WO2020042939A1 - Dpp-iv抑制剂类降糖药的新晶型及其制备方法 - Google Patents

Dpp-iv抑制剂类降糖药的新晶型及其制备方法 Download PDF

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WO2020042939A1
WO2020042939A1 PCT/CN2019/101198 CN2019101198W WO2020042939A1 WO 2020042939 A1 WO2020042939 A1 WO 2020042939A1 CN 2019101198 W CN2019101198 W CN 2019101198W WO 2020042939 A1 WO2020042939 A1 WO 2020042939A1
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WO
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crystal form
methyl
powder diffraction
ray powder
diffraction pattern
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PCT/CN2019/101198
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李金亮
赵楠
李祯
胡文军
杨小利
华嗣恺
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上海迪赛诺药业股份有限公司
上海迪赛诺化学制药有限公司
盐城迪赛诺制药有限公司
江苏普信制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical synthesis, and in particular relates to a DPP-IV inhibitor type hypoglycemic agent (8-[(3R) -3-aminopiperidin-1-yl] -7- (2-butynyl) -3 , 7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -1H-purine-2,6-dione), and the new crystal form Preparation of crystalline form.
  • a DPP-IV inhibitor type hypoglycemic agent 8-[(3R) -3-aminopiperidin-1-yl] -7- (2-butynyl) -3 , 7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -1H-purine-2,6-dione
  • 8-[(3R) -3-aminopiperidin-1-yl] -7- (2-butynyl) -3,7-dihydro-3-methyl- 1-[(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -1H-purine-2,6-dione is excreted mainly through the bile and intestine in an unmetabolized form, and is the first to be cleared non-kidney Approach-DPP-4 inhibitors, mainly bile excreted, have the characteristics of high activity, selectivity, long-acting and oral effectiveness, and have a good market prospect.
  • Patent WO2007128721 reports 8-[(3R) -3-aminopiperidin-1-yl] -7- (2-butynyl) -3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4- Methylquinazolin-2-yl) methyl] -1H-purine-2,6-dione Form A to E 5 kinds of crystal forms, in which the hydrate crystal form Form C X-powder diffraction pattern 2 ⁇ values have characteristic peaks at 6.85, 7.18, 7.52, 7.96, 13.30, 13.75, 14.38, 18.75, 22.59, 23.76, 26.93, 27.22, and the test error is ⁇ 0.2 °.
  • the patent also discloses its thermogravimetric analysis spectrum, showing that it loses water at about 30 to 100 ° C and has further thermal effects near 150 ° C and 170 ° C.
  • Patent US20130123282 discloses a series of 8-[(3R) -3-aminopiperidin-1-yl] -7- (2-butynyl) -3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4 -Methylquinazolin-2-yl) methyl] -1H-purine-2,6-dione crystal form characteristics, where the 2 ⁇ value of the X-powder ray diffraction spectrum of the crystal form Form XIX is 13.6, 14.0 There are characteristic peaks at 14.7, 22.3, and 26.5, and the test error is ⁇ 0.2 °. No other characterization data for this crystal form is published in this patent.
  • the molecular structure When the molecular structure is the same but the crystal form is different, it may have different bioavailability, solubility, dissolution rate, chemical and physical stability, melting point, color, filterability, density and fluidity. Some polymorphs are difficult to make into preparations due to their shape or hygroscopicity. X-Powder Ray Diffraction Patterns are necessary, but not the only way to identify crystal forms.
  • the hydrate crystal form may have similar X-powder ray diffraction patterns due to different ways of combining water with the compound, but other characterization data are different, such as DSC, or infrared, or nuclear magnetic identification.
  • the purpose of the present invention is to provide 8-[(3R) -3-aminopiperidin-1-yl] -7- (2 with high purity, stable physicochemical properties, good reproducibility, simple production process and suitable for industrial production. -Butynyl) -3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -1H-purine-2,6-dione Crystal form.
  • a first aspect of the present invention provides an 8-[(3R) -3-aminopiperidin-1-yl] -7- (2-butynyl) -3,7-dihydro-3-methyl- Form F of 1-[(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -1H-purine-2,6-dione, the X-ray powder diffraction pattern of said form F includes 3 Or 3 or more 2 ⁇ values selected from the group: 12.8 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 16.8 ⁇ 0.2 °, 17.5 ⁇ 0.2 °, 18.1 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F includes all the following 2 ⁇ values: 12.8 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 16.8 ⁇ 0.2 °, 17.5 ⁇ 0.2 °, and 18.1 ⁇ 0.2 ° .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F further includes 1, 2, 3, 4 or 5 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 6.8 ⁇ 0.2 °, 8.0 ⁇ 0.2 °, 10.1 ⁇ 0.2 °, 15.0 ⁇ 0.2 °, 16.8 ⁇ 0.2 °, 19.0 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F includes 6 or more 2 ⁇ values selected from the following group: 6.8 ⁇ 0.2 °, 8.0 ⁇ 0.2 °, 10.1 ⁇ 0.2 °, 12.8 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 15.0 ⁇ 0.2 °, 16.8 ⁇ 0.2 °, 17.5 ⁇ 0.2 °, 18.1 ⁇ 0.2 °, 19.0 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F includes all the following 2 ⁇ values: 6.8 ⁇ 0.2 °, 8.0 ⁇ 0.2 °, 10.1 ⁇ 0.2 °, 12.8 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 15.0 ⁇ 0.2 °, 16.8 ⁇ 0.2 °, 17.5 ⁇ 0.2 °, 18.1 ⁇ 0.2 °, and 19.0 ⁇ 0.2 °.
  • the crystal form F has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG. 1.
  • the differential thermal scanning calorimetry spectrum of the crystal form F has endothermic peaks at 80 to 110 ° C, 120 to 135 ° C, 167 to 172 ° C, and 203 to 209 ° C.
  • the differential scanning calorimetry spectrum of the crystal form F is in a range of 144.6 ⁇ 0.5 ° C (preferably, 144.6 ⁇ 0.2 ° C). There are no exothermic peaks inside.
  • the crystal form F has a differential thermal scanning calorimeter as shown in FIG. 2.
  • the crystal form F has a differential thermal scanning calorimeter as shown in FIG. 8.
  • the crystalline form F is a hydrate, wherein the water content is from 0 to 5%, preferably the water content is from 1.0% to 2.0%.
  • a second aspect of the present invention provides a method for preparing the crystal form F.
  • the method includes the following steps:
  • step (2) reduce the temperature of the system obtained in step (1) to -5 to 35 ° C, and keep stirring for 1 to 5 hours;
  • the mixed solvent in step (1) is a mixed solvent of an organic solvent and water; wherein the water content is 0 to 10%, preferably 0.3 to 5%, and more preferably 0.5 to 3%;
  • the organic solvent is methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile or tetrahydrofuran.
  • the temperature reduction rate is 1-20 ° C / min; preferably, 2-15 ° C / min.
  • the operation of reducing the system temperature obtained in step (1) in the step (2) includes reducing the temperature of the system obtained in step (1) from the solution temperature at a cooling rate of 1 to 20 ° C / min.
  • the temperature is lower than 35 ° C, and the temperature is further reduced to -5 to 5 ° C after stirring, and the temperature is maintained for 1 to 5 hours.
  • the baking step includes first baking at 0 to 40 ° C for 5 to 20 hours, and then further baking at 45 to 65 ° C for 5 to 20 hours.
  • the temperature is raised to 50-60 ° C.
  • the invention has the advantage that 8-[(3R) -3-aminopiperidin-1-yl] -7- (2-butynyl) -3,7-dihydro-3-methyl-1- is provided
  • a new crystalline form F of [(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -1H-purine-2,6-dione, the compound of this crystalline form has high purity, stable crystalline form, Good reproducibility and suitable for large-scale industrial production.
  • Figure 1 shows the X-ray powder diffraction pattern (XRPD) of Form F.
  • FIG. 1 shows a Differential Scanning Calorimetry Spectrum (DSC) of Form F.
  • FIG. 1 shows thermogravimetric analysis data (TGA) of Form F.
  • Figure 4 shows the X-ray powder diffraction pattern (XRPD) of Form C.
  • FIG. 5 shows the differential scanning calorimetry (DSC) of Form C
  • Figure 6 shows a differential scanning calorimetry spectrum (DSC) of Form XIX.
  • FIG. 7 shows an X-ray powder diffraction pattern (XRPD) of the intermediate solid G in Examples 1-3.
  • FIG. 8 shows a differential scanning calorimetry (DSC) of Form C and Form F of Example 4.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Figures 2, 5 and 6 were tested by differential scanning calorimetry method 1
  • Figure 8 was tested by differential scanning calorimetry method 2.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F of the present invention includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the following groups: 12.8 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 16.8 ⁇ 0.2 °, 17.5 ⁇ 0.2 °, 18.1 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F includes 6 or more 2 ⁇ values selected from the following groups: 6.8 ⁇ 0.2 °, 8.0 ⁇ 0.2 °, 10.1 ⁇ 0.2 °, 12.8 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 15.0 ⁇ 0.2 °, 16.8 ⁇ 0.2 °, 17.5 ⁇ 0.2 °, 18.1 ⁇ 0.2 °, 19.0 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F has a 2 ⁇ value and a relative intensity shown in Table 1.
  • the crystal form F has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG. 1.
  • the thermal scanning calorimetry spectrum of the crystal form F has endothermic peaks at 80-110 ° C, 120-135 ° C, 167-172 ° C, and 203-209 ° C.
  • the crystal form F has a differential thermal scanning calorimeter as shown in FIG. 2.
  • the preparation method of the crystal form F of the present invention includes the following steps:
  • step (2) reduce the temperature of the system obtained in step (1) to -5 to 35 ° C, and keep stirring for 1 to 5 hours;
  • the mixed solvent in step (1) is a mixed solvent of an organic solvent and water; wherein the water content is 0 to 10%, preferably 0 to 5%; and the organic solvent is methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, or Tetrahydrofuran.
  • lowering the temperature of the system obtained in the step (1) includes reducing the temperature of the system obtained in the step (1) from the solution temperature to ⁇ 35 ° C at a cooling rate of 1 to 20 ° C / min. After stirring, The temperature is further lowered to -5 to 5 ° C, and the temperature is maintained for 1 to 5 hours.
  • the baking step includes first baking at 0 to 40 ° C for 5 to 20 hours, and then further baking at 45 to 65 ° C for 5 to 20 hours.
  • the temperature is raised to 50 to 60 ° C.
  • the skilled person may also use the crystal form F prepared by the above preparation method as a seed crystal, and prepare the crystal form F by the following steps.
  • step (2) reduce the temperature of the system obtained in step (1) to -5 to 35 ° C, and keep stirring for 1 to 5 hours;
  • the mixed solvent in step (1) is a mixed solvent of an organic solvent and water; wherein the water content is 0 to 10%, preferably 0 to 5%; and the organic solvent is methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, or Tetrahydrofuran.
  • the operation of lowering the temperature of the system obtained in the step (1) includes: reducing the temperature of the system obtained in the step (1) from the solution temperature to below 35 ° C at a cooling rate of 1 to 20 ° C / min;
  • the seed crystal of type F is further cooled to 0 to 10 ° C after crystallization, and is kept under stirring for 1 to 5 hours.
  • the baking step includes first baking at 0 to 40 ° C for 5 to 20 hours, and then further baking at 45 to 65 ° C for 5 to 20 hours.
  • the temperature is raised to 50 to 60 ° C.
  • X-ray powder diffraction instrument Brucker D8 advance X-ray powder diffraction instrument; X-ray powder diffraction parameters are as follows: copper target Scan at room temperature.
  • Step size 0.020 °
  • Differential scanning calorimetry (DSC) instrument TA Q2000 type.
  • Differential scanning calorimetry (DSC) analysis method 1 parameters are as follows:
  • Sample plate T-Zero aluminum plate
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • TA Q2000 Differential scanning calorimetry (DSC) analysis method 2 parameters are as follows:
  • Sample pan T-Zero sealed aluminum pan
  • thermogravimetric analysis (TGA) instrument TATGA55.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • the obtained solid has a powder-X-ray diffraction chart shown in FIG. 1, a differential thermal scanning spectrum chart shown in FIG. 2, and a thermogravimetric analysis chart shown in FIG. 3, which is the crystal form F.
  • the intermediate substance solid G is a wet product, and its powder-X-ray diffraction pattern is shown in FIG. 7.
  • the obtained solid has a powder-X-ray diffraction chart shown in FIG. 1, a differential thermal scanning spectrum chart shown in FIG. 2, and a thermogravimetric analysis chart shown in FIG. 3, which is the crystal form F.
  • the obtained solid has a powder-X-ray diffraction chart shown in FIG. 1, a differential thermal scanning spectrum chart shown in FIG. 2, and a thermogravimetric analysis chart shown in FIG. 3, which is the crystal form F.
  • Example 3 8-[(3R) -3-aminopiperidin-1-yl] -7- (2-butynyl) -3,7-dihydro-3-methyl
  • the XRD pattern of -1-[(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -1H-purine-2,6-dione Form C is shown in Figure 4 and the DSC spectrum is shown in Figure 4 5 shown.
  • Form F, Form C, and Form XIX were respectively placed under the conditions of high temperature, high humidity, and light, and the stability of the crystal forms was compared. (Form XIX is not tested for influencing factors, but this form will change in 1 hour under high temperature conditions)
  • the crystal form XIX is left at a high temperature of 60 ° C for 1 hour, and the crystal form change is detected, and the high humidity and light are not left.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

DPP-IV抑制剂类降糖药(8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)的新晶型F及其制备方法，所述晶型F的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.8±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°，所述晶型F的差热扫描量热法谱图在80～110℃、120～135℃、167～172℃、203～209℃处有吸热峰，所述晶型F具有理化性质稳定，纯度高，制备方法简单，适合大规模工业化生产的优点。

Description

DPP-IV抑制剂类降糖药的新晶型及其制备方法 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种DPP-IV抑制剂类降糖药(8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)的新晶型，以及该新晶型的制备方法。
背景技术
8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，是德国勃林格殷格翰公司研发的用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，2011年5月被美国FDA批准上市。不同于其他的DPP-4抑制剂，8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮主要通过胆汁和肠道以未代谢的形式排泄，是首个以非肾脏清除途径――主要以胆汁排泄的DPP-4抑制剂，具有高活性、选择性、长效性和口服有效的特点，市场前景良好。
Figure PCTCN2019101198-appb-000001
专利WO2007128721报道了8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的Form A～E 5种晶型，其中水合物晶型Form C的X-粉末射线衍射谱图的2θ值在6.85,7.18,7.52,7.96,13.30,13.75,14.38,18.75,22.59,23.76,26.93,27.22处有特征峰，测试误差为±0.2°。专利同时公开其热重分析谱图，显示在30～100℃左右失水，并在150℃和170℃附近有进一步的热效应。
专利US20130123282公开一系列8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮晶型特征，其中的晶型Form XIX的X-粉末射线衍射谱图的2θ值在13.6，14.0，14.7，22.3，26.5处有特征峰，测试误差为±0.2°。此专利中未公布此晶型的其他表征数据。
分子结构相同但晶型不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性。有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。X-粉末射线衍射谱图是晶型鉴定的必要方式， 但不是唯一方式。
水合物晶型，由于水与化合物结合的方式不同，可能导致其X-粉末射线衍射谱图相似，但其他的表征数据不同，如DSC，或红外，或核磁等鉴定方式。
同一药物，不同的晶型或不同的水合物，以及其稳定性、流动性、吸湿性、可压缩性的不同，都会对药物的应用有重要的影响，从而大大影响药物的生物利用度。
鉴于8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的广泛应用，本领域迫切需要研发该产品的新晶型，对于丰富或开发更适合的制剂形式具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯度高、理化性质稳定、重现性好、生产工艺简单且适合工业化生产的8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的新晶型。
本发明的第一方面提供了一种8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的晶型F，所述晶型F的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.8±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F的X-射线粉末衍射图谱包括下述所有2θ值：12.8±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°和18.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F的X射线粉末衍射图谱还包括1、2、3、4或5个选自下组的2θ值：6.8±0.2°、8.0±0.2°、10.1±0.2°、15.0±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.8±0.2°、8.0±0.2°、10.1±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F的X射线粉末衍射图谱包括下述所有2θ值：6.8±0.2°、8.0±0.2°、10.1±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°和19.0±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型F的差热扫描量热法谱图80～110℃、120～135℃、167～172℃、203～209℃处有吸热峰。
在另一优选例中，在差示扫描量热方法2的测试条件下，所述晶型F的差热 扫描量热法谱图在144.6±0.5℃(较佳地，144.6±0.2℃)范围内没有放热峰。
在另一优选例中，所述晶型F具有如图2所示的差热扫描量热谱图。
在另一优选例中，所述晶型F具有如图8所示的差热扫描量热谱图。
在另一优选例中，所述晶型F为水合物，其中水分含量在0～5％，优选水分含量在1.0％～2.0％。
本发明的第二方面提供了所述晶型F的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：
(1)将8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮原料悬浮于混合溶剂中，并升温将得到的体系溶清；
(2)降低步骤(1)得到的体系温度至-5～35℃，并保温搅拌1～5小时；
(3)过滤，收集固体，并将固体进一步烘干，得到8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮晶型F。
在另一优选例中，所述步骤(1)中所述混合溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；其中水含量为0～10％，优选0.3～5％，更优选0.5～3％；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃。
在另一优选例中，所述步骤(2)中降低步骤(1)得到的体系温度时，降温速率为1～20℃/min；较佳地，为2～15℃/min。
在另一优选例中，所述步骤(2)中降低步骤(1)得到的体系温度操作包括，将步骤(1)得到的体系由溶清温度，以1～20℃/min的降温速率降至<35℃，搅拌后再进一步降温至-5～5℃保温搅拌1～5小时。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，烘料步骤包含先在0～40℃下烘料5～20小时，再进一步在45～65℃下进一步烘料5～20小时。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，升温至50～60℃。
本发明的优点在于：提供了8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的一种新晶型F，该种晶型的化合物具有纯度高、晶型稳定、重现性好且适用于大规模工业化生产的优点。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅在此不再一一赘述。
附图说明
图1显示了晶型F的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图2显示了晶型F的差示扫描量热分析谱图(DSC)。
图3显示了晶型F的热重分析数据(TGA)。
图4显示了晶型C的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图5显示了晶型C的差示扫描量热分析谱图(DSC)
图6显示了晶型XIX的差示扫描量热分析谱图(DSC)。
图7显示了实施例1-3中中间体固体G的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图8显示了实施例4晶型C和晶型F的差式扫描量热分析谱图(DSC)。
其中图2、5和6用差示扫描量热分析方法1检测，图8用差示扫描量热分析方法2检测。
具体实施方式
通过深入研究，本发明获得了8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的新晶型，该晶型具有纯度高、晶型稳定、重现性好且适用于大规模工业化生产的优点。
本发明晶型F
本发明的晶型F的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.8±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°。
优选地，所述晶型F的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.8±0.2°、8.0±0.2°、10.1±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°。
优选地，晶型F的的X射线粉末衍射图谱具有表1所示的2θ值及相对强度。
表12θ d(A) I/I 0(％)
3.43 25.69 0.9
6.82 12.93 100.0
8.03 10.99 24.7
12.24 7.22 0.6
12.82 6.89 5.6
13.29 6.65 11.3
13.78 6.42 9.5
14.34 6.16 2.8
14.61 6.05 5.5
14.93 5.92 5.6
15.65 5.65 0.5
16.21 5.46 1.8
16.84 5.26 0.4
17.51 5.05 6.4
18.10 4.89 6.3
18.70 4.73 7.4
19.03 4.65 5.1
20.45 4.33 13.0
20.78 4.26 10.5
21.92 4.05 2.8
22.48 3.95 10.7
23.63 3.76 9.2
25.89 3.43 2.1
27.13 3.28 7.3
27.85 3.20 16.5
28.46 3.13 7.6
30.99 2.88 5.3
31.51 2.83 6.3
优选地，所述晶型F具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述晶型F的差热扫描量热法谱图在80～110℃、120～135℃、167～172℃、203～209℃处有吸热峰。
优选地，所述晶型F具有如图2所示的差热扫描量热谱图。
制备方法
本发明晶型F的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：
(1)将8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮原料悬浮于混合溶剂中，并升温将得到的体系溶清；
(2)降低步骤(1)得到的体系温度至-5～35℃，并保温搅拌1～5小时；
(3)过滤，收集固体，并将固体进一步烘干，得到8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮晶型F。
所述步骤(1)中所述混合溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；其中水含量为 0～10％，优选0～5％；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃。
所述步骤(2)中降低步骤(1)得到的体系温度操作包括，将步骤(1)得到的体系由溶清温度，以1～20℃/min的降温速率降至<35℃，搅拌后再进一步降温至-5～5℃保温搅拌1～5小时。
所述步骤(3)中，烘料步骤包含先在0～40℃下烘料5～20小时，再进一步在45～65℃下进一步烘料5～20小时。
所述步骤(1)中，升温至50～60℃。
技术人员也可以通过上述制备方法制得的晶型F为晶种，通过以下步骤来制备晶型F。
(1)将8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮原料悬浮于混合溶剂中，并升温将得到的体系溶清；
(2)降低步骤(1)得到的体系温度至-5～35℃，并保温搅拌1～5小时；
(3)过滤，收集固体，并将固体进一步烘干，得到8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮晶型F。
所述步骤(1)中所述混合溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；其中水含量为0～10％，优选0～5％；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃。
所述步骤(2)中降低步骤(1)得到的体系温度操作包括，将步骤(1)得到的体系由溶清温度以1～20℃/min的降温速率降至35℃以下后，加入晶型F的晶种，析晶后进一步降温至0～10℃，保温搅拌1～5小时。
所述步骤(3)中，烘料步骤包含先在0～40℃下烘料5～20小时，再进一步在45～65℃下进一步烘料5～20小时。
所述步骤(1)中，升温至50～60℃。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
X-射线粉末衍射(XRPD)：
X-射线粉末衍射仪器：Brucker D8 advance X-射线粉末衍射仪；X-射线粉末衍射的参数如下：铜靶
Figure PCTCN2019101198-appb-000002
在室温条件下扫描。
电压：40千伏特(kv)
电流：40毫安培(mA)
扫描模式：连续
扫描范围：2.0～35.0度
步长：0.020°
每步测量时间:12.6秒
差式扫描量热分析(DSC)方法1：
差示扫描量热(DSC)仪器：TA Q2000型。差示扫描量热(DSC)分析方法1参数如下：
样品盘：T-Zero铝盘；
检测程序：
(1)温度范围：25～250℃
(2)扫描速度：10℃/分钟
(3)保护气体：氮气，50毫升/分钟
差式扫描量热分析(DSC)方法2：
差式扫描量热(DSC)仪器：TA Q2000型；差示扫描量热(DSC)分析方法2参数如下：
样品盘：T-Zero密封铝盘；
检测程序：
(1)温度范围：25～250℃；
(2)保护气体：氮气，50毫升/分钟；
(3)升温速率：10℃/分钟。
热重分析数据(TGA):
热重分析(TGA)仪器：TATGA55型。热重分析(TGA)方法参数如下：
温度范围：25～300℃
扫描速度：10℃/分钟
保护气体：氮气，60毫升/分钟
实施例1
将20g Form A8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(制备方法同专利US2007259900A1,实施例1)悬浮于80ml的95％甲醇中，升温至50～55℃，体系溶清，以15℃/min的降温速率降低反应体系的温度至室温，并进一步降温至-5～5℃左右，固体逐渐析出，保温搅拌1～2小时，过滤得到固体G，并将其室温下干燥5小时，并进一步于60℃热风烘箱中继续干燥8小时，得到固体19.5g，收率97.5％。
所得固体，其粉末-X射线衍射图如图1所示，差热扫描谱图如图2所示，热重分析谱图如图3所示，即为晶型F。
另外，中间物质固体G为湿品，其粉末-X射线衍射图如图7所示。
实施例2
将20g无定形8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(制备方法同专利CN104418857A,实施例1)悬浮于100ml的98％乙醇中，升温至52～58℃，体系溶清，以10℃/min的降温速率降低反应体系的温度至0～10℃左右，加入0.5g晶型F晶种，保温0～10℃搅拌1～2小时，过滤得到固体G，并将其室温下干燥10小时，并进一步于60℃热风烘箱中继续干燥12小时，得到固体18.9g，收率94.5％。
所得固体，其粉末-X射线衍射图如图1所示，差热扫描谱图如图2所示，热重分析谱图如图3所示，即为晶型F。
实施例3
将20g8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮XXII型(制备方法同专利US20130123282A,实施例29)悬浮于100ml的甲醇中，升温至52～58℃，体系溶清，以2℃/min的降温速率降低反应体系的温度至10～20℃左右，保温10～20℃搅拌1～2小时，过滤得到固体G，并将其在35℃热风烘箱中干燥5小时，并进一步于60℃热风烘箱中继续干燥12小时，得到固体18.9g，收率94.5％。
所得固体，其粉末-X射线衍射图如图1所示，差热扫描谱图如图2所示，热重分析谱图如图3所示，即为晶型F。
对比例1
参考专利US2007259900A1，实施例3的方法，制备8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮晶型C，其XRD谱图如图4所示，DSC谱图如图5所示。
对比例2
参考专利US20130123282A1实施例26的方法，制备8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮晶型XIX。其XRD谱图与US20130123282A中的图22相同，DSC谱图如图6所示。
实施例4
将按照实施例1或实施例2或实施例3制得的晶型F和对比例1中得到的晶型C按照差式扫描量热分析(DSC)方法2进行测试，得到的DSC谱图如图8所示。由图8可以看出本发明的晶型F在144.6±0.5℃处没有放热峰。
实施例5
本发明晶型F与晶型C和晶型XIX对比如下：
(1)影响因素实验
将晶型F、晶型C和晶型XIX分别在高温，高湿和光照条件下同样放置，比较其晶型稳定性。(晶型XIX未做影响因素试验，但该晶型在高温条件下，1h就会发生转变)
Figure PCTCN2019101198-appb-000003
*：晶型XIX高温60℃放置1h，即检测到晶型转变，高湿及光照未放置。
(2)样品纯度稳定性试验(考察温度：60℃)
Figure PCTCN2019101198-appb-000004
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

  1. 一种8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的晶型F，其特征在于，所述晶型F的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.8±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°。
  2. 如权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F的X-射线粉末衍射图谱包括下述所有2θ值：12.8±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°和18.1±0.2°。
  3. 如权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.8±0.2°、8.0±0.2°、10.1±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°。
  4. 如权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F的X射线粉末衍射图谱包括下述所有2θ值：6.8±0.2°、8.0±0.2°、10.1±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°和19.0±0.2°。
  5. 如权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
  6. 如权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F的差热扫描量热法谱图在80～110℃、120～135℃、167～172℃、203～209℃处有吸热峰。
  7. 如权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F具有如图2所示的差热扫描量热谱图。
  8. 如权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F为水合物，其中水分含量在0～5％。
  9. 一种权利要求1所述晶型F的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：
    (1)将8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮原料悬浮于混合溶剂中，并升温将得到的体系溶清；
    (2)降低步骤(1)得到的体系温度至-5～35℃，并保温搅拌1～5小时；
    (3)过滤，收集固体，并将固体进一步烘干，得到8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮晶型F。
  10. 如权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述混合溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；其中水含量为0～10％；所述有机溶剂为甲醇、乙 醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃。
  11. 如权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中降温速率为1～20℃/min。
  12. 如权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，烘干步骤包含：先在0～40℃烘料5～20小时，再进一步在45～65℃下烘料5～20小时。
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