsmiddel, procestid og lignende, kan anvendes indenfor de angivne kritiske begrænsninger. Sådanne variationer falder indenfor opfindelsens rammer. 25 Det er også åbenbart, at blandinger af de to polymorfe former kan anvendes ved disse processer lige såvel som de enkelte polymorfe former.
1. Lavere smeltende polymorfe krystallinske form af buspi ron,hydro chlorid, KENDETEGNET ved, at den har et smeltepunkt på ca. 188°C.
2. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter den lavere smeltende polymorfe form af buspiron,hydrochlorid ifølge krav 1 35 samt en bærer.
DK478788A 1987-08-28 1988-08-26 Lavere smeltende polymorf, krystallinsk form af buspiron, hydrochlorid, samt farmaceutisk præparat indeholdende denne polymorfe form DK170821B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9098487 1987-08-28
US07/090,984 US5015646A (en) 1987-08-28 1987-08-28 Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK478788D0 DK478788D0 (da) 1988-08-26
DK478788A DK478788A (da) 1989-03-01
DK170821B1 true DK170821B1 (da) 1996-01-29

Family

ID=22225222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK478788A DK170821B1 (da) 1987-08-28 1988-08-26 Lavere smeltende polymorf, krystallinsk form af buspiron, hydrochlorid, samt farmaceutisk præparat indeholdende denne polymorfe form

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5015646A (da)
EP (1) EP0304941B1 (da)
JP (1) JP2716740B2 (da)
KR (1) KR970011297B1 (da)
AT (1) ATE101147T1 (da)
AU (1) AU618549B2 (da)
CY (1) CY1785A (da)
DE (1) DE3887598T2 (da)
DK (1) DK170821B1 (da)
ES (1) ES2061576T3 (da)
FI (1) FI883961A (da)
HK (1) HK74494A (da)
HU (1) HU201322B (da)
IE (1) IE63071B1 (da)
IL (1) IL87468A (da)
MY (1) MY104061A (da)
NO (1) NO883805D0 (da)
NZ (1) NZ225896A (da)
OA (1) OA08908A (da)
PT (1) PT88356B (da)
YU (1) YU46962B (da)
ZA (1) ZA886082B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4810789A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Bristol-Myers Company Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
US5484788A (en) * 1993-03-26 1996-01-16 Beth Israel Hospital Association Buspirone as a systemic immunosuppressant
US5631017A (en) * 1993-03-26 1997-05-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses
HU217129B (hu) * 1993-07-16 1999-11-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására
US5637314A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis
TR200000458T1 (tr) 1998-06-19 2000-10-23 Teijin Limited 2-(3-siyano-4-izobütiloksifenil)-4-Metil-5-tiazolkarboksilik asit ve bunun üretilmesi için yöntem.
US6465255B1 (en) * 1999-01-29 2002-10-15 The Regents Of The University Of California Method for identifying and probing phase transitions in materials
KR100433165B1 (ko) * 2000-10-10 2004-05-27 엔앤비텍 주식회사 가공란의 제조 방법, 상기 방법에 의하여 제조된 가공란,및 가공란을 제조하기 위한 장치
CL2004001034A1 (es) 2003-05-14 2005-03-28 Teijin Pharma Ltd Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r
CN102512681A (zh) 2004-05-11 2012-06-27 情感智能有限责任公司 药物制剂及其在治疗女性性功能障碍中的应用
EP1826207A4 (en) * 2004-11-12 2009-05-20 Teijin Pharma Ltd ACID SALT OF A BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AND CRYSTAL THEREOF
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4351939A (en) * 1980-10-16 1982-09-28 Mead Johnson & Company Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process
US4476248A (en) * 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen

Also Published As

Publication number Publication date
DE3887598T2 (de) 1994-05-19
KR890003740A (ko) 1989-04-17
NO883805D0 (no) 1988-08-25
FI883961A (fi) 1989-03-01
YU161688A (en) 1990-10-31
EP0304941B1 (en) 1994-02-02
JP2716740B2 (ja) 1998-02-18
MY104061A (en) 1993-11-30
DE3887598D1 (de) 1994-03-17
IL87468A (en) 1992-12-01
HU201322B (en) 1990-10-28
CY1785A (en) 1995-10-20
NZ225896A (en) 1991-04-26
OA08908A (en) 1989-10-31
US5015646A (en) 1991-05-14
KR970011297B1 (ko) 1997-07-09
HUT47564A (en) 1989-03-28
ZA886082B (en) 1989-04-26
AU2107688A (en) 1989-03-02
HK74494A (en) 1994-08-05
IE882528L (en) 1989-02-28
ES2061576T3 (es) 1994-12-16
FI883961A0 (fi) 1988-08-26
YU46962B (sh) 1994-09-09
DK478788A (da) 1989-03-01
IE63071B1 (en) 1995-03-22
IL87468A0 (en) 1989-01-31
PT88356A (pt) 1989-06-30
DK478788D0 (da) 1988-08-26
PT88356B (pt) 1995-03-31
JPS6471816A (en) 1989-03-16
ATE101147T1 (de) 1994-02-15
EP0304941A1 (en) 1989-03-01
AU618549B2 (en) 1992-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170821B1 (da) Lavere smeltende polymorf, krystallinsk form af buspiron, hydrochlorid, samt farmaceutisk præparat indeholdende denne polymorfe form
JP3751942B2 (ja) リスペリドンの調製
JP6166721B2 (ja) 4−tert−ブチル−N−[4−クロロ−2−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の多形
WO2013132511A1 (en) Novel polymorph of lurasidone hydrochloride
US20030203952A1 (en) Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
US4810789A (en) Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
EP1789412B1 (en) Crystalline alfuzosin base
EP1858855B2 (en) Process of making crystalline type ii aripiprazole
JP5758010B2 (ja) 酒石酸によるトリアジン誘導体エナンチオマーの分離
JP4655930B2 (ja) キノリンカルボン酸誘導体溶媒和物の結晶
WO2020042939A1 (zh) Dpp-iv抑制剂类降糖药的新晶型及其制备方法
CN110498788B (zh) 一种高纯度沙利度胺α晶型的制备方法
CA1079726A (en) 2&#39;-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphanes, their acid addition salts and pharmaceutical comprising same
EP3656768A1 (en) Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof
JP2004530725A (ja) フェニルエタノールアミンの結晶形、その製造、およびそれを含む医薬組成物
CN117417289A (zh) 一种尼群地平晶型的制备方法
WO2005122698A2 (en) Novel stable polymorphic forms of tiagabine hydrochloride
EP1783118B1 (en) Preparation of risperidone
AU2005202109A1 (en) Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK