KR101322116B1

KR101322116B1 - 치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법

Info

Publication number: KR101322116B1
Application number: KR1020087025075A
Authority: KR
Inventors: 유이치 아리모토; 나오유 이시이; 모토시 쇼다
Original assignee: 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤
Priority date: 2006-07-20
Filing date: 2007-07-12
Publication date: 2013-10-25
Also published as: JP5550696B2; CA2659471C; US20100234440A1; AU2007274477B2; JP2013028638A; KR101440255B1; CN101490012B; CA2773177A1; US20080070967A1; WO2008010448A1; JPWO2008010448A1; KR20130108487A; CA2659471A1; US20090312386A1; DK2045244T3; AU2007274477A1; HK1173722A1; CA2820931C; CN102690234A; PT2045244E

Abstract

(과제)

3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산, 3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸, 또는 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸을 의약으로서 사용함에 있어서, 보다 바람직한 형태나 개선된 방법을 제공한다.

(해결수단)

3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산, 3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸, 또는 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸 중 어느 하나의 화합물의 결정 및 제조 방법이 제공된다.

Description

치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법{NOVEL CRYSTAL OF SUBSTITUTED PHENYLALKANOIC ACID AND PRODUCTION PROCESS}

본 발명은 신규 결정에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산, 3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸, 또는 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸 중 어느 하나의 화합물의 신규 결정, 또는 결정의 제조 방법에 관한 것이다.

3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산은, 프로스타글란딘 생성 억제 작용 및 류코트리엔 생성 억제 작용을 갖는 것이 보고되어 있고, 때문에 지질 메디에이터에 기인하는 각종 염증성 질환, 자기 면역성 질환, 알레르기성 질환이나 동통의 예방 및/또는 치료에 유용하다는 것, 및 이들 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.

특허문헌 1 : WO 제 03/70686 호 공보

발명의 개시

발명의 해결하고자 하는 과제

본건 화합물을 의약으로서 사용함에 있어서, 보다 바람직한 형태나 개선된 방법을 제공하는 것에 있다.

발명을 해결하기 위한 수단

본건 화합물 1의 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산(이하, 「본건 화합물 1」로 칭하는 경우가 있다)은, 상술한 공지의 제조 방법에 의하면, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸의 메탄올 용액에 2규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 60℃에서 16시간 교반하고, 반응 혼합액을 감압하 농축한 후, 빙냉하 5% 염산수로 산성으로 한 후 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어졌다. 이 공지의 제조 방법에서는, 본건 화합물은 무색∼갈색의 유상 물질로서 얻어진다. 본 발명자들은, 본건 화합물 1을 의약으로서 투여함에 있어, 취급을 보다 간편하게 하는 새로운 개선이 필요하다고 생각하여 다양하게 검토하고, 본건 화합물 1이 결정이 되는 것을 확인하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명에 의하면, 본건 화합물 1의 결정이 제공되므로 제제화 공정에서 취급이 용이해지고, 또 제제마다의 본건 화합물의 함량을 균일하게 하는 것이 용이하여 매우 바람직한 것이다. 또한 본건 화합물의 결정은, 용매 등의 제거의 관점에서도, 유상물인 경우에 비해 용이하고 보다 완전하게 용매 등의 제거를 행할 수 있는 것이며, 또 공업적 규모의 제조에도 적합하여 매우 바람직한 것이다.

또한, 본 발명자는 상기 결정에 관해 연구를 거듭한 결과, 본건 화합물 1에 후술하는 성질을 나타내는 신규 A형 결정과 B형 결정이 존재하며, 각각이 바람직한 성질을 갖는 것을 발견하고, 또한 이러한 결정을 선택적으로 취득하는 방법을 확립하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

또, 상술한 공지의 제조 방법에 의하면, 3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸(이하, 「본건 화합물 2」로 칭하는 경우가 있다)은, 3-(3-브로모-4-히드록시-5-니트로페닐)프로피온산메틸 및 1-메틸-1H-인다졸-5-붕산의 에탄올 용액에 2M 탄산나트륨 수용액, 톨루엔 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)을 첨가하여 80℃에서 16시간 교반한 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸을 첨가하고 포화 탄산수소나트륨수, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정하여 유기층을 건조시킨 후 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하여 얻는다. 이 공지의 제조 방법에서는 본건 화합물의 형태에 관해 전혀 언급하고 있지 않다. 이 공지의 제조 방법에서는, 제조시에 취급이 반드시 용이하다고는 할 수 없다. 또, 본건 화합물 2를 의약으로 함에 있어서도, 함량을 균일하게 하는 것이나 용매 등의 제거의 용이함 등에 있어서 문제가 있다는 것을 본 발명자는 확인했다. 또한 본건 화합물 2를 신규 결정으로서 취득할 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

또한, 상술한 공지의 제조 방법에 의하면, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸(이하, 「본건 화합물 3」으로 칭하는 경우가 있고, 또 「본건 화합물 1」, 「본건 화합물 2」 및 「본건 화합물 3」을 합하여 「본건 화합물」로 칭하는 경우가 있다)은, 상술한 본건 화합물 2의 아세트산에틸/메탄올 혼합 용액에 레이니 2800 니켈을 첨가하여 수소 분위기하 실온에서 6시간 교반한 후 반응 혼합액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하 증류 제거하고, 이어서 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 얻는다. 이 공지의 제조 방법에서는 본건 화합물 3의 형태에 관해 전혀 언급하고 있지 않지만, 제조시에 취급이 반드시 용이하다고는 할 수 없다. 또, 본건 화합물 3을 의약으로 함에 있어서도, 함량을 균일하게 하는 것이나 용매 등의 제거의 용이함 등에 있어서 문제가 있다는 것을 본 발명자는 확인했다. 새롭게 결정으로서 취득할 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

(1) 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산, 3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸, 또는 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸 중 어느 하나의 화합물의 결정.

(2) 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 결정.

(3) 3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸의 결정.

(4) 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸의 결정.

(5) 결정이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산으로 이루어지고, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 적어도 6.9±0.2°, 16.4±0.2°, 18.2±0.2°, 25.0±0.2° 또는 27.5±0.2°에서 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 A형 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 결정.

또한, 분말 X선 회절 스펙트럼에서의 2θ각은, 각종 요인에 의해 허용할 수 있는 약간의 측정 오차가 생기는 경우가 있고, 실측치는 통상 ±0.3°, 전형적으로는 ±0.2°, 보다 바람직한 측정에서 ±0.1°정도 변동한다. 따라서, 본 명세서에 있어서, 특정 샘플에 대한 실측치에 기초하는 2θ각은, 이러한 허용할 수 있는 오차를 포함할 수 있다는 것을 이해하기 바란다.

(5-1) 결정이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산으로 이루어지고, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 6.9±0.2°, 14.4±0.2°, 16.4±0.2°, 18.2±02°, 25.0±0.2° 및 27.5±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 A형 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1), (2) 또는 (5)에 기재된 결정.

(6) 결정이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산으로 이루어지고, 시차 주사 열량 분석(승온 속도 10℃/분)에서 약 182℃의 흡열 피크를 갖는 A형 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1), (2), (5) 또는 (5-1)에 기재된 결정.

또한, 시차 주사 열량 분석에서의 흡열 피크는 본건 화합물의 결정이 본래 갖는 고유의 물성이지만, 실제의 측정에 있어서, 측정 오차 외에, 경우에 따라서는 허용할 수 있는 양의 불순물의 혼입 등의 원인에 의한 융점의 변동이 일어날 가능성도 부정할 수 없다. 따라서, 당업자는 본 발명에서의 흡열 피크 온도의 실측치가 어느 정도 변동할 수 있는지를 충분히 이해할 수 있고, 예시한다면, 경우에 따라 ±5℃ 정도, 전형적으로는 ±3℃ 정도, 바람직한 측정에 있어서 ±2℃ 정도의 오차가 상정될 수 있다.

(7) 결정이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산으로 이루어지고, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 3361, 2938, 1712, 1204, 1011 및 746㎝^-1부근에 현저한 적외선 흡수 밴드를 갖는 A형 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1), (2), (5), (5-1) 또는 (6) 중 어느 하나에 기재된 결정.

주기하면, 적외 흡수 스펙트럼 파수에서는 약간의 측정 오차가 허용되고 있고, 본건 발명에서도 이 오차를 포함할 수 있다고 생각된다. 당업자는 오차의 정도를 충분히 이해할 수 있는 것이고, 예를 들어 유럽 약방 제4판을 참고로 하면, 적외 흡수 스펙트럼에 의한 확인 시험에서의 참조 스펙트럼과의 비교에 있어서, 파수 스케일의 ±0.5% 이내에서 일치하는 정도를 지적하고 있다. 본 발명에서는 특별히 한정되지 않지만, 통상 생각할 수 있는 이러한 오차를 참고로 하면 되고, 예를 들어 하나의 척도로서, 파수 스케일의 실측치에 대해 ±0.8% 정도, 바람직하게는 ±0.5% 정도, 특히 바람직하게는 ±0.2% 정도의 변화를 예시할 수 있다.

(7-1) 결정 순도가 적어도 90중량% 이상인 상기 (5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정.

또한, 상기 텍스트 중에 (5)∼(7)로 되어 있지만, 배치된 순서에 따라 하위 번호의 발명도 포함하는 의미이며, 구체적으로는 (5), (5-1), (6), (7)을 의미한다. 이하에서도 동일하다.

(8) 결정이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산으로 이루어지고, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 적어도 15.9±0.2°, 17.3±0.2°, 22.2±0.2° 또는 22.9±0.2°에서 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 B형 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 결정.

(8-1) 결정이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산으로 이루어지고, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 14.4±0.2°, 15.9±0.2°, 17.3±0.2°, 22.2±0.2° 및 22.9±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 B형 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1), (2) 또는 (8)에 기재된 결정.

(9) 결정이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산으로 이루어지고, 시차 주사 열량 분석(승온 속도 10℃/분)에서 약 203℃의 흡열 피크를 갖는 B형 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1), (2), (8) 또는 (8-1)에 기재된 결정.

(10) 결정이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산으로 이루어지고, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 2939, 1720, 1224, 1016 및 751㎝^-1부근에 현저한 적외선 흡수 밴드를 갖는 B형 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1), (2), (8), (8-1) 또는 (9) 중 어느 하나에 기재된 결정.

(10-1) 결정 순도가 적어도 90중량% 이상인 상기 (8)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정.

(10-2) 결정이, 3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸로 이루어지고, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 적어도 7.6°±0.2°, 15.3°±0.2°, 18.0°±0.2°, 21.3°±0.2° 및 26.9°±0.2° 에서 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (3)에 기재된 결정.

(10-3) 결정이, 3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸로 이루어지고, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 7.6±0.2°, 15.3±0.2°, 18.0±0.2°, 21.3±0.2° 및 26.9±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1), (3) 또는 (10-2)에 기재된 결정.

(10-4) 결정이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸로 이루어지고, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 적어도 8.6±0.2°, 12.7±0.2°, 17.2±0.2°, 17.6±0.2°, 18.9±0.2° 및 21.0±0.2° 에서 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (4)에 기재된 결정.

(10-5) 결정이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸로 이루어지고, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 8.6±0.2°, 12.7±0.2°, 17.2±0.2°, 17.6±0.2°, 18.9±0.2° 및 21.0±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (1), (4) 또는 (10-4)에 기재된 결정.

(11) 상기 (1)∼(10-5) 중 어느 하나에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 결정, 또는 A형 결정 또는 B형 결정, 또는 3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸의 결정, 또는 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸의 결정 중 어느 하나를 유효 성분으로서 함유하고, 약학적으로 허용된 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.

(12) 약학적으로 허용된 담체가 건조물이고, 의약 조성물이 건조 제제인 것을 특징으로 하는 상기 (11)에 기재된 의약 조성물.

(13) 상기 (5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정의 결정 순도가 적어도 90중량% 이상인 A형 결정을 유효 성분으로서 함유하고, 약학적으로 허용된 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.

(14) 상기 (8)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정의 결정 순도가 적어도 90중량% 이상인 B형 결정을 유효 성분으로서 함유하고, 약학적으로 허용된 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.

(15) 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산의 염기성 조건하의 용액에 산을 첨가함으로써, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산으로 이루어지는 결정을 생성시켜, 결정을 취득하는 것을 특징으로 하는 상기 (5)∼(7-1) 중 어느 하나에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정의 제조 방법.

(16) 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산의 염기성 조건하의 용액이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 저급 알킬에스테르의 알칼리 가수분해물인 것을 특징으로 하는 상기 (15)에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정의 제조 방법.

(16-1) 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 저급 알킬에스테르의 알칼리 가수분해 반응후, 반응액에 산을 첨가함으로써 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산으로 이루어지는 결정을 생성시켜, 결정을 취득하는 것을 특징으로 하는 상기 (5)∼(7-1) 중 어느 하나에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정의 제조 방법.

(17) 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산을, 아세톤, 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산에틸, 메탄올/아세트산 혼액 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 두개 이상의 용매에 용해시킨 용액으로부터 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산을 결정화시키는 것을 특징으로 하는 상기 (8)∼(10-1) 중 어느 하나에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정의 제조 방법.

(18) 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산의 염기성 조건하의 용액에 산을 첨가하여, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산으로 이루어지는 결정이 생성되기 직전에, 화합물의 B형 결정을 종자 결정으로서 첨가함으로써, 화합물의 B형 결정을 취득하는 것을 특징으로 하는 상기 (8)∼(10-1) 중 어느 하나에 기재된 결정의 제조 방법.

(18-1) 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산의 염기성 조건하의 용액이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 저급 알킬에스테르의 알칼리 가수분해물인 것을 특징으로 하는 상기 (18)에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정의 제조 방법.

(18-2) 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 저급 알킬에스테르의 알칼리 가수분해 반응후 반응액에 산을 첨가하고, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산으로 이루어지는 결정이 생성되기 직전에, 화합물의 B형 결정을 종자 결정으로서 반응액에 첨가함으로써, 화합물의 B형 결정을 취득하는 것을 특징으로 하는 상기 (8)∼(10-1) 중 어느 하나에 기재된 결정의 제조 방법.

(19) 톨루엔, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세톤, 디메톡시에탄, 메탄올로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 두개 이상의 용매에 의해 용해시킨 3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸의 용액에, 헵탄, 디이소프로필에테르, 이소프로판올, t-부틸메틸에테르, 물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 두개 이상의 용매를 첨가하여 결정을 생성시키는 것을 특징으로 하는 3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸의 결정의 제조 방법.

(19-1) 결정이, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 7.6±0.2°, 15.3±0.2°, 18.0±0.2°, 21.3±0.2° 및 26.9±0.2° 중의 적어도 하나 이상의 특징적인 피크, 전형적으로는 이들 모든 피크를 갖는 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (19)에 기재된 제조 방법.

(20) 톨루엔, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 두개 이상의 용매에 의해 용해시킨 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸의 용액에, 헵탄, 이소프로판올, 메탄올, 물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 두개 이상의 용매를 첨가하여 결정을 생성시키는 것을 특징으로 하는 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸의 결정의 제조 방법.

(20-1) 결정이, 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 8.6±0.2°, 12.7±0.2°, 17.2±0.2°, 17.6±0.2°, 18.9±0.2° 및 21.0±0.2° 중의 적어도 하나 이상의 특징적인 피크, 전형적으로는 이들 모든 피크를 갖는 결정인 것을 특징으로 하는 상기 (20)에 기재된 제조 방법.

본건 화합물 1의 결정은, 제제마다의 본건 화합물의 함량을 균일하게 하는 것이 용이한 등의 제제화 공정에서의 장점이 크고, 또 결정은 유상물인 경우에 비해 용매 등의 제거가 용이하다는 점에서도 유리하여, 공업적 규모의 제조에도 적합하다.

본 발명의 특정 형태에서 사용되는 본건 화합물 1의 결정으로는, A형 결정을 바람직한 예로 들 수 있다. 본건 화합물 1의 A형 결정은, 상술한 발명 (5)∼(7-1)의 각종 특성, 또는 본원 명세서의 실시예, 시험예 등으로 확인된 각종 특성 중 어느 하나 또는 두개 이상의 조합으로 규정되는 결정이다. 상술한 본건 화합물 1의 결정이 갖는 장점 외에, 이 A형 결정이 일정한 성상을 나타내는 것으로부터, 컨트롤되지 않은 단순한 결정에 비해, 제제로서 또는 약효를 발휘함에 있어, 나아가 제조 과정 등에 있어서 바람직한 성질을 나타내는 것인 것을 확인했다. 상술한 A형 결정은, 예를 들어 후술하는 B형 결정에 비하여, 수계 용매에 대해 보다 높은 용해성이 확인되어, 점에서도 바람직하다.

A형 결정이 갖는 바람직한 효과를 최대로 발휘시키기 위해서는, 실질적으로 A형 결정인 A형 결정을 사용하는 것이 바람직하고, 이러한 A형 결정으로는, A형 결정의 결정 순도(백분율)가, 통상은 90중량% 정도 이상을 들 수 있고, 95중량% 이상을 바람직한 예로 들 수 있고, 97중량% 이상이 보다 바람직하고, 99중량% 이상이 더욱 바람직하고, 약 100중량%인 것이 특히 바람직한 예로서 예시된다. 또, 경우에 따라서는, 93중량% 이상이 바람직하고, 98중량% 이상이 더욱 바람직하고, 99.5중량% 이상이 특히 바람직하다. 또한 본건의 의약으로서 사용함에 있어서는 통상 80중량% 이상이어도 된다. 또, A형 결정의 바람직한 형태로는, A 형 이외의 결정형을 실질적으로 포함하지 않는 결정도 예시된다. 「실질적으로 포함하지 않는다」란 A형 결정 이외의 결정형을 바람직하게는 10중량% 이하, 보다 바람직하게는 5중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3중량% 이하, 특히 바람직하게는 1중량% 이하, 가장 바람직하게는 전혀 포함하지 않는 것을 의미한다.

또, 본 발명의 또 다른 형태에서 사용되는 결정으로는, B형 결정도 바람직한 예로 들 수 있다. 본건 화합물 1의 B형 결정은, 상술한 발명 (8)∼(10-1)의 각종 특성, 또는 본원 명세서의 실시예, 시험예 등에서 확인된 각종 특성 중 어느 하나 또는 두개 이상의 조합으로 규정되는 결정이다. 상술한 본건 화합물 1의 결정이 갖는 장점 외에, 이 B형 결정은, 일정한 성상을 나타내는 것으로부터, 컨트롤되지 않은 단순한 결정에 비해, 제제로서 또는 약효를 발휘함에 있어, 나아가 제조 과정 등에 있어서 바람직한 성질을 나타내는 것이다. 또, 이 B형 결정은, A형 결정에 비해서는 여과성이 보다 높고, 이것과 별개로 유동 특성이 더욱 개선되어 있어, B형 결정을 대량 제조할 때에는, 예를 들어 여과 공정 및/또는 탈수 공정 등에서의 소요 시간을 단축할 수 있는 것이 기대된다. 또 B형 결정은, 건조 제제, 고체 제제를 제조할 때에도 보다 바람직한 것이다. 여과 탈수후의 B형 결정은, 여과 탈수후의 A형 결정에 비해 함수율이 낮은 것도 확인되었고, 특히 대량 제조할 때에는, 건조에 걸리는 시간의 단축이나 열에너지를 감소시키는 것이 기대되어 바람직한 것으로 생각된다. 또한, 이것과는 별도로 이 B형 결정은 A형 결정보다 실질적으로 양호한 형태적 안정성을 갖는다고 생각된다. B형 결정이 갖는 바람직한 효과를 최대한 발휘시키기 위해서는, 실질적으로 B형 결정인 B형 결정을 사용하는 것이 바람직하고, 이러한 B형 결정으로는, B형 결정의 결정 순도(백분율)가 통상은 90중량% 정도 이상을 들 수 있고, 95중량% 이상을 바람직한 예로 들 수 있고, 97중량% 이상이 보다 바람직하고, 99중량% 이상이 더욱 바람직하고, 약 100중량%인 것이 특히 바람직한 예로서 예시된다. 또 경우에 따라서는, 93중량% 이상이 바람직하고, 98중량% 이상이 더욱 바람직하고, 99.5중량% 이상이 특히 바람직하다. 또한 본건의 의약으로서 사용함에 있어서는 통상 80중량% 이상이어도 된다. 또, B형 결정의 바람직한 형태로는, B형 이외의 결정형을 실질적으로 포함하지 않는 결정도 예시된다. 「실질적으로 포함하지 않는다」란 B형 결정 이외의 결정형을 바람직하게는 10중량% 이하, 보다 바람직하게는 5중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3중량% 이하, 특히 바람직하게는 1중량% 이하, 가장 바람직하게는 전혀 포함하지 않는 것을 의미한다.

또한, A형 결정의 결정 순도(백분율)로는, A형 결정의 결정의 존재 중량을 본건 화합물 1의 존재 중량으로 나눠 100배하면 된다. 여기서, A형 결정의 결정의 존재 중량이나 본건 화합물 1의 존재 중량의 측정 방법으로는, 하기 중의 어느 방법을 적용해도 되고, 나아가 이들에 적절한 변경을 가한 측정 방법을 사용하는 것도 가능하다.

덧붙여, 측정 방법에 따라서는 측정 오차가 필요 이상으로 나타날 수도 있지만, 때에는 기지량의 표준품을 사용하여 오차의 크기를 확인하여 보정하는 것도 바람직하다. 예를 들어, 본 발명에서는, 시차 주사 열량 분석에 의한 측정 방법(특히 본원 명세서에 기재된 구체적인 측정 조건을 특히 바람직한 예로 들 수 있다)으로 산출된 결정의 측정치를, HPLC에 의한 측정(특히 본원 명세서에 기재된 구체적인 측정 조건을 특히 바람직한 예로 들 수 있다)으로 산출된 본건 화합물 1의 측정치로 나눠 100배함으로써 산출된 값으로서 결정 순도가 표시되는 것이 특히 바람직하다. 또, B형 결정의 결정 순도(백분율)도 상기 설명과 동일하고, 측정 방법은 적절히 변경할 수 있지만, 시차 주사 열량 분석에 의한 측정 방법(특히 본원 명세서에 기재된 구체적인 측정 조건을 특히 바람직한 예로 들 수 있다)으로 산출된 결정의 측정치를, HPLC 에 의한 측정(특히 본원 명세서에 기재된 구체적인 측정 조건을 특히 바람직한 예로 들 수 있다)으로 산출된 본건 화합물 1의 측정치로 나눠 100배함으로써 산출된 값으로서 결정 순도가 표시되는 것이 특히 바람직하다.

즉, 각각의 결정의 존재량은, 시차 주사 열량 분석, 또는 분말 X선 회절 스펙트럼이나, 적외 흡수 스펙트럼, 고체 ¹³C-NMR 스펙트럼, 라만 스펙트럼 등에서의 특징적인 피크의 강도를 측정함으로써 산출할 수 있고, 특히 상기와 같이 본건 화합물 1의 A형 결정이나 B형 결정의 존재율을 측정함에 있어서는, 시차 주사 열량 분석으로 측정하는 방법을 바람직한 예로 들 수 있다. 본건 화합물 1의 A형 결정을 예로 들어 구체적으로 설명하면, 적당한 승온 속도에 의한 시차 주사 열량 분석(적당한 승온 속도로는, 예를 들어 50℃/분을 들 수 있다.)에 있어서, 결정으로서 순수한 A형 결정을 표준품으로서 사용하고, 표준품의 중량(㎎)과 A형 결정의 융해에 기초하는 약 185℃ 부근의 흡열 피크의 면적(mJ)을 플롯하여 검량선을 작성하고, 측정해야 할 시료에서의 약 185℃ 부근의 흡열 피크의 면적(mJ)을 상기 검량선과 대비하여 A형 결정의 존재량을 산출할 수 있다. 또, 본건 화합물 1의 B형 결정도 동일하게 하여 존재량을 산출할 수 있다. 즉, 결정으로서 순수한 B형 결정을 표준품으로서 사용하고, 예를 들어 B형 결정의 시차 주사 열량 분석의 흡열 피크로는 통상 약 205℃ 부근의 흡열 피크를 측정하면 된다.

시차 주사 열량 분석 이외의 측정 방법, 즉 분말 X선 회절 스펙트럼이나, 적외 흡수 스펙트럼, 고체 ¹³C-NMR 스펙트럼, 라만 스펙트럼 등의 측정 방법에 있어서도, 시차 주사 열량 분석과 동일하게 표준품을 사용하여 검량선을 작성함으로써, 목적으로 하는 결정형의 존재량을 산출할 수 있다.

특히 시차 주사 열량 분석 이외의 측정 방법, 즉 분말 X선 회절 스펙트럼이나, 적외 흡수 스펙트럼, 고체 ¹³C-NMR 스펙트럼, 라만 스펙트럼 등의 측정 방법에 의해 목적으로 하는 결정형의 존재량을 산출하는 경우, 각각의 결정형에 특징적인 피크를 적절히 선택하여 검량선을 작성하여, 목적으로 하는 결정형의 존재량을 산출할 수 있다.

또한, 분말 X선 회절 스펙트럼 측정에 사용하는 광학계로는, 일반적인 집중법 광학계 또는 평행 빔법 광학계가 예시된다. 사용하는 광학계로는 특별히 한정되지 않지만, 분해능이나 강도를 확보하고자 하는 경우에는 집중법 광학계를 사용하여 측정하는 것이 바람직하다. 또, 결정의 형상(바늘형상, 판형상 등)에 의해 일정한 방향을 향하게 되는 현상인 배향을 억제하고자 하는 경우에는, 평행 빔법 광학계를 사용하여 측정하는 것이 바람직하다. 집중법 광학계의 측정 장치로는, XRD-6000(Shimadzu Corporation. 제조) 또는 MultiFlex(Rigaku Corporation 제조)등이 예시된다. 또, 평행 빔법 광학계의 측정 장치로는 XRD-7700(Shimadzu Corporation. 제조) 또는 RINT2200Ultima+/PC(Rigaku Corporation 제조) 등이 예시된다.

또, 제제 중의 본건 화합물 1의 존재량을 측정해야 하는 경우에는, 통상은 HPLC을 사용하는 것이 간편하여 바람직하다. 즉, 예를 들어 본건 화합물 1에 관한, 화학적 순도가 기지인 본건 화합물 1의 표준품을 사용하여 HPLC 법에 의해 측정하여 검량선을 작성하고, 이 검량선에 기초하여 시료 중의 본건 화합물 1의 존재량을 정량할 수 있다.

상술한 본건 화합물 1에 관한 HPLC에 의한 정량 방법이나 결정의 측정 방법은, 후술하는 본건 화합물 2 또는 본건 화합물 3에서도 동일하게 적용할 수 있다. 예를 들어, HPLC 조건으로는 상기와 동일한 조건으로 행하는 것이 가능하고, 시차 주사 열량 분석에 의한 측정 방법도 각각에서 특징적인 흡열 피크를 사용하여 측정할 수 있다. 또한, 각각의 결정 순도도 상술한 바와 동일하게 측정하여 산출할 수 있다. 상술한 측정에서 표준품으로서 사용하는 순수한 본건 화합물 1의 A형 결정이나 B형 결정, 및 후술하는 결정의 제조 방법에서 사용하는 종자 결정으로서의 순수한 본건 화합물 1의 A형 결정이나 B형 결정은, 바람직하게는 각각 본원 실시예 3, 4 또는 5의 각각의 방법에 따라 취득하고, 중에서 특히 형상이 바람직한 결정을 선택하고, 또한 시차 주사 열량 분석에 의해 각각 특징적인 단일한 흡열 피크를 나타내는 결정을 선택함으로써, 각각을 취득할 수 있다. 또, 실시예 6∼7의 각각의 방법에 따라 취득한 B형 결정을 표준품으로서 사용하는 것도 가능하다. 또한, 실시예 6∼7의 각각의 방법에 따라 취득한 B형 결정을, 순수한 B형 결정을 취득하기 위한 종자 결정으로서 사용하는 것도 가능하다. 그런데, A형 결정에 B형 결정이 혼입되는 경우, 시차 주사 열량 분석에 의한 A형 결정의 정량치가 통상의 표준품 A형 결정의 정량치에 비하여 약간 낮게 계측되는 경우가 있다. 정도는, A형 결정에 대한 B형 결정의 혼입률에 따라 변화하지만, 예를 들어 B형 결정의 혼입률이 10% 이내이면, A형 결정의 정량치는 통상의 10% 정도의 오차가 될 가능성이 있다. 또, B형 결정의 혼입률이 50% 가까이 되면, 최대 20% 정도까지의 오차가 될 가능성이 있다. 또 반대로, B형 결정에 A형 결정이 혼입되는 경우에는, 정량치가 표준품 B형 결정에 비교하여 약간 높게 계측되는 경우가 있고, B형 결정에 대한 A형 결정의 혼입률에 따라 변화하지만, 마찬가지로, 예를 들어, A형 결정의 혼입률이 10% 이내이면, B형 결정의 정량치는 통상의 10% 정도의 오차가 될 가능성이 있고, 또 A형 결정의 혼입률이 50% 가까이 되면, 최대 20% 정도까지의 오차가 될 가능성이 있다. 특히 서로의 혼입률이 높지 않은 통상의 상태에서, A형 결정 또는 B형 결정의 결정 순도는 약 10% 정도의 오차를 포함하는 경우가 있다. 정량할 때에는, 예상되는 혼합률의 표준품에 의한 검량선을 작성하여 정량하는 방법이 있다. 또, 혼입률을 보다 명확하게 판단하기 위해서는, A형 결정 표준품과 B형 결정 표준품의 혼합률이 기지인 혼합물을 적절하게 조제하여, 문제가 되는 결정의 혼합률(백분율)과, 결정의 융해에 기초하는 흡열 피크의 면적(mJ)의 전체 피크 면적에 대한 백분율로부터 검량선을 작성하고, 이 검량선에 의해 피험물 중의 결정의 혼합 비율을 알 수 있다.

또, 시차 주사 열량 분석 이외의 측정 방법, 즉 분말 X선 회절 스펙트럼이나, 적외 흡수 스펙트럼, 고체 ¹³C-NMR 스펙트럼, 라만 스펙트럼 등의 측정 방법에서도, 혼합률이 기지인 표준품 혼합물을 사용한 검량선에 의해, 혼합 비율을 보다 명확하게 판단할 수 있다.

도 1은 본건 화합물 2 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼. 도면 중, 종축은 강도(CPS)를 나타내고, 횡축은 2θ(°)를 나타낸다.

도 2는 본건 화합물 3 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼. 도면 중, 종축은 강도(CPS)를 나타내고, 횡축은 2θ(°)를 나타낸다.

도 3은 본건 화합물 1의 A형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼. 도면 중, 종축은 강도(CPS)를 나타내고, 횡축은 2θ(°)를 나타낸다.

도 4는 본건 화합물 1의 A형 결정의 시차 주사 열량 분석. 도면 중, 종축은 mW를 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.

도 5는 본건 화합물 1의 A형 결정의 적외 흡수 스펙트럼. 도면 중, 종축은 투과율(%)을 나타내고, 횡축은 ㎝^-1을 나타낸다.

도 6은 본건 화합물 1의 B형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼. 도면 중, 종축은 강도(CPS)를 나타내고, 횡축은 2θ(°)를 나타낸다.

도 7은 본건 화합물 1의 B형 결정의 시차 주사 열량 분석. 도면 중, 종축은 mW를 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.

도 8은 본건 화합물 1의 B형 결정의 적외 흡수 스펙트럼. 도면 중, 종축은 투과율(%)을 나타내고, 횡축은 ㎝^-1을 나타낸다.

도 9는 본건 화합물 1의 A형 결정의 시차 주사 열량 분석에서의 검량선을 나타낸다. 도면 중, 종축은 면적(mJ)을 나타내고, 횡축은 중량(㎎)을 나타낸다.

도 10은 본건 화합물 1의 B형 결정의 시차 주사 열량 분석에서의 검량선을 나타낸다. 도면 중, 종축은 면적(mJ)을 나타내고, 횡축은 중량(㎎)을 나타낸다.

도 11은 본건 화합물 1의 A형 결정의 결정 형상을 나타낸 도면 대용 사진으로서, 주사형 전자 현미경(SEM) 사진이다.

도 12는 본건 화합물 1의 B형 결정의 결정 형상을 나타낸 도면 대용 사진으로서, 주사형 전자 현미경(SEM) 사진이다.

[본건 화합물 1의 A형 결정의 제조 방법]

본건 화합물 1의 A형 결정의 제조 방법으로서, 본건 화합물 1의 염기성 조건하의 용액에 산을 첨가하여 본건 화합물 1로 이루어지는 결정을 생성시켜, 결정을 취득하는 방법을 들 수 있다.

즉, 본 발명에 사용하는 본건 화합물 1의 염기성 조건하의 용액으로는, 화합물이 염기성 조건하에서 용해된 용액이라면 특별히 한정되지 않고, 여기서, 용해되 어야 하는 화합물은, 유상, 고체상(각종 결정형, 무정형을 포함한다) 또는 이들의 혼합물 중 어느 것이라도 된다. 본건 화합물 1은, 국제공개 WO 제 03/70686 호 공보의 방법에 따라 조제할 수 있다.

상술한 염기성 조건하의 용액을 조제하기 위해 사용되는 염기로는, 무기 염기가 바람직하다. 즉, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 염기 등을 들 수 있고, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등은 바람직하고, 수산화나트륨은 특히 바람직한 예로 들 수 있다. 이들은 미리 물 또는 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등의 알콜류 등의 용액상으로 한 것을 사용할 수도 있고, 미리 일정한 농도의 염기를 포함하는 수용액을 조제하여 사용하는 경우, 첨가하는 양을 규정하기 쉽다는 점 등에서 특히 바람직하다. 또, 농후한 염기성 용액을 사용한 경우, 이후에 산을 첨가했을 때, 높은 중화열이 발생하는 경우도 생각할 수 있기 때문에, 0.5∼2규정의 염기의 수용액을 사용하는 경우를 매우 바람직한 예로 들 수 있다.

첨가하는 염기의 양은, 하한으로는, 화합물 1당량에 대해 통상은 0.8당량 이상, 바람직하게는 0.9당량 이상, 보다 바람직하게는 1.0당량 이상이 예시된다. 상한으로는, 화합물 1당량에 대해 통상 3.0당량 이하가 예시되고, 2.0당량 이하를 바람직한 예로 들 수 있다.

화합물을 염기와 함께 용해시키기 위해 사용하는 용매로는, 바람직하게는 극성 용매를 들 수 있고, 구체적으로는 물, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등을 들 수 있고, 필요에 따라 이들을 혼합 하여 사용할 수 있다. 이들 중 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등은 바람직하고, 물, 메탄올, 에탄올 등은 특히 바람직하다. 또 물과 메탄올을 혼합하여 사용하는 경우는 매우 바람직하고, 염기를 포함하는 용액으로 한 후의 물:메탄올의 혼합비는 1:20∼10:1이 예시되지만 1:10∼1:1의 비율이 바람직하다.

상술한 염기성 조건하의 용액에서는, 용매의 비점 이하의 온도로 가온해도 되고, 또 불용물이 존재하는 경우, 여과 등의 조작에 의해 불용물을 제거하는 것이 바람직하다.

상기 용액에 첨가하는 산으로는, 산을 첨가함으로써 발생하는 결정의 침전물에 도입되지 않는 한 액체상, 고체상 및 기체상 중 어떠한 상태의 것이라도 되지만, 바람직하게는 용액상 또는 기체이며, 용액상의 산을 특히 바람직한 예로 들 수 있다.

또, 종류는 각종 유기산 및 무기산을 들 수 있지만, 사용하는 산은 염기를 중화하기 위해 산성도가 본건 화합물의 산성도보다 높을 필요가 있어, 염산, 황산, 인산 등의 광산이 바람직하고 염산은 특히 바람직하다. 이들은 미리 물 또는 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등의 알콜류 등의 용액상으로 한 것을 사용할 수도 있고, 미리 일정한 농도의 산을 포함하는 수용액을 조제하여 사용하는 경우, 첨가하는 양을 규정하기 쉬운 점 등에서 바람직하다. 또, 농후한 산성 용액을 사용한 경우, 높은 중화열이 발생하는 경우도 생각할 수 있기 때문에, 0.5∼2규정의 산성 수용액을 사용하는 경우를 특히 바람직한 예로 들 수 있다.

첨가하는 산의 양으로는, 결정이 충분히 생성되는 정도까지 첨가하면 되고, 특별히 한정되지 않지만, 통상은 염기 1당량에 대해, 통상 0.8당량 이상이 예시되고, 바람직하게는 0.9당량 이상 첨가하는 것이 바람직하다. 또, 약 1당량 첨가하는 것이 특히 바람직하다. 또, 상한으로는 특별히 한정되지 않지만, 염기 1당량에 대해, 통상 1.5당량 이하가 예시되고, 1.2당량 이하를 바람직한 예로 들 수 있다.

산을 첨가하는 방법으로는, (1) 한번에 첨가한다, (2) 수회로 나눠 첨가한다, (3) 적하 등의 방법으로 연속적으로 시간을 들여 첨가한다, 등을 들 수 있지만, 적하 등의 방법으로 연속적으로 시간을 들여 첨가하는 방법이 바람직하다. 산을 첨가할 때에는 교반을 행하는 것이 바람직하다. 첨가하는 속도는, 사용한 화합물의 양, 염기성 조건하의 용액에서의 염기의 농도, 사용하는 산의 종류, 산성 용액의 농도에 따라서도 다르지만, 0.5∼2규정의 염산을 사용한 경우, 1시간∼6시간에 걸쳐 전량을 첨가하는 방법이 예시된다.

산을 첨가할 때의 온도는, 상한으로는 60℃ 이하가 바람직하고, 50℃ 이하가 보다 바람직하고, 45℃ 이하가 더욱 바람직하고, 하한으로는 0℃ 이상이 바람직하고, 10℃ 이상이 보다 바람직하고, 25℃ 이상이 더욱 바람직하다.

생성된 결정을 취득함에 있어서는, 통상은 산의 첨가후 24시간 이내, 바람직하게는 20시간 이내, 특히 바람직하게는 10시간 이내에 행하는 것이 예시된다. 또, 산의 첨가 직후에 결정을 취득할 수도 있지만, 바람직하게는 첨가후 1시간 이후, 특히 바람직하게는 첨가후 3시간 이후에 행하는 것이 바람직하다.

석출된 결정의 채취 방법으로는, 여과나 디켄트 등의 공지의 방법으로 결정을 취득할 수 있지만, 통상은 여과하는 것이 바람직하다. 또, 여과에 의해 결정을 채취한 후, 극성 용매, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합액에 의해 결정을 세정할 수 있고, 이것은 불순물을 제거하는 조작으로서 유효하다. 세정 방법으로는, 여과기상의 결정을 극성 용매로 헹구는 방법이 바람직하다. 또, 결정을 극성 용매, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합액에 투입하여 현탁액으로 하고, 이것을 충분히 교반한 후 다시 결정을 여과에 의해 취득하는 방법도 바람직하다. 또한, 상기 2가지 세정을 모두 행하는 것이 특히 바람직하다. 채취한 결정은, 통상 행해지는 건조 방법, 예를 들어 감압 건조, 감압 가온 건조, 상압 가온 건조, 바람 건조 등에 의해 건조시킬 수 있다.

산을 첨가한 후의 최종적인 화합물의 석출 농도로는, 사용하는 용매의 종류, 혼합 용매의 경우는 비율에 따라서도 다르지만, 하한으로는 일반적으로 1w/v% 이상, 바람직하게는 5w/v% 이상을 들 수 있다. 상한으로는, 30w/v% 이하가 바람직하고, 20w/v% 이하를 바람직한 예로 들 수 있다.

결정을 생성시킬 때, 소량의 A 결정을 종자 결정으로서 첨가하는 것도 바람직한 형태로 생각된다.

상기 제조 방법 중 바람직한 예로는 이하가 예시된다. 이하의 3가지 제조 방법의 예시에 있어서, 사용하는 염기의 양, 산첨가전의 교반 온도, 첨가하는 산의 양 및 산첨가후의 교반 시간은 상술한 바람직한 예를 채택할 수 있다.

3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산에 대해 0.8∼3.0당량의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하는, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합 용매에 용해된 용액에, 교반하 10∼50 ℃의 온도에서, 염기 1당량에 대해 0.8∼1.5당량의 염산, 황산 또는 인산의 수용액을 적하 등의 방법으로 연속적으로 시간을 들여 첨가하고, 1∼24시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

또, 상기 화합물 1당량에 대해 0.9∼2.0당량의 수산화나트륨을 포함하는, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매에 용해된 용액에, 교반하 25∼45℃의 온도에서, 염기 1당량에 대해 0.9∼1.2당량의 0.5∼2규정 염산 수용액을 1시간∼6시간에 걸쳐 첨가하고, 3∼24시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

또, 상기 화합물 1당량에 대해 0.9∼2.0당량의 0.5∼2규정 수산화나트륨 수용액 및 메탄올을 첨가하여 용해된 용액에, 교반하 25∼45℃의 온도에서, 염기 1당량에 대해 0.9∼1.2당량의 0.5∼2규정 염산 수용액을 1시간∼6시간에 걸쳐 첨가하고, 3∼24시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

또, 상술한 본건 화합물 1의 염기성 조건하의 용액으로는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 저급 알킬에스테르의 알칼리 가수분해물이어도 된다. 즉, A형 결정의 다른 제조 방법으로는 이하를 들 수 있다.

3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 저급 알킬에스테르를 용매 중 알칼리 가수분해한 후, 염기성 조건하의 용액에 산을 첨가함으로써 결정을 얻는 방법이다.

상기 "저급 알킬에스테르"로는, 탄소수 1∼4의 알킬기의 카르복실산에스테르가 예시되고, 탄소수 1∼4의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필 기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기 중 어느 하나를 나타낸다. 이 중 메틸기 및 에틸기는 특히 바람직한 예이다.

3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 저급 알킬에스테르는, 국제공개 WO 제 03/70686 호 공보의 방법에 따라 조제할 수 있다.

상기 화합물의 알칼리 가수분해물을 조제할 때 사용하는 염기로는, 상술한 용액을 염기성 조건하로 하기 위해 사용하는 염기를 사용할 수 있다.

염기의 사용량은 화합물 1당량에 대해, 통상은 1당량 이상이 예시된다. 상한으로는, 화합물 1당량에 대해, 통상 10당량 이하가 예시되고, 3당량 이하가 바람직하고, 2당량 이하를 특히 바람직한 예로 들 수 있다.

용매로는, 통상 반응을 방해하지 않는 불활성 매체, 바람직하게는 극성 용매 중에서 반응시키는 것이 바람직하다. 상술한 조건도 참고로 할 수 있지만, 극성 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 중 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등은 바람직하고, 물, 메탄올, 에탄올 등은 특히 바람직하다. 또, 물과 메탄올을 혼합하여 사용하는 경우는 매우 바람직하고, 염기를 첨가한 후의 반응 용액으로서 물:메탄올의 혼합비는 1:20∼10:1이 예시되지만 1:10∼1:1의 비율이 바람직하다.

또한, 알칼리 가수분해의 반응 온도는, 예를 들어 실온∼용매의 환류 온도까지의 적당한 온도가 선택되고, 특히 바람직한 예로는 50∼70℃의 조건을 들 수 있 다. 반응 시간은, 통상은 0.5∼72시간이고, 바람직하게는 1∼24시간이 예시되고, 보다 구체적으로는 상한으로는 24시간 이내가 바람직하고, 20시간 이내가 보다 바람직하고, 10시간 이내가 더욱 바람직하고, 하한으로는 0.5시간 이후가 바람직하고, 1시간 이후가 보다 바람직하고, 3시간 이후가 더욱 바람직하지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하기 때문에, 통상은 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 수량이 최대가 되는 지점에서 적절히 반응을 종료시키면 된다.

알칼리 가수분해 반응후, 염기성 조건하의 용액에 첨가하는 산이나 결정의 생성 조건이나 채취 방법 등은 상술한 바와 같다.

상기 제조 방법 중 바람직한 예로는 이하가 예시된다. 이하의 3가지 제조 방법의 예시에 있어서, 알칼리 가수분해에서 사용하는 염기의 양, 가수분해 반응의 반응 온도, 가수분해 반응의 반응 시간, 산첨가전의 교반 온도, 첨가하는 산의 양 및 산첨가후의 교반 시간은 상술한 바람직한 예를 채택할 수 있다.

3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 저급 알킬에스테르를 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합 용매 중, 저급 알킬에스테르 1당량에 대해 1∼3당량의 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨 존재하, 50∼70℃에서 1∼24시간 반응한 후, 교반하 10∼50℃의 온도에서, 염기 1당량에 대해 0.8∼1.5당량의 염산, 황산 또는 인산의 수용액을 적하 등의 방법으로 연속적으로 시간을 들여 첨가하고, 1∼24시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

또, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 메틸 또는 에틸에스테르를 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매 중, 메틸 또는 에틸에스테르 1당량에 대해 1∼2당량의 수산화나트륨 존재하, 50∼70℃에서 1∼24시간 반응한 후, 교반하 25∼45℃의 온도에서, 염기에 대해 0.9∼1.2당량의 0.5∼2규정 염산 수용액을 1시간∼6시간에 걸쳐 첨가하고, 3∼24시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

또, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 메틸 또는 에틸에스테르에, 메틸 또는 에틸에스테르 1당량에 대해 1∼2당량의 0.5∼2규정 수산화나트륨 수용액 및 메탄올을 첨가하여 50∼70℃에서 1∼24시간 반응한 후, 교반하 25∼45℃의 온도에서, 염기 1당량에 대해 0.9∼1.2당량의 0.5∼2규정 염산 수용액을 1시간∼6시간에 걸쳐 첨가하고, 3∼24시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

[본건 화합물 1의 B형 결정의 제조 방법]

본건 화합물 1의 B형 결정의 제조 방법으로는, 본건 화합물 1을, 아세톤, 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산에틸, 메탄올/아세트산 혼액 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 두개 이상의 용매에 용해시킨 용액으로부터 결정화시키는 방법을 들 수 있다.

본건 화합물 1은, 상술한 바와 같이 국제공개 WO 제 03/70686 호 공보의 방법 등에 따라 조제할 수 있다.

또, 상기에서 사용하는 용매로는, 아세톤, 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르, 니트로벤젠, 2,2,2-트리플루오로에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등을 들 수 있고, 또 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다. 또한 테트라히드로푸란/물, N,N-디메틸포름아미드/물, N,N-디메틸아세트아미드/물, 테트라히드로푸란/메탄올, 디이소프로필에테르/아세트산, 메탄올/아세트산 등을 들 수 있다. 이들 중 아세톤, 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 메탄올/아세트산 등은 바람직하고, 아세톤, 디클로로메탄 등은 특히 바람직하다.

화합물을 용매에 용해할 때에는, 얻어지는 결정의 수량의 점 등에서 용매의 비점 이하의 온도로 가온하는 것이 바람직하고, 또 불용물이 존재하는 경우, 여과 등의 조작에 의해 불용물을 제거해도 된다.

첨가하는 용매의 양은, 사용하는 용매의 종류, 혼합 용매의 경우는 비율에 따라서도 다르지만, 사용한 용매의 비점 이하의 온도에서 화합물이 용해되는 양이 바람직하고, 나아가 얻어지는 결정의 수량의 점 등에서 용매의 비점 부근에서 화합물이 용해되어 포화 농도가 되는 양을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들어 용매로서 아세톤을 사용한 경우에는, 화합물 1g에 대해 15∼25㎖가 바람직하고, 15㎖ 정도를 더욱 바람직한 예로 들 수 있다. 또, 디클로로메탄을 사용한 경우에는 화합물 1g에 대해 30∼50㎖의 양을 사용하는 것이 바람직하고, 30㎖ 정도를 더욱 바람직한 예로 들 수 있다.

가온하여 조제한 화합물의 용액을 냉각하는 방법으로는, 급격히 냉각한다, 단계적으로 냉각한다, 방냉한다, 등의 방법을 들 수 있지만, 단계적으로 냉각하는 방법 또는 방냉하는 방법이 바람직하다.

냉각 온도는, 사용하는 용매의 양, 사용하는 용매의 종류, 혼합 용매의 경우는 비율에 따라서도 다르고, 화합물을 용해시켰을 때의 온도에 따라서도 다르지만, 화합물이 포화 농도 이상이 되는 온도까지 냉각하는 것이 바람직하다.

냉각 조작은, 교반하면서 행해도 되고, 정치하여 행해도 되지만, 결정의 석출을 빠르게 하여 조작 시간을 단축하는 점에서는 교반하면서 행하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 방법으로 결정을 생성시킬 때, 소량의 B 결정을 종자 결정으로서 첨가하는 것도 바람직한 형태이다.

석출된 결정의 채취는, 일반적으로 여과에 의해 행할 수 있다. 또, 여과에 의해 결정을 채취한 후, 화합물의 용해에 사용한 용매 또는 결정을 현저하게 용해시키지 않는 용매, 또는 이들 혼합액에 의해 결정을 세정할 수 있고, 이것은 불순물을 제거하는 조작으로서 유효하다.

채취한 결정은, 통상 행해지는 건조 방법, 예를 들어 감압 건조, 감압 가온 건조, 상압 가온 건조, 바람 건조 등에 의해 건조시킬 수 있다.

상기 제조 방법 중 바람직한 예로는 이하가 예시된다.

본건 화합물 1의 1g에 대해 15∼25㎖의 아세톤, 또는 30∼50㎖의 디클로로메탄을 첨가하여, 비점 부근까지 가온하여 화합물을 용해시키고, 필요에 따라 불용물을 여과한 후 실온에서 교반하여, 수시간∼수일후 생성된 결정을 얻는 방법.

또, 본건 화합물 1의 B형 결정에 관한 다른 제조 방법으로는, 본건 화합물 1 의 염기성 조건하의 용액에 산을 첨가하는 과정에서 본건 화합물 1이 결정이 되기 시작하기 직전에 본건 화합물 1의 B형 결정을 종자 결정으로서 첨가하고, 본건 화합물 1의 B형 결정을 생성시켜 결정을 취득하는 방법도 들 수 있다.

본 발명에 사용하는 본건 화합물 1이나 형상, 입수 방법은, 상술한「본건 화합물 1의 A형 결정의 제조 방법」의 항에서의 설명과 동일하다. 또한 본건 화합물 1의 염기성 조건하의 용액의 조제 방법 등도 상기와 동일하다. 또한 상술한 염기성 조건하의 용액은, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 저급 알킬에스테르의 알칼리 가수분해물이어도 되는 것도 상기와 동일하다.

상술한 염기성 조건하의 용액을 조제하기 위해 사용되는 염기의 종류나 첨가량 등이나, 화합물을 염기와 함께 용해시키기 위해 사용하는 용매의 종류나 첨가량 등, 또한 첨가하는 산의 종류나 첨가량, 첨가하는 방법, 첨가하는 속도, 첨가할 때의 온도 등에 관해서도 상기에서의 설명을 준용할 수 있다. B형 결정의 종자 결정을 첨가하는 방법으로는, 종자 결정을 첨가하는 단계에서 혼합액 중에 결정이 존재하지 않는 상태인 것이 바람직하고, 또 첨가한 종자 결정이 용해되지 않고 존재하는 상태인 것이 바람직하다. 화합물의 당량 이상의 염기를 첨가하여 용해시킨 후에 산을 첨가하는 경우, 당량 이상의 염기가 첨가한 산에 의해 중화된 단계에서, B형 결정의 종자 결정을 첨가하는 것이 종자 결정의 용해를 회피하는 점에서 바람직하다. 또, 이 때, 당량 이상의 염기의 중화를 pH계 등에 의한 기기를 사용하여 확인하는 것도 바람직한 방법이다. 즉, 예를 들어, 화합물에 대해 1.5당량의 염기를 사 용하여 화합물을 용해시키는 경우, 0.5당량 상당의 산을 첨가하여, 계내의 pH가 7∼9정도의 약염기성을 나타낸 단계에서 종자 결정을 첨가하는 것을 바람직한 예로 들 수 있다. 또, 종자 결정은 산의 첨가에 의해 결정이 생성되기 전에 첨가하는 것이 바람직하다. 2규정의 염산을 1시간∼6시간에 걸쳐 첨가하는 경우, 상술한 화합물의 당량 이상의 염기의 중화가 종료된 후, 0.1∼0.2당량의 산의 첨가에 의해, 계내의 pH가 약산성을 나타내는 단계에서 결정이 생성되기 시작할 가능성이 높기 때문에, B형의 종자 결정 첨가는 이것보다 빠른 단계에서 행하는 것이 바람직하다.

첨가하는 B형 결정의 양으로는, 첨가한 결정이 용해되지 않는 양이면 되고, 특별히 한정되지 않지만, 화합물에 대해 통상 0.01% 이상이 예시되고, 바람직하게는 0.05% 이상, 특히 바람직하게는 약 0.1% 첨가하는 것이 예시된다. 또, 상한으로는 특별히 한정되지 않지만, 화합물에 대해 통상 2% 이하가 예시되고, 바람직하게는 1.5% 이하, 더욱 바람직하게는 1.0% 이하, 특히 바람직하게는 0.3% 이하가 예시된다. 석출된 결정의 채취 방법, 채취한 결정의 건조 방법, 산을 첨가한 후의 최종적인 화합물의 석출 농도 등은, 상술한「본건 화합물 1의 A형 결정의 제조 방법」의 항과 동일한 조건을 사용할 수 있다.

상기 제조 방법 중 바람직한 예로는 이하가 예시된다. 이하의 3가지 제조 방법의 예시에 있어서, 사용하는 염기의 양, 산첨가전의 교반 온도, 첨가하는 산의 양, 첨가하는 B형의 종자 결정의 양 및 산첨가후의 교반 시간은 상술한 바람직한 예를 채택할 수 있다.

본건 화합물 1의 1당량에 대해 0.8∼3.0당량의 수산화나트륨 또는 수산화칼 륨을 포함하는, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합 용매에 용해된 용액에, 교반하 10∼50℃의 온도에서, 염기 1당량에 대해 0.8∼1.5당량의 염산, 황산 또는 인산의 수용액을 적하 등의 방법으로 연속적으로 시간을 들여 첨가하고, 도중 계내의 pH가 7∼9의 약염기성을 나타낸 단계에서 B형의 종자 결정을 화합물에 대해 0.01∼2% 첨가한 후, 1∼24시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

또, 본건 화합물 1의 1당량에 대해 0.9∼2.0당량의 수산화나트륨을 포함하는, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매에 용해된 용액에, 교반하 25∼45℃의 온도에서, 염기 1당량에 대해 0.9∼1.2당량의 0.5∼2규정 염산 수용액을 1시간∼6시간에 걸쳐 첨가하고, 도중 계내의 pH가 7∼9의 약염기성을 나타낸 단계에서 B형의 종자 결정을 화합물에 대해 0.05∼1.5% 첨가한 후, 1∼5시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

또, 본건 화합물 1의 1당량에 대해 0.9∼2.0당량의 0.5∼2규정 수산화나트륨 수용액 및 메탄올을 첨가하여 용해된 용액에, 교반하 25∼45℃의 온도에서, 염기 1당량에 대해 0.9∼1.2당량의 0.5∼2규정 염산 수용액을 1시간∼6시간에 걸쳐 첨가하고, 도중 계내의 pH가 7∼9의 약염기성을 나타낸 단계에서 B형의 종자 결정을 화합물에 대해 0.1% 첨가한 후, 1∼5시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

또, 제조 방법의 바람직한 예로는 이하의 형태도 예시된다. 이하의 3가지 제조 방법의 예시에 있어서, 알칼리 가수분해에서 사용하는 염기의 양, 가수분해 반응의 반응 온도, 가수분해 반응의 반응 시간, 산첨가전의 교반 온도, 첨가하는 산의 양, 첨가하는 B형의 종자 결정의 양 및 산첨가후의 교반 시간은 상술한 바람직 한 예를 채택할 수 있다.

3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 저급 알킬에스테르를 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합 용매 중, 저급 알킬에스테르 1당량에 대해 1∼3당량의 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨 존재하, 50∼70℃에서 1∼24시간 반응한 후, 교반하 10∼50℃의 온도에서, 염기 1당량에 대해 0.8∼1.5당량의 염산, 황산 또는 인산의 수용액을 적하 등의 방법으로 연속적으로 시간을 들여 첨가하고, 도중 계내의 pH가 7∼9의 약염기성을 나타낸 단계에서 B형의 종자 결정을 화합물에 대해 0.01∼2% 첨가한 후, 1∼24시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

또, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 메틸 또는 에틸에스테르를 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매 중, 메틸 또는 에틸에스테르 1당량에 대해 1∼2당량의 수산화나트륨 존재하, 50∼70℃에서 1∼24시간 반응한 후, 교반하 25∼45℃의 온도에서, 염기에 대해 0.9∼1.2당량의 0.5∼2규정 염산 수용액을 1시간∼6시간에 걸쳐 첨가하고, 도중 계내의 pH가 7∼9의 약염기성을 나타낸 단계에서 B형의 종자 결정을 화합물에 대해 0.05∼1.5% 첨가한 후, 3∼24시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

또, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 메틸 또는 에틸에스테르에, 메틸 또는 에틸에스테르 1당량에 대해 1∼2당량의 0.5∼2규정 수산화나트륨 수용액 및 메탄올을 첨가하여 50∼70℃에서 1∼24시간 반응한 후, 교반하 25∼45℃의 온도에서, 염기 1당량에 대해 0.9∼1.2당량의 0.5∼ 2규정 염산 수용액을 1시간∼6시간에 걸쳐 첨가하고, 도중 계내의 pH가 7∼9의 약염기성을 나타낸 단계에서 B형의 종자 결정을 화합물에 대해 0.1% 첨가한 후, 3∼24시간 더 교반하여 결정을 얻는 방법.

[본건 화합물 2의 결정의 제조 방법]

또, 본 발명의 본건 화합물 2의 결정은, 제제마다의 본건 화합물의 함량을 균일하게 하는 것이 용이한 등의 제제화 공정에서의 장점이 크고, 또 결정은 유상물인 경우에 비해 용매 등의 제거가 용이한 점에서도 유리하고, 또한 결정의 제조 방법을 발견함으로써 상술한 공지의 제조 방법에 있는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 행하지 않고 순도가 좋은 본건 화합물을 얻을 수 있는 장점이 있고, 공업적 규모의 제조에도 적합하여 매우 바람직한 것이다.

본건 화합물 2의 결정의 제조 방법으로는, 본건 화합물 2가 용해되기 쉬운 부용매에 용해시켜 조제한 용액에, 화합물을 용해시키기 어려운 빈용매를 첨가하여 화합물로 이루어지는 결정을 생성시켜, 결정을 얻는 방법을 들 수 있다. 본건 화합물 2는, 국제공개 WO 제 03/70686 호 공보의 방법에 따라 조제할 수 있다.

화합물의 용해에 사용하는 부용매로는, 톨루엔, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세톤, 디메톡시에탄, 메탄올 등을 들 수 있지만, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등은 바람직하고, 아세톤은 특히 바람직하다. 또, 화합물의 결정을 생성시키기 위해 첨가할 수 있는 빈용매로는, 헵탄, 디이소프로필에테르, 이소프로판올, t-부틸메틸에테르, 물 등을 들 수 있지만, 부용매로서 아세톤을 사용한 경우에는 물이 바람직하고, 부용매로서 톨루엔 또는 테트라히드로푸란을 사용하는 경우에 는 헵탄이 바람직하다. 부용매로서 아세톤, 빈용매로서 물을 사용하는 조합은 특히 바람직한 예로 들 수 있다.

부용매에 의해 조제하는 용액의 농도로는, 상한으로는 20w/v% 이하인 것이 바람직하고, 10w/v% 이하인 것이 보다 바람직하고, 하한으로는 5w/v% 이상인 것이 바람직하다. 첨가하는 빈용매의 양으로는 부용매에 대해 상한으로는 2.0배량 이하가 바람직하고, 1.5배량 이하가 보다 바람직하고, 1.1배량 이하가 더욱 바람직하고, 하한으로는 0.8배량 이상이 바람직하고, 0.9배량 이상이 보다 바람직하다. 특히 1.0배량 첨가하는 것이 바람직하다. 1.05배량 더 첨가하는 것이 특히 바람직한 다른 형태도 있다. 빈용매의 첨가법으로는, 적하 등의 방법으로 연속적으로 시간을 들여 첨가하는 방법이 바람직하다. 빈용매를 첨가할 때에는 교반을 행하는 것이 바람직하다. 첨가하는 속도는, 사용한 화합물의 양, 용액에서의 화합물의 농도, 사용하는 부용매, 빈용매의 종류에 따라서도 다르지만, 화합물의 아세톤 용액에 빈용매로서 물을 첨가하는 경우, 1시간∼3시간에 걸쳐 첨가하는 방법이 예시된다.

빈용매를 첨가할 때의 온도는, 상한으로는 50℃ 이하가 바람직하고, 40℃ 이하가 보다 바람직하고, 30℃ 이하가 더욱 바람직하고, 하한으로는 0℃ 이상이 바람직하고, 10℃ 이상이 보다 바람직하고, 20℃ 이상이 더욱 바람직하다.

생성된 결정을 취득함에 있어, 통상은 빈용매의 첨가후 1시간 이후, 24시간 이내, 바람직하게는 1시간 이후, 5시간 이내에 행하는 것이 예시된다.

석출된 결정의 채취 방법으로는, 여과나 디켄트 등의 공지의 방법으로 결정을 취득할 수 있지만, 통상은 여과하는 것이 바람직하다. 또, 여과에 의해 결정을 채취한 후, 극성 용매, 예를 들어 물, 아세톤 또는 이들의 혼합액에 의해 결정을 세정할 수 있고, 이것은 불순물을 제거하는 조작으로서 유효하다.

[본건 화합물 3의 결정의 제조 방법]

또한, 본 발명의 본건 화합물 3의 결정은, 제제마다의 본건 화합물의 함량을 균일하게 하는 것이 용이한 등의 제제화 공정에서의 장점이 크고, 또 결정은 유상물인 경우에 비해 용매 등의 제거가 용이한 점에서도 유리하고, 또한 결정의 제조 방법을 발견함으로써 상술한 공지의 제조 방법에 있는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 행하지 않고 순도가 좋은 본건 화합물를 얻을 수 있는 장점이 있고, 공업적 규모의 제조에도 적합하여 매우 바람직한 것이다.

본건 화합물 3의 결정의 제조 방법으로는, 본건 화합물 3이 용해되기 쉬운 부용매에 용해시켜 조제한 용액에, 화합물을 용해시키기 어려운 빈용매를 첨가하여 화합물로 이루어지는 결정을 생성시켜, 결정을 얻는 방법을 들 수 있다.

본건 화합물 3은, 국제공개 WO 제 03/70686 호 공보의 방법에 따라 조제할 수 있다. 또, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산을, 예를 들어 메탄올 용매 중, 산성 조건하에서 메틸에스테르화시키는 등, 통상의 메틸에스테르화 반응을 사용하여 조제할 수도 있다.

화합물의 용해에 사용하는 부용매로는, 톨루엔, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세톤 등을 들 수 있지만, 아세톤, 테트라히드로푸란 등은 바람직하고, 테 트라히드로푸란은 특히 바람직하다. 또, 빈용매로는, 헵탄, 이소프로판올, 메탄올, 물 등을 들 수 있지만, 부용매로서 아세톤을 사용하는 경우에는 물 또는 헵탄이 바람직하고, 부용매로서 테트라히드로푸란을 사용하는 경우에는 헵탄, 이소프로판올, 물이 바람직하다. 부용매로서 테트라히드로푸란, 빈용매로서 물을 사용하는 조합은 특히 바람직한 예로 들 수 있다.

부용매에 의해 조제하는 용액의 농도로는, 상한으로는 20w/v% 이하인 것이 바람직하고, 10w/v% 이하인 것이 보다 바람직하고, 하한으로는 5w/v% 이상인 것이 바람직하다. 첨가하는 빈용매의 양으로는 부용매에 대해 상한으로는 2.0배량 이하가 바람직하고, 1.5배량 이하가 보다 바람직하고, 1.1배량 이하가 더욱 바람직하고, 하한으로는 0.8배량 이상이 바람직하고, 0.9배량 이상이 보다 바람직하다. 특히 1.0배량 첨가하는 것이 바람직하다. 또한 1.05배량 첨가하는 것이 특히 바람직한 다른 형태도 있다. 빈용매의 첨가법으로는 적하 등의 방법으로 연속적으로 시간을 들여 첨가하는 방법이 바람직하다. 빈용매를 첨가할 때에는 교반을 행하는 것이 바람직하다. 첨가하는 속도는, 사용한 화합물의 양, 용액에서의 화합물의 농도, 사용하는 부용매, 빈용매의 종류에 따라서도 다르지만, 화합물의 테트라히드로푸란 용액에 빈용매로서 물을 첨가하는 경우, 1시간∼3시간에 걸쳐 첨가하는 방법이 예시된다.

빈용매를 첨가할 때의 온도는, 상한으로는 50℃ 이하가 바람직하고, 40℃ 이하가 보다 바람직하고, 35℃ 이하가 더욱 바람직하고, 하한으로는 0℃ 이상이 바람직하고, 10℃ 이상이 보다 바람직하고, 25℃ 이상이 더욱 바람직하다.

생성된 결정을 취득할 때에는, 결정의 취득은, 통상은 빈용매의 첨가후 빙냉하에 1시간 이후, 24시간 이내, 바람직하게는 1시간 이후, 5시간 이내에 행하는 것이 예시된다.

본건 화합물은, 마우스의 염증성 부종, 알레르기성 부종, 아세트산 라이징 반응 및 래트의 애주번트 관절염을 0.1∼500㎎/㎏의 경구 투여로 억제하는 것, 한편 마우스에게 500㎎/㎏/일을 3일간 경구 투여하더라도 사망예가 확인되지 않았다는 점에서, 포유동물, 바람직하게는 사람, 개나 고양이 등의 애완동물 또는 반려동물 또는 가축에서의 의약으로서 안전한 화합물이며, 의약품의 활성 성분으로서 유용한 물질이다. 포유동물, 바람직하게는 사람, 개나 고양이 등의 애완동물 또는 반려동물 또는 가축에서의 의약으로는 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생성에 기인하는 각종 급성 또는 만성 염증 반응이 보이는 상태, 각종 질환 또는 병태, 즉 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 동통에 대한 예방 및/또는 치료약 중 어느 하나를 바람직한 예로 들 수 있다.

본건 화합물을 상기 의약으로서 사용하기 위해서는, 유효량의 본건 화합물을 그대로, 또는 약학상 허용되는 담체와 혼합하여 의약 조성물로 하면 되고, 이 담체로서, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스 등의 현탁화제나 밖의 공지의 담체도 사용할 수 있다. 일례를 나타내면, 본 발명 화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수에 현탁하여 사용하는 방법을 들 수 있다.

상기 의약 조성물의 제제화를 위한 제형으로는, 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 현탁제, 캡슐제, 주사제 등을 들 수 있지만, 본건 화합물의 결정의 성질을 고려했을 때, 의약 조성물이 건조 제제인 것이 특히 바람직하다. 제조를 위해서는, 이들 제제에 따른 각종 담체가 사용된다. 예를 들어, 경구제의 담체로는, 부형제, 결합제, 활택제, 유동성 촉진제, 착색제를 들 수 있다.

본 발명 화합물을 주사제 등의 비경구제로 하는 경우에는, 희석제로서 일반적으로 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액, 주사용 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. 또한 필요에 따라, 살균제, 방부제, 안정제, 등장화제, 무통화제 등을 첨가해도 된다.

본 발명 화합물을 포유류, 예를 들어 사람에게 투여할 때에는, 정제, 산제, 과립제, 현탁제, 캡슐제의 형태로 경구 투여할 수 있고, 또 점적을 포함하는 주사제, 나아가 좌제, 겔제, 로션제, 연고제, 크림 또는 스프레이의 형태로 비경구 투여할 수 있다. 투여량은, 적용증, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상의 정도 등에 따라 다르지만, 일반적으로는 성인 1일당 1∼1000㎎을 1∼3회에 나눠 투여하는 것이 예시된다. 투여 기간은 수일∼2개월의 연일 투여가 일반적이지만, 환자의 증상에 따라 1일 투여량, 투여 기간 모두 증감할 수 있다.

또, 본건 화합물의 유사 화합물로서 하기의 화합물을 들 수 있지만, 이들 화합물도 국제공개 WO 제 03/70686 호 공보의 방법에 준하여, 또는 본명세서에 기재한 제조 방법으로 제조할 수 있다.

3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)4-(인단-2-일옥시)페닐]프로피온산;

3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(N-메틸아미노)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[4-(인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)-3-(N-메틸아미노)페닐]프로피온산;

3-[5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)4-(인단-2-일옥시)-3-(N-메틸아미노)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-4-(4-플루오로인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5-플루오로인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디플루오로인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-4-(1-히드록시인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(4-히드록시인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐] 프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5-히드록시인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디히드록시인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-4-(4-메톡시인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5-메톡시인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디메톡시인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-4-(4-벤질옥시인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디벤질옥시인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-4-(4-플루오로인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5-플루오로인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온 산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디플루오로인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-4-(1-히드록시인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(4-히드록시인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5-히드록시인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디히드록시인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-5-(1H-인다졸-5-일)-4-(4-메톡시인단-2-일옥시)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-5-(1H-인다졸-5-일)-4-(5-메톡시인단-2-일옥시)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디메톡시인단-2-일옥시)-5-(-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-4-(4-벤질옥시인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(4-벤질옥시인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온 산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디벤질옥시인단-2-일옥시)-5-(1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-4-(4-플루오로인단-2-일옥시)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-4-(5-플루오로인단-2-일옥시)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디플루오로인단-2-일옥시)-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-4-(1-히드록시인단-2-일옥시)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-4-(4-히드록시인단-2-일옥시)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-4-(5-히드록시인단-2-일옥시)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디히드록시인단-2-일옥시)-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-4-(4-메톡시인단-2-일옥시)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-4-(5-메톡시인단-2-일옥시)페닐]프 로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디메톡시인단-2-일옥시)-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산;

3-[3-아미노-4-(4-벤질옥시인단-2-일옥시)-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산 및 이성체;

3-[3-아미노-4-(5,6-디벤질옥시인단-2-일옥시)-5-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산.

이하에, 실시예, 시험예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.

(실시예 1)

3-[4-(인단-2-일옥시)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-니트로페닐]프로피온산메틸(본건 화합물 2)의 결정의 조제예 1

3-[3-브로모-4-(인단-2-일옥시)-5-니트로페닐]프로피온산메틸(14.00g, 국제공개 WO 제 03/70686 호 공보의 방법에 따라 조제), 1-메틸-1H-인다졸-5-붕산(7.62g, 국제공개 WO 제 03/70686 호 공보의 방법에 따라 조제), 아세트산팔라듐(75㎎, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조), 트리페닐포스핀(0.17g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조)에 THF(40㎖)를 첨가하여 교반한 후, 물(27㎖)에 인산삼칼륨(16.97g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조)을 용 해시킨 용액을 첨가하여 계내를 질소 치환했다. 이어서 이 혼합액을 60℃에서 4시간 교반하여 반응시켰다. 반응이 종료된 것을 확인한 후 분액하여 상층을 얻었다. 상층을 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸(40㎖)과 활성탄(2.8g, Japan EnviroChemicals.ltd 제조)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 현탁액을 여과하여 여과액을 얻고, 필터상의 잔사를 아세트산에틸(20㎖)로 세정하여 세정액을 더 얻고, 여과액과 세정액을 함께 감압 농축하여 농축액(44g)을 얻었다. 이어서 농축액에 아세톤(140㎖)을 첨가하여 교반한 후, 교반하면서 실온에서 물(140㎖)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 1시간 더 교반했다. 이어서, 이 혼합액을 여과하고 필터상의 고형물을 물(70㎖)로 더 세정하여, 습고형물을 얻었다. 이 습고형물을 50℃로 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(15.7g)의 결정을 얻었다.

(실시예 1-A, B)

본건 화합물 2의 결정의 조제예 2

실시예 1의 농축액 취득 이후의 조작에 관해, 아세톤 대신 톨루엔을 사용하고, 물 대신 헵탄을 사용하여 행함으로써 화합물의 결정을 얻을 수 있다.

또, 실시예 1의 아세톤 대신 테트라히드로푸란, 물 대신 헵탄을 사용함으로써 본건 화합물 2의 결정을 얻을 수 있다.

(실시예 2)

3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산메틸(본건 화합물 3)의 조제예 1

실시예 1에 따라 조제한 본건 화합물 2(13.0g)에 THF(138㎖), 안정화 니 켈(4.42g, NIKKI CHEMICAL CO.,LTD 제조), 물(4㎖)을 첨가하여 교반한 후 계내를 수소 치환하여, 수소 분위기하 50℃에서 7시간 교반하여 반응시켰다. 반응이 종료된 것을 확인한 후, 반응액을 질소 치환하고 여과하여 여과액을 얻고, 필터상의 잔사를 THF(34㎖)로 더 세정하여 세정액을 얻었다. 여과액과 세정액을 합한 용액에 활성탄(2.6g, Japan EnviroChemicals ltd 제조)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 현탁액을 여과하여 여과액을 얻고, 필터상의 잔사를 THF(34㎖)로 더 세정하여 세정액을 얻었다. 여기서 취득한 여과액과 세정액을 합한 용액에 실온에서 물(207㎖)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 빙냉하 1시간 더 교반했다. 이어서, 이 혼합액을 여과하고, 필터상의 고형물을 물(68㎖)로 더 세정하여 습고형물을 얻었다. 이 습고형물을 50℃로 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(10.3g)의 결정을 얻었다.

(실시예 2-A, B)

본건 화합물 3의 조제예 2

실시예 2에서 여과액과 세정액의 혼합액에 첨가한 물 대신 헵탄을 사용함으로써 본건 화합물 3의 결정을 얻을 수 있다.

또한 용매로서 이소프로판올을 사용함으로써 본건 화합물 3의 결정을 얻을 수 있다.

(실시예 3)

본건 화합물 1의 A형 결정의 조제예 1

실시예 2에서 얻은 본건 화합물 3(10.0g)에 메탄올(45㎖)을 첨가하여 교반한 후, 2규정 수산화나트륨 수용액(17.0㎖)을 첨가하여 60℃에서 3시간 교반하에 알칼 리 가수분해했다. 반응후 반응액을 35℃로 냉각하고, 2규정 염산 수용액(17.0㎖)을 2시간에 걸쳐 첨가하고 35℃에서 16시간 더 교반했다. 이어서, 이 혼합액을 여과하고, 필터상의 고형물을 물(27㎖)과 메탄올(13㎖)의 혼합액으로 더 세정하여 습고형물을 얻었다. 이 습고형물을 50℃로 감압 건조시킴으로써 9.2g의 결정을 얻었다.

(실시예 4)

본건 화합물 1의 B형 결정의 조제예 1

실시예 3에 따라 조제한 본건 화합물 1의 A형 결정(1.0g)에 아세톤(17㎖)을 첨가하고 60℃의 수욕중에서 가열 용해시켰다. 이어서 용액을 실온하에 밤새 교반했다. 생성된 침전물을 여과하여 필터상의 고체를 얻었다. 이어서 50℃로 감압 건조시킴으로써 0.55g의 결정을 얻었다.

(실시예 5)

본건 화합물 1의 B형 결정의 조제예 2

실시예 3에 따라 조제한 본건 화합물 1의 A형 결정(1.0g)에 디클로로메탄(31㎖)을 첨가하고 40℃의 수욕중에서 가열 용해시켰다. 이어서 용액을 실온하에 밤새 교반했다. 생성된 침전물을 여과하여 필터상의 고체를 얻었다. 이어서 50℃로 감압 건조시킴으로써 0.81g의 결정을 얻었다.

결정은, 후술하는 시험예 4의 시차 주사 열량 분석에 의해 도 7과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 나타내고, 본건 화합물 1의 B형 결정인 것이 확인되었다.

(실시예 6)

본건 화합물 1의 B형 결정의 조제예 3

실시예 3에 따라 조제한 본건 화합물 1의 A형 결정(10.0g)에 메탄올(45㎖)을 첨가하여 교반한 후, 2규정 수산화나트륨 수용액(17.0㎖)을 첨가하여 60℃에서 1시간 교반했다. 혼합액을 35℃로 냉각하고, 2규정 염산 수용액(7.0㎖)을 30분간 첨가하여 혼합액의 pH가 7∼9가 된 것을 확인한 후, 신속하게 실시예 4에 따라 조제한 본건 화합물 1의 B형 결정의 종자 결정(0.1g)을 첨가하여 10분 교반했다. 이어서 이 혼합액에 2규정 염산 수용액(10.0㎖)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 35℃에서 2시간 더 교반했다. 이어서, 이 혼합액을 여과하고, 필터상의 고형물을 물(27㎖)과 메탄올(13㎖)의 혼합액으로 더 세정하여 습고형물을 얻었다. 이 습고형물을 50℃로 감압 건조시킴으로써 9.7g의 백색 결정을 얻었다.

결정은, 후술하는 시험예 3의 분말 X선 회절 측정에 의해 도 6과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 나타내고, 본건 화합물 1의 B형 결정인 것이 확인되었다. 또, 결정은 후술하는 시험예 4의 시차 주사 열량 분석에 의해 도 7과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 나타내고, B형 결정인 것이 확인되었다.

(실시예 7)

본건 화합물 1의 B형 결정의 조제예 4

실시예 2에 준하는 수법으로 얻은 본건 화합물 3(80.0g)에 메탄올(360.0㎖)을 첨가하여 교반한 후, 물(36.2㎖) 및 2규정 수산화나트륨 수용액(99.7㎖)을 첨가하여 60℃에서 3시간 교반하에 알칼리 가수분해했다. 반응후 반응액 중의 분진 등의 불용물을 여과 분리하고, 물(180.2㎖)을 첨가한 후 35℃로 조정했다. 혼합액에 2규정 염산 수용액(10.7㎖)을 8분에 걸쳐 첨가하여 혼합액의 pH가 7.9가 된 것을 확인한 후, 신속하게 실시예 4에 따라 조제한 본건 화합물 1의 B형 결정의 종자 결정(0.08g)을 첨가하여 4분간 교반했다. 이어서 이 혼합액에 2규정 염산 수용액(89.0㎖)을 111분에 걸쳐 첨가하고, 35℃에서 14.3시간 더 교반했다. 이어서, 이 혼합액을 여과하고, 필터상의 고형물을 물(213.4㎖)과 메탄올(106.7㎖)의 혼합액으로 더 세정하여 습고형물을 얻었다. 이 습고형물에 물(213.4㎖)과 메탄올(106.7㎖)을 첨가하여 다시 혼합액으로 하고, 18∼20℃에서 37분간 교반했다. 이어서, 이 혼합액을 여과하고, 필터상의 고형물을 물(21.3㎖)과 메탄올(10.7㎖)의 혼합액으로 더 세정하여 습고형물을 얻었다. 이 습고형물을 50℃에서 감압 건조시킴으로써 76.28g의 백색 결정을 얻었다.

(실시예 8)

본건 화합물 1의 혼합 결정의 조제예 1

실시예 3에 따라 조제한 본건 화합물 1의 A형 결정 0.9g과 실시예 4에 따라 조제한 B형 결정 0.1g을 유발과 막자를 사용하여 혼합하여, A형 결정 90%와 B형 결정 10%의 혼합물을 얻었다.

(실시예 9)

본건 화합물 1의 혼합 결정의 조제예 2

실시예 3에 따라 조제한 본건 화합물 1의 A형 결정 0.1g과 실시예 4에 따라 조제한 B형 결정 0.9g을 유발과 막자를 사용하여 혼합하여, A형 결정 10%와 B형 결 정 90%의 혼합물을 얻었다.

(실시예 10)

본건 화합물 1의 A형 결정의 조제예 2

실시예 2에 준하는 방법으로 얻은 본건 화합물 3(3.92㎏)을 반응 장치 A(기번 : BD-1, 30L 승강식 반응 장치, ASAHI TECHNO GLASS CO.,LTD 제조)에 투입하고, 거기에 메탄올(14.08㎏)을 첨가하여 교반했다. 2규정 수산화나트륨 수용액(6.76㎏)을 첨가한 후 27분에 걸쳐 60.6℃로 가온했다. 약 60℃에서 4시간 9분간 교반한 후, 19분에 걸쳐 35℃까지 냉각하고, 반응액을 멤브레인 필터로 여과하여 반응액 1을 조제했다. 또한, 실시예 2에 준하여 얻은 본건 화합물 3(3.92㎏)을 반응 장치 A에 투입하고, 거기에 메탄올(14.25㎏)을 첨가하여 교반했다. 2규정 수산화나트륨 수용액(6.70㎏)을 첨가한 후, 30분에 걸쳐 60.0℃로 가온했다. 약 60℃에서 4시간 30분 교반한 후, 17분에 걸쳐 34.6℃까지 냉각하고, 반응액을 멤브레인 필터로 여과하여, 반응 장치 B(기번 : BD-2, 100L 승강식 반응 장치, ASAHI TECHNO GLASS CO.,LTD 제조)에서 반응액 1과 합하여 반응액 2를 조제했다. 이 반응액 2를 30∼35℃로 유지하고, 교반하면서 2규정 염산 수용액(13.30㎏)을 5시간 48분에 걸쳐 적하하여 결정을 석출시켜 정출액을 조제했다. 이 정출액을 약 35℃로 유지하면서 10시간 5분 더 교반한 후 여과기(기번 : F-9, φ600㎜ 누체 필터, ASAHI ENGINEERING CO., LTD. 제조)에 투입하고, 흡인에 의해 여과하여 습결정을 취득했다. 이 여과기상의 습결정에 물(20.00㎏)과 메탄올(7.88㎏)의 혼합액을 첨가하고 흡인하여 습결정을 세정했다. 흡인을 계속하고 충분히 탈수하여 본건 화합물 1의 A형 결정의 습 결정(15.571㎏)을 취득했다. 이 때, 정출액으로부터 습결정을 여과에 의해 취득할 때까지 요한 시간은 1시간 5분, 여과기상의 습결정의 물과 메탄올의 혼합액에서의 세정에 요한 시간은 1시간 44분, 탈수에 요한 시간은 50분이었다. 이 습결정을 트레이에 뿌려 건조기(기번 : BM-6, 선반단식 진공 건조기, VAC-300PR, ESPEC CORP. 제조)에 넣고, 50℃에서 3일간(65시간 52분에 걸쳐) 감압 건조시켜 본건 화합물 1의 A형 결정(7.402㎏)을 얻었다.

결정은, 후술하는 시험예 3의 분말 X선 회절 측정에 의해 도 3과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 나타내고, 본건 화합물 1의 A형 결정인 것이 확인되었다. 또, 결정은, 후술하는 시험예 4의 시차 주사 열량 분석에 의해 도 4와 실질적으로 동일한 스펙트럼을 나타내고, 본건 화합물 1의 A형 결정인 것이 확인되었다.

(실시예 11)

본건 화합물 1의 B형 결정의 조제예 5

실시예 2에 준하는 방법으로 얻은 본건 화합물 3(3.90㎏)을 반응 장치 A(기번 : BD-1, 30L 승강식 반응 장치, ASAHI TECHNO GLASS CO.,LTD 제조)에 투입하고, 거기에 메탄올(13.75㎏)을 첨가하여 교반했다. 2규정 수산화나트륨 수용액(5.20㎏)과 물(1.75㎏)을 첨가한 후, 42분에 걸쳐 60℃로 가온했다. 약 60℃에서 2시간 29분 교반한 후, 13분에 걸쳐 35.0℃까지 냉각하고, 반응액을 멤브레인 필터로 여과하여 반응액 1을 조제했다. 또한, 실시예 2에 준하여 얻은 본건 화합물 3(3.90㎏)을 반응 장치 A에 투입하고, 거기에 메탄올(13.97㎏)을 첨가하여 교반했다. 2규정 수산화나트륨 수용액(5.20㎏)과 물(1.75㎏)을 첨가한 후, 40분에 걸쳐 60℃로 가온 했다. 약 60℃에서 2시간 34분 교반한 후, 19분에 걸쳐 35.0℃까지 냉각하고, 반응액을 멤브레인 필터로 여과하여, 반응 장치 B(기번 : BD-2, 100L 승강식 반응 장치, ASAHI TECHNO GLASS CO.,LTD 제조)에서 반응액 1과 합하여 반응액 2를 조제했다. 반응액 2에 물(17.36㎏)을 첨가한 후, 이 용액을 30∼35℃로 유지하여 교반하면서, 2규정 염산 수용액(0.92㎏)을 38분에 걸쳐 적하하여 pH가 7.90가 된 시점에서 적하를 중단했다. 이어서, 본건 화합물 1의 B형 결정(7.795g)을 첨가한 후, 2규정 염산 수용액(9.08㎏)을 3시간 50분에 걸쳐 적하하고, 결정을 석출시켜 정출액을 조제했다. 이 정출액을 약 35℃로 유지하여 8시간 42분 교반한 후, 여과기(기번 : F-9, φ600㎜ 누체 필터, ASAHI ENGINEERING CO., LTD. 제조)에 투입하여, 실시예 10과 동일하게 흡인에 의해 여과하여 습결정을 취득했다. 이 여과기상에 취득한 습결정에, 물(20.78㎏)과 메탄올(8.10㎏)의 혼합액을 첨가하고 흡인하여 습결정을 세정했다. 흡인을 계속하고 충분히 탈수하여 본건 화합물 1의 B형 결정의 습결정을 취득했다. 이 때, 정출액으로부터 습결정을 여과에 의해 취득하기까지 요한 시간은 8분, 여과기상의 습결정을 물과 메탄올의 혼합액에서의 세정에 요한 시간은 10분, 탈수에 요한 시간은 37분이었다. 이 습결정의 순도를 더욱 높이기 위하여, 물(21.00㎏)과 메탄올(8.18㎏)의 혼합액에 투입하여 현탁액으로 하고, 34분 교반하여 결정을 세정한 후, 이것을 여과기(기번 : F-9, φ600㎜ 누체 필터, ASAHI ENGINEERING CO., LTD. 제조)에 투입했다. 이어서, 물(2.10㎏)과 메탄올(0.80㎏)의 혼합액을 여과기에 투입하고, 흡인에 의해 여과하여 습결정을 취득하고, 흡인을 계속하고 충분히 탈수하여 본건 화합물 1의 B형 결정의 습결정(12.211㎏)을 취득했 다. 이 때, 현탁액으로부터 습결정을 여과에 의해 취득하기까지 요한 시간은 4분, 탈수에 요한 시간은 16분이었다. 이 습결정을 트레이에 뿌려 건조기(기번 : BM-6, 선반단식 진공 건조기, VAC-300PR, ESPEC CORP. 제조)에 넣고, 50℃에서 3일간(71시간 3분에 걸쳐) 감압 건조시켜 본건 화합물 1의 B형 결정(7.412㎏)을 얻었다.

결정은, 후술하는 시험예 3의 분말 X선 회절 측정에 의해 도 6과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 나타내고, 본건 화합물 1의 B형 결정인 것이 확인되었다. 또, 결정은, 후술하는 시험예 4의 시차 주사 열량 분석에 의해 도 7과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 나타내고, 본건 화합물 1의 B형 결정인 것이 확인되었다.

(시험예 1)

여과 속도의 측정1

실시예 3에 따라 조제한 본건 화합물 1의 A형 결정(5.0g)에 메탄올과 물의 혼합액(혼합비 1:2)(50㎖)을 첨가하여 25℃에서 30분 교반한 후, 키리야마 로트(내경 40㎜, 키리야마 로트용 여과지 No.3) 및 흡인기를 사용하여 여과했다. 이 때, 10㎖의 여과액을 얻는 데 2분 37초, 20㎖의 여과액을 얻는 데 7분 45초, 30㎖의 여과액을 얻는 데 15분 14초가 필요하고, 최종적으로 25분 24초를 요하여 40㎖의 여과액을 얻었다. 또, 로트상의 습고형물을 50℃에서 감압 건조시킴으로써 4.9g의 결정을 얻었다.

또, 실시예 4에 따라 조제한 본건 화합물 1의 B형 결정(5.0g)에 메탄올:물(1:2) 혼합액(50㎖)을 첨가하여 25℃에서 30분 교반한 후, 키리야마 로트(내경 40㎜, 키리야마 로트용 여과지 No.3) 및 흡입기를 사용하여 여과했다. 10㎖의 여과 액을 얻는 데 8초, 20㎖의 여과액을 얻는 데 17초, 30㎖의 여과액을 얻는 데 28초가 필요하고, 최종적으로 2분을 요하여 42㎖의 여과액을 얻었다. 또, 로트상의 습고형물을 50℃에서 감압 건조시킴으로써 4.7g의 결정을 얻었다.

상술한 예와 같이, B형 결정을 얻는 데 요한 시간은, 거의 동량의 A형 결정을 얻는 데 요한 시간과 비교하여 10분의 1이하가 되는 경우도 있어, 본 발명의 B형 결정의 우수한 여과성을 확인할 수 있었다.

(시험예 1-2)

여과 속도의 측정 2

실시예 10에서의 본건 화합물 1의 A형 결정의 여과성과, 실시예 11에서의 본건 화합물 1의 B형 결정의 여과성을 비교했다. 각각에 관하여, (1) 정출액을 여과기에 투입하고 흡인하여 습결정과 모액을 분리하기까지의 시간, (2) 이어서, 물과 메탄올의 혼합액을 습결정이 들어간 여과기에 투입하고, 흡인하여 습결정을 세정하는 시간, (3) 마지막으로 흡인을 계속하여 세정후의 습결정의 함수율을 충분히 낮추기까지의 시간, 의 3단계에 요한 시간을 비교한 결과, A형 결정에서는, (1) 1시간 5분, (2) 1시간 44분, (3) 50분이었던데 비해, B형 결정에서는, (1) 8분, (2) 10분, (3) 37분으로, 본 발명의 B형 결정의 우수한 여과성을 확인할 수 있었다.

(시험예 1-3)

여과후의 함수율의 측정

실시예 10과 실시예 11에서 취득한 각각의 결정의 함수율을, 습결정의 중량과 건조후의 결정의 중량으로부터 계산하면, A형 결정은 52.5%, B형 결정은 39.3% 이고, 본 발명의 B형 결정은 건조성에서도 우수하다는 것을 확인할 수 있었다. 결과를 표 1에 나타낸다. 실시예 10과 실시예 11에서는 모두 3일간 건조시켰지만, 실제로 건조에 필요로 되는 시간과 에너지는, 함수율이 낮은 B형 결정쪽이 낮다는 것은 용이하게 추측할 수 있다.

[표 1]

표 1 : 함수율 측정 결과

결정	습결정의 중량(kg)	건조후 결정의 중량(kg)	함수율(%)
A형 결정(실시예 10)	15.571	7.402	52.5
B형 결정(실시예 11)	12.211	7.412	39.3

(시험예 2)

용해도 시험

실시예 3에 따라 조제한 본건 화합물 1의 A형 결정 및 실시예 4에 따라 조제한 본건 화합물 1의 B형 결정 10㎎을 각각 10㎖ 원침관에 계량하고, 일본약국방 붕괴시험액 제1액(pH1.2)을 각각 3㎖ 첨가하여, 37℃에서 24시간 진탕하였다. 진탕한 후 용액을 여과하고, 여과액 1㎖를 정확하게 계량하여, 아세토니트릴 1㎖을 정확하게 첨가하여 시료 용액으로 했다.

시료 용액에 관해, 이하의 HPLC 조건으로, 농도가 기지인 표준 용액에 의해 시료 용액의 농도를 측정하여 용해도를 구했다.

일본약국방 붕괴시험액 제2액(pH6.8)에 관해서도 동일하게 시험을 행하여 용해도를 구했다.

그 결과를 표 3에 나타낸다.

[표 2]

조건

주입량 : 10㎕

검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 235㎚)

이동상 : 50mmol/L 인산이수소나트륨/아세토니트릴 혼액 (55:45)

컬럼 : YMC-Pack Pro C18 내경 4.6㎜, 길이 15㎝ (YMC 제조)

컬럼 온도 : 40℃

유량 : 1.0㎖/분

[표 3]

표 3 : 용해도 시험 결과

결정	일본약국방 붕괴시험액 제1액(pH1.2)에 대한 용해도(mg/mL)	일본약국방 붕괴시험액 제2액(pH6.8)에 대한 용해도(mg/mL)
A형 결정	0.03	0.06
B형 결정	0.01	0.02

(시험예 2)

표 2에 나타낸 바와 같이, 일본약국방 붕괴시험액 제1액(pH1.2) 및 일본약국방 붕괴시험액 제2액(pH6.8)에 대한 A형 결정의 용해도는 B형 결정의 3배로서, 본 발명의 A형 결정의 높은 용해성을 확인할 수 있었다.

(시험예 3)

분말 X선 회절

본원 명세서의 각 실시예에서 얻은 결정에 관해 분말 X선 회절을 행했다.

[표 4]

측정 조건

X선 회절 장치 : Shimadzu Corporation. 제조의 XRD-6000

X선원 : CuKα (40kV30mA)

주사 모드 : 연속

스캔 속도 : 2°/분

스캔 스텝 : 0.02°

주사 구동축 : θ-2θ

주사 범위 : 5°-40°

산란 슬릿 : 1°

수광 슬릿 : 0.30㎜

그 측정의 결과는 이하와 같았다.

실시예 1에 준하여 얻은 본건 화합물 2의 결정을 측정한 결과, 도 1에 나타내는 스펙트럼을 얻었다. 본건 화합물 2의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼에서는, 2θ가 7.6°, 15.3°, 18.0°, 21.3° 및 26.9° 인 특징적인 피크가 확인되었다. 또, 16.3°, 20.4°, 23.0° 또는 30.5° 중 어느 하나 또는 모두에서도 피크가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다. 또한, 11.5°, 19.1°, 25.1° 또는 25.8° 중 어느 하나 또는 모두에서도 피크가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다. 이 결정은, 육안에 의한 형상 관찰에서도 결정으로 판단되었지만, 상기 분석 데이터에 의해서도 확실하게 결정인 것이 확인되었다.

또, 실시예 2에 준하여 얻은 본건 화합물 3의 결정을 측정한 결과, 도 2에 나타내는 스펙트럼을 얻었다. 본건 화합물 3의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼에서는, 2θ가 8.6°, 12.7°, 17.2°, 17.6°, 18.9° 및 21.0°에 특징적인 피크가 확인되었다. 또, 14.7°, 18.4°, 19.4° 또는 22.1°중 어느 하나 또는 모두에서도 피크가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다. 또, 11.9°, 14.2°, 23.0°, 24.7°, 26.1°, 26.8° 또는 32.6°중 어느 하나 또는 모두에서도 피크가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다. 이 결정은, 육안에 의한 형상 관찰에서도 결정으로 판단되었지만, 분석 데이터에 의해서도 확실하게 결정인 것이 확인되었다.

또, 실시예 3에 준하여 얻은 본건 화합물 1의 A형 결정을 측정한 결과, 도 3에 나타내는 스펙트럼을 얻었다. 본건 화합물 1의 A형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼에서는, 2θ가 6.9°, 14.4°, 16.4°, 18.2°, 25.0° 및 27.5°에 특징적인 피크가 확인되었다. 또, 20.0°, 20.7°, 22.9° 또는 25.4°중 어느 하나 또는 모두에서도 피크가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다. 또한, 10.2°, 12.7°, 15.0° 또는 23.8°중 어느 하나 또는 모두에서도 피크가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다.

또, 실시예 6에 준하여 얻은 본건 화합물 1의 B형 결정을 측정한 결과, 도 6에 나타내는 스펙트럼을 얻었다. 본건 화합물 1의 B형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼에서는, 2θ가 14.4°, 15.9°, 17.3°, 22.2° 및 22.9°에 특징적인 피크가 확인되었다. 또, 8.6°, 9.8°, 21.2°, 23.6° 또는 28.4°중 어느 하나 또는 모두에서도 피크가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다. 또한, 12.6°, 18.0°, 18.3°, 18.8°, 19.2°, 19.8°, 20.4°, 25.3°, 26.6° 또는 31.8°중 어느 하나 또는 모두에서도 피크가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다.

(시험예 3-2)

결정 순도의 측정 방법

본건 화합물 1의 다른 결정형이 혼입되는 경우의 혼입률의 산출에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼 측정의 회전 시료대를 사용한 평행 빔법 광학계를 사용하여, 이하의 조건으로 측정하는 것이 예시된다. B형 결정에 A형 결정이 혼입된 경우를 예로 들어 구체적으로 설명하면, 결정으로서 순수한 A형 결정을 표준품으로서 사용하고, A형 결정에 특징적인 피크로부터 적당한 피크(적당한 피크로는, 예를 들어 6.9±0.2°의 피크를 들 수 있다.)를 선택하고, 피크에 관해, 표준품의 피크 강도 및 측정해야 할 시료의 피크 강도를 비교, 즉 측정해야 할 시료의 피크 강도를 표준품의 피크 강도로 나눔으로써 시료 중의 A형 결정의 혼입률을 산출할 수 있다.

[표 5]

측정 조건

X선 회절 장치 : Rigaku Corporation 제조의 RINT2200Ultima+/PC

측정법 : 평행 빔법, 회전 시료대 사용

X선원 : CuKα (40kV50mA)

주사 모드 : 연속

스캔 속도 : 2°/분

스캔 스텝 : 0.02°

주사 구동축 : θ-2θ

주사 범위 : 3°-40°

산란 슬릿 : 개방

수광 슬릿 : 개방

시료대 회전수 : 120rpm

(시험예 4)

시차 주사 열량 분석

본원 명세서의 실시예 3 및 4에서 얻은 결정 1∼3㎎을 개방 알루미늄 팬에 넣고, PerkinElmer 제조의 PYRIS Diamond DSC 시차 주사 열량 측정 장치를 사용하여, 건조 질소 분위기하에 50℃에서 220℃까지 승온 속도 10℃/분으로 측정했다. 또는, Bruker AXS 제조의 DSC3200 DSC 시차 주사 열량 측정 장치를 사용하여, 50℃에서 220℃까지 승온 속도 10℃/분으로 측정했다.

그 결과는 이하와 같다.

실시예 3에 준하여 얻은 본건 화합물 1의 A형 결정을 측정한 결과, 도 4에 나타내는 차트를 얻었다. 본건 화합물 1의 A형 결정의 시차 주사 열량 분석에서는 약 182℃에 흡열 피크가 확인되었다. 또한, 수화물 또는 용매화물을 시사하는 피크는 특별히 확인되지 않았다.

또, 실시예 4에 준하여 얻은 본건 화합물 1의 B형 결정을 측정한 결과, 도 7에 나타내는 차트를 얻었다. 본건 화합물 1의 B형 결정의 시차 주사 열량 분석에서는 약 203℃에 흡열 피크가 확인되었다. 또한, 수화물 또는 용매화물을 시사하는 피크는 특별히 확인되지 않았다.

또한, 실시예 10에서 조제된 결정의 차트도 도 4와 실질적으로 동일하며, 동일한 A형 결정인 것을 알 수 있다. 또, 실시예 5∼7 및 11에서 조제된 각 결정의 차트도 도 7과 실질적으로 동일하며, 동일한 B형 결정인 것이 시사되었다.

본 발명에서는, 본건 화합물이 수화물 또는 용매화물로 되어 있더라도 특별히 문제라고는 할 수 없지만, 바람직하게는 무수화물 또는 무용매화물인 것이 보다 바람직하다.

(시험예 5)

적외 흡수 스펙트럼 분석

본원 명세서의 실시예 3 및 6에 준하여 얻은 결정에 관해, 브롬화칼륨 정제법으로 측정했다.

그 결과는 이하와 같다.

실시예 3에 준하여 얻은 본건 화합물 1의 A형 결정을 측정한 결과, 도 5에 나타내는 스펙트럼을 얻었다. 결과, 본건 화합물 1의 A형 결정의 적외 흡수 스펙트럼에서는, 파수 3361, 2938, 1712, 1204, 1011 및 746㎝^-1에 현저한 적외선 흡수 밴드가 확인되었다. 또, 3443, 3349, 1620, 1515, 1480 또는 1278㎝^-1 중 어느 하나 또는 모두에서도 적외선 흡수 밴드가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다. 또한, 3473, 1585, 1432, 1343, 1159, 781 또는 615㎝^-1 중 어느 하나 또는 모두에서도 적외선 흡수 밴드가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다.

또, 실시예 6에 준하여 얻은 본건 화합물 1의 B형 결정을 측정한 결과, 도 8에 나타내는 스펙트럼을 얻었다. B형 결정의 적외 흡수 스펙트럼에서는, 파수 2939, 1720, 1224, 1016 및 751㎝^-1에 현저한 적외선 흡수 밴드가 확인되었다. 또, 3407, 3358, 1513, 1476 또는 852㎝^-1 중 어느 하나 또는 모두에서도 적외선 흡수 밴드가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다. 또한, 3447, 3325, 1615, 1339, 1157, 945, 783 및 617㎝^-1 중 어느 하나 또는 모두에서도 적외선 흡수 밴드가 확인되고, 이들 중 어느 하나는 적어도 특징적인 피크로 파악할 수도 있다.

(시험예 6)

결정의 정량 측정

본건 화합물 1의 A형 결정 표준품 0.4, 0.8, 1.2, 1.6, 2.0, 2.4, 2.8, 3.2㎎을 개방 알루미늄 팬에 넣고, PerkinElmer 제조의 PYRIS Diamond DSC 시차 주사 열량 측정 장치를 사용하여, 건조 질소 분위기하에 50℃에서 220℃까지 승온 속도 50℃/분으로 측정하고, 약 185℃ 부근의 흡열 피크의 면적(mJ)을 구하여, A형 결정 의 정량용 검량선을 작성했다.

또한, 본건 화합물 1의 B형 결정 표준품 0.4, 0.8, 1.2, 1.6, 2.0, 2.4, 2.8, 3.2㎎을 개방 알루미늄 팬에 넣고, PerkinElmer 제조의 PYRIS Diamond DSC 시차 주사 열량 측정 장치를 사용하여, 건조 질소 분위기하에 50℃에서 220℃까지 승온 속도 50℃/분으로 측정하고, 약 205℃ 부근의 흡열 피크의 면적(mJ)을 구하여, B형 결정의 정량용 검량선을 작성했다.

A형 결정의 검량선을 도 9에 나타낸다.

또, B형 결정의 검량선을 도 10에 나타낸다.

A형 결정도 B형 결정도 모두 정량이 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.

또한, A형 결정 표준품으로는, 본원 실시예 3의 방법에 따라 취득된, 특히 형상이 바람직하고, 시차 주사 열량 분석에 의해 특징적인 단일한 흡열 피크를 나타내는 결정을 사용하여 행했다. 또, B형 결정 표준품으로는, 본원 실시예 4의 방법에 따라 취득된, 특히 형상이 바람직하고, 시차 주사 열량 분석에 의해 특징적인 단일한 흡열 피크를 나타내는 결정을 사용하여 행했다.

(시험예 7)

본건 화합물의 정량

이하의 HPLC 조건으로 본건 화합물의 검출과 정량을 행했다.

[표 6]

조건

시료 농도 : 0.2㎎/㎖

(본건 화합물 1 및 3 : 물/아세토니트릴 혼액(1:1)으로 용해

본건 화합물 2 : 아세토니트릴로 용해)

주입량 : 10㎕

검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 235㎚)

컬럼 : YMC-Pack Pro C18 내경 4.6㎜, 길이15㎝ (YMC 제조)

컬럼 온도 : 40℃

이동상 A : 50㎜ol/L 인산이수소나트륨

이동상 B : 아세토니트릴

송액 프로그램 : 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 표 7과 같이 바꾸어 농도 구배 제어한다.

유량 : 1.0㎖/분

[표 7]

표 7 : 송액 프로그램

주입후로부터의 시간(분)	이동상A(%)	이동상B(%)
0~45	65→20	35→80
45~60	65	35

그 결과, 유지 시간으로서, 본건 화합물 1이 약 15분, 본건 화합물 2가 약 30분, 본건 화합물 3이 약 25분에 각각 피크가 확인되었다.

본건 화합물의 각각의 표준품을 기지량 사용하여 검량선을 얻었다. 검량선에는 직선성이 있었다.

본건의 HPLC에 의해 본건 화합물에 관한 정량 측정이 가능하다는 것이 확인 되었다.

(시험예 8)

IL-1β 자극 MG-63 세포로부터의 PGE₂ 생성 억제 작용

본건 화합물에 관해 국제공개 WO 제 03/70686 호 공보의 방법에 따라 염증성의 자극 물질인 인터류킨(IL)-1β 에 의한 PGE₂ 생성에 대한 억제 작용을 조사했다.

그 결과, 실시예 1∼9에 기재의 방법으로 얻어지는 모든 화합물은 IL-1β 에 의한 PGE₂의 생성을 0.1㎛으로 50% 이상 억제했다. 또, 이 농도에서는 어떠한 피험 화합물도 세포 장해 작용은 나타내지 않았다. 따라서, 본건 화합물은 염증성 프로스타글란딘 생성에 대한 억제약으로서 유용하다.

(시험예 9)

래트의 애주번트 관절염에 대한 예방 및 치료 효과

본건 화합물에 관해 국제공개 WO 제 03/70686 호 공보의 방법에 따라 자기 면역성 질환의 하나이고 또한 만성 염증 질환인 만성 관절 류마티스의 병태 모델인 래트의 애주번트 관절염에서의 다리 부종에 대한 억제 효과를 조사했다. 피험 화합물은 0.5% 메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수에 현탁하여, 시험 동물에게 0.1∼50㎎/0.2㎖/㎏이 되도록 경구 투여했다.

그 결과, 실시예 3 및 실시예 6에서 얻어진 모든 화합물은 애주번트 관절염에서의 다리 부종에 대해 양성 대조군에 비해 억제했다.

또, 본 시험 중 시험 동물의 사망예는 확인되지 않았다. 따라서, 본건 화합 물은, 만성 관절 류마티스의, 또한 자기 면역성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.

(시험예 10)

주사형 전자 현미경 (SEM) 관찰

본원 명세서의 실시예 3 및 4에서 얻은 결정에 관해 SEM 관찰을 행했다.

실시예 3의 본건 화합물 1의 A형 결정을 측정한 결과, 도 11에 나타내는 SEM 사진을 얻었다.

실시예 4의 본건 화합물 1의 B형 결정을 측정한 결과, 도 12에 나타내는 SEM 사진을 얻었다.

그러나, 이들은 참고의 목적으로만 나타내고, 본 발명의 어떠한 결정의 특성도 전자 현미경 이미지에 의해 규정되지 않으며, 또 이에 한정될 필요는 없다.

Claims

분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 14.4±0.2°, 15.9±0.2°, 17.3±0.2°, 22.2±0.2° 및 22.9±0.2°에 특징적인 피크를 갖는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정.
분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 6.9±0.2°, 14.4±0.2°, 16.4±0.2°, 18.2±0.2°, 25.0±0.2° 및 27.5±0.2°에 특징적인 피크를 갖는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정.
제1항에 있어서, 상기 결정이 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 8.6±0.2°, 9.8±0.2°, 14.4±0.2°, 15.9±0.2°, 17.3±0.2°, 21.2±0.2°, 22.2±0.2°, 22.9±0.2°, 23.6±0.2° 및 28.4±0.2°에 특징적인 피크를 갖는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정.
제1항에 있어서, 상기 결정이 실질적으로 하기 [도 6]과 동일한 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정.

[도 6]
제1항에 있어서, 시차 주사 열량 분석(승온 속도 10℃/분)에서 약 203℃의 흡열 피크를 갖는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정.
제1항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 2939, 1720, 1224, 1016 및 751㎝^-1 부근에 적외선 흡수 밴드를 갖는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정.
제2항에 있어서, 상기 결정이 분말 X선 회절 스펙트럼에서 2θ가 6.9±0.2°, 14.4±0.2°, 16.4±0.2°, 18.2±0.2°, 20.0±0.2°, 20.7±0.2°, 22.9±0.2°, 25.0±0.2°, 25.4±0.2° 및 27.5±0.2°에 특징적인 피크를 갖는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정.
제2항에 있어서, 상기 결정이 실질적으로 하기 [도 3]과 동일한 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정.

[도 3]
제2항에 있어서, 시차 주사 열량 분석(승온 속도 10℃/분)에서 약 182℃의 흡열 피크를 갖는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정.
제2항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 3361, 2938, 1712, 1204, 1011 및 746㎝^-1 부근에 적외선 흡수 밴드를 갖는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정.
제1항 또는 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정을 유효 성분으로서 함유하고, 약학적으로 허용된 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환 또는 동통의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
제11항에 있어서, 약학적으로 허용된 담체가 건조물이고, 의약 조성물이 건조 제제인 것을 특징으로 하는, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환 또는 동통의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
제1항 또는 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정의 결정 순도가 90중량% 이상인 B형 결정을 유효 성분으로서 함유하고, 약학적으로 허용된 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환 또는 동통의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
제2항 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정을 유효 성분으로서 함유하고, 약학적으로 허용된 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환 또는 동통의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
제14항에 있어서, 약학적으로 허용된 담체가 건조물이고, 의약 조성물이 건조 제제인 것을 특징으로 하는, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환 또는 동통의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
제2항 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정의 결정 순도가 90중량% 이상인 A형 결정을 유효 성분으로서 함유하고, 약학적으로 허용된 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환 또는 동통의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산을, 아세톤, 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산에틸, 메탄올/아세트산 혼액 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 두개 이상의 용매에 용해시킨 용액으로부터 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산을 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정의 제조 방법.
3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산의 염기성 조건하의 용액에 산을 첨가하여, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산으로 이루어지는 결정이 생성되기 직전에, 화합물의 B형 결정을 종자 결정으로서 첨가함으로써, 화합물의 B형 결정을 취득하는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정의 제조 방법.
제18항에 있어서, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산의 염기성 조건하의 용액이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 탄소수 1-4의 알킬에스테르의 알칼리 가수분해물인 것을 특징으로 하는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 B형 결정의 제조 방법.
3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산의 염기성 조건하의 용액에 산을 첨가함으로써, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산으로 이루어지는 결정을 생성시켜, 결정을 취득하는 것을 특징으로 하는, 제2항 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정의 제조 방법.
제20항에 있어서, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-페닐]프로피온산의 염기성 조건하의 용액이, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 탄소수 1-4의 알킬에스테르의 알칼리 가수분해물인 것을 특징으로 하는, 3-[3-아미노-4-(인단-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]프로피온산의 A형 결정의 제조 방법.
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