MX2009000448A - Nuevos cristales de acido fenilalcanoico sustituido y metodo para producir los mismos. - Google Patents

Abstract

[Problemas] Proporcionar ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-m etil-1H-indazol-5-il)fenil]propiónico, 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(1-m etil-1H-indazol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo o 3-[3-amino-4-indan-2-iloxi)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil]prop ionato de metilo en una forma más preferida para el uso como una medicina; y un método mejorado para el mismo. [Medios Para Solucionar los Problemas]: Se proporcionan cristales de un compuesto que es el ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil- 1H-indazol-5-il)fenil]propiónico, 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(1-metil- 1H-indazol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo o 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil]pro pionato de metilo también se proporciona un proceso para producir los cristales.

Description

NUEVOS CRISTALES DE ÁCIDO FENILALCANOICO SUSTITUIDO Y MÉTODO PARA PRODUCIR LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos cristales. De manera más particular, la invención se refiere a nuevos cristales de cualquiera de los compuestos ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propiónico, 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (1-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo, y 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) ropionato de metilo, o un método para producir los cristales .

Antecedentes de la Invención Se reporta que el ácido 3- [3-Amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico tiene un efecto supresor de la producción de prostaglandinas y un efecto supresor de la producción de leucotrienos, y de esta manera se describen la utilidad del compuesto en la profilaxis y/o tratamiento de varias enfermedades inflamatorias provocadas por mediadores lipidíeos, enfermedades autoinmunitarias , enfermedades alérgicas o dolor, y métodos para producir este compuesto.

Descripción de la Invención Problemas que se Van a Solucionar por la Invención Es un objeto de la invención proporcionar un aspecto preferido o un método para mejora cuando se usa el compuesto de la presente invención como una medicina.

Medios para Solucionar los Problemas El Compuesto 1 de la presente invención, ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico (más adelante en la presente, se puede referir como "Compuesto 1 de la invención"), se obtiene, de acuerdo al método de producción conocido descrito anteriormente, al adicionar una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio a una solución de metanol de 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo, agitando la solución de mezcla a 60 °C durante 16 horas, concentrando la mezcla de reacción bajo presión reducida, acidificando la mezcla de reacción con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5 % bajo enfriamiento con hielo, extrayendo la mezcla de reacción con acetato de etilo, lavando la capa orgánica con salmuera saturada, secando y luego destilando el solvente bajo presión reducida. De acuerdo a este método conocido de producción, el compuesto de la invención se obtiene como una materia aceitosa incolora a café. Los inventores de la presente invención concibieron que al administrar el Compuesto 1 de la invención como una medicina, se requirió nueva mejora a fin de facilitar adicionalmente el manejo. De esta manera, los inventores llevaron a cabo amplia investigación y confirmaron que el Compuesto 1 de la invención se cristaliza, terminando de este modo la presente invención. De acuerdo a la presente invención, puesto que se proporcionan cristales del Compuesto 1 de la invención, llega hacer más fácil el manejo en los procesos de formulación, y es fácil hacer el contenido del compuesto de la invención constante en cada preparación, puntos que son altamente preferidos. Adicionalmente, los cristales de los compuestos de la invención también permiten, en vista de la remoción de los solventes y similares, remoción fácil y más completa de solventes y similares en comparación al caso de una materia aceitosa. Los cristales también son apropiados para la producción en una escala industrial, y es altamente preferido. Además, los inventores de la presente invención llevaron a cabo adicionalmente investigación de los cristales mencionados anteriormente, y como resultado, encontraron que el Compuesto 1 de la invención existe en la forma de cristales del tipo A y cristales del tipo B, que son nuevos y muestran las propiedades que se describirán más adelante, y que los cristales de los dos tipos muestran respectivamente propiedades preferidas . Los inventores establecieron adicionalmente un método para obtener selectivamente estos cristales, y de esta manera completaron la presente invención. Además, de acuerdo al método de producción conocido, descrito anteriormente, se obtiene 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo (más adelante en la presente, se puede referir como "Compuesto 2 de la invención") al adicionar una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio, tolueno y tetrakistrifenilfosfina-paladio (0) a una solución de etanol de 3- (3 -bromo-4 -hidroxi- 5-nitrofenil) propionato de metilo y ácido l-metil-lH-indazol-5-borónico, agitando la solución de mezcla a 80°C durante 16 horas, adicionando subsiguientemente acetato de etilo a la mezcla de reacción, lavando subsecuentemente la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, secando la capa orgánica, luego destilando el solvente bajo presión reducida, y purificando el residuo por cromatografía en columna instantánea. Con respecto a este método conocido de producción, nada se menciona acerca de la forma de los compuestos de la invención. De acuerdo a este método conocido de producción, no puede decirse necesariamente que es fácil el manejo durante la producción. También, los inventores de la presente invención confirmaron que en el caso de usar el Compuesto 2 de la invención como una medicina, se presentan problemas en la elaboración de la medicina con un contenido constante del compuesto, facilitando la remoción del solvente, y similares. Los inventores también confirmaron que el Compuesto 2 de la invención se puede obtener en una nueva forma de cristal, y completaron de esta manera la presente invención. Además, de acuerdo al método conocido de producción descrito anteriormente, se obtiene 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propionato de metilo (más adelante en la presente, se puede referir como "Compuesto 3 de la invención"; adicionalmente , el "Compuesto 1 de la invención" , "Compuesto 2 de la invención" y "Compuesto 3 de la invención" se pueden referir colectivamente como "compuestos de la invención") al adicionar níquel Raney 2800 a una solución de acetato de etilo/metanol del Compuesto 2 de la invención descrito anteriormente, citando la mezcla de reacción en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas, filtrando subsiguientemente la mezcla de reacción, destilando completamente el solvente de filtrado bajo presión reducida, y luego purificando el residuo por cromatografía en columna. En este método conocido de producción, nada se menciona acerca de la forma del Compuesto 3 de la invención, pero no se puede decir necesariamente que sea fácil el manejo durante la producción. También, los inventores de la presente invención confirmaron que en el caso de usar el Compuesto 3 de la invención como una medicina, hay problemas en la elaboración de la medicina con un contenido constante del compuesto, facilitando la remoción del solvente, y similar, y completaron de este modo la presente invención. De esta manera, la presente invención es como sigue (1) Un cristal de cualquiera de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico de 3- [4- (indan-2-iloxi-3- (1-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrolfenil] propionato de metilo, y 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propionato de metilo. (2) Un cristal de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico. (3) Un cristal de 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (1-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo. (4) Un cristal de 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo. (5) El cristal de acuerdo a (1) ó (2) anterior, en donde el cristal es un cristal del tipo A de ácido 3- [3- amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico que tiene al menos uno o más picos característicos a 2? seleccionado de 6.9 ± 0.2°, 16.4 ± 0.2°, 18.2 ± 0.2°, 25.0 ± 0.2° y 27.5 ± 0.2° en un espectro de difracción en polvo de rayos X. Adicionalmente, el ángulo 2? en el espectro de difracción en polvo de rayos X puede tener algún error de medición que sea permisible, debido a varios factores, y los valores reales correspondientes de medición tienen fluctuaciones usualmente de ±0.3°, típicamente ±0.2°, y aproximadamente ±0.1° para mediciones más preferibles. Por lo tanto, se debe entender que en la presente especificación, el ángulo 2? para una muestra específica obtenida en base a los valores reales de medición puede incluir este error permisible. (5-1) Los cristales de acuerdo a (1), (2) ó (5) anterior, en donde el cristal es un cristal del tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico que tiene picos característicos a 2T de 6-9 ± 0.2°, 14.4 + 0.2°, 16.4 ± 0.2°, 18.2 ± 0.2°, 25.0 ± 0.2° y 27.5 ± 0.2° en un patrón de difracción en polvo de rayos X. (6) El cristal de acuerdo con (1), (2), (5) ó (5-1) anterior, en donde el cristal es un cristal del tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5- il) fenil] propiónico que tiene un pico endotérmico a aproximadamente 182°C en un análisis calorimétrico de exploración diferencial (velocidad de calentamiento: 10°C/min) . Adicionalmente , el pico endotérmico en el análisis calorimétrico de exploración diferencial es una propiedad intrínseca que es inherente a los cristales de los compuestos de la invención, pero no se puede negar que en la medición real, hay posibilidad de tener fluctuación en el punto de fusión, que es atribuible al error experimental, así como la incorporación de una cantidad opcionalmente permisible de impurezas y similares. Por lo tanto, una persona que tiene habilidad ordinaria en la técnica entenderá de manera suficiente a que grado pueden fluctuar los valores reales de medición de la temperatura pico endotérmica de la presente invención, y por ejemplo, se espera un error de usualmente cerca de ±5°, típicamente cerca de ±3°, y aproximadamente ±2° para mediciones preferibles . (7) El cristal de acuerdo a cualquiera de (1) , (2), (5), (5-1) y (6) anterior, en donde el cristal es un cristal del tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5-(l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico que tiene bandas conspicuas de absorción infrarroja alrededor de los números de onda de 3361, 2938, 1712, 1204, 1011 y 746 cm"1 en un espectro de absorción infrarroja. Se debe señalar que algún error de medición se permite en el número de onda del espectro de absorción infrarroja, y es concebible que la presente invención también pueda incluir este error. Una persona que tiene habilidad en la técnica entenderá de manea suficiente el grado de error, y por ejemplo, hasta referirse a la 4ta edición de la Farmacopea Europea, se marca que en una prueba de identificación por medio de espectro de absorción infrarroja, los datos deben ser consistentes dentro de ±0.5 % de la escala del número de onda, en comparación con el espectro de referencia. De acuerdo a la presente invención, no hay limitación particular, pero se puede considerar este intervalo convencionalmente concebido de error, y por ejemplo, como una medida, se puede ejemplificar un cambio de aproximadamente +0.8 %, de manera preferente cerca de +0.5 %, y de manera particularmente preferente aproximadamente ±0.2 % para los valores reales de medición en la escala del número de onda. (7-1) Cristal de tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico de acuerdo a cualquiera de (5) a (7) anterior, en donde la pureza del cristal es al menos 90 % en peso o mayor. Adicionalmente, se propone por (5) a (7) en el enunciado descrito anteriormente que las invenciones bajo los números de subtítulo que siguen el orden de colocación también se incluyan, y específicamente, los términos significan incluir (5) , (5-1) , (6) y (7) . Lo mismo aplica a todo lo largo de lo siguiente. (8) El cristal de acuerdo a (1) ó (2) , en donde el cristal es un cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico que tiene al menos uno o más picos característicos a 2? seleccionados de 15.9 + 0.2°, 17.3 ± 0.2°, 22.2 ± 0.2° y 22.9 ± 0.2° en un espectro de difracción en polvo de rayos X. (8-1) El cristal de acuerdo a (1), (2) ó (8) anterior, en donde el cristal es un cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico que tiene picos característicos a 2? de 14.4 ± 0.2, 15.9 ± 0.2°, 17.3 ± 0.2°, 22.2 ± 0.2° y 22.9 ± 0.2° en un espectro de difracción en polvo de rayos X. (9) El cristal de acuerdo a (1), (2), (8) ó (8-1) anterior, en donde el cristal es un cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indzol-5-il) fenil] propiónico que tiene un pico endotérmico a aproximadamente 203 °C en un análisis calorimétrico de exploración diferencial (velocidad de calentamiento: 10°C/min) . (10) El cristal de acuerdo con (1) , (2) , (8) , (8- 1) ó (9) anterior, en donde el cristal es un cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico que tiene bandas conspicuas de absorción infrarroja alrededor de los números de onda de 2939, 1720, 1224, 1016 y 751 era'1 en un espectro de absorción infrarroja. (10-1) Cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico de acuerdo con cualquiera de (8) a (10) anterior, en donde la pureza del cristal es al menos 90 % en peso o mayor. (10-2) El cristal de acuerdo a (1) ó (3) anterior, en donde los cristales es un cristal de 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo que tiene al menos uno o más picos característicos a 2 T seleccionados de 7.6 ± 0.2°, 15.3 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 21.3 ± 0.2° y 26.9 + 0.2° en un espectro de difracción en polvo de rayos X. (10-3) El cristal de acuerdo con (1), (3) ó (10-2) anterior, en donde el cristal es un cristal de 3-[4-(indan-2-iloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo que tiene picos característicos a 2? de 7.6 ± 0.2°, 15.3 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 21.3 ± 0.2° y 26.9 + 0.2° en un espectro de difracción en polvo de rayos X. (10-4) El cristal de acuerdo a (1) ó (4) anterior, en donde el cristal es un cristal de 3- [3-amino-4- (indan-2- iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] ropionato de metilo que tiene la menos uno o más picos característicos a 2? seleccionados de 8.6 ± 0.2°, 12.7 ± 0.2°, 17.2 ± 0.2°, 17.6 ± 0.2°, 18.9 ± 0.2° y 21.0 + 0.2° en un espectro de difracción en polvo de rayos X. (10-5) El cristal de acuerdo a (1), (4) ó (10-4) anterior, en donde el cristal es un cristal de 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo que tiene picos característicos a 2? de 8.6 ± 0.2°, 12.7 ± 0.2°, 17.2 ± 0.2°, 17.6 ± 0.2°, 18.9 ± 0.2°, y 21.0 ± 0.2° en un espectro de difracción en polvo de rayos X. (11) Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los cristales de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico, o un cristal del tipo A o un cristal del tipo B del mismo, los cristales de 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo, y los cristales de 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propionato de metilo de acuerdo con cualquiera de (1) a (10-5) anterior, como un ingrediente activo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (12) La composición farmacéutica de acuerdo a (11) anterior, en donde el portador farmacéuticamente aceptable es un producto seco, y la composición farmacéutica es una preparación seca. (13) Una composición farmacéutica que comprenden, como un ingrediente activo, un cristal del tipo A de ácido 3- [3-amino-4- ( indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico de acuerdo con cualquiera de (5) a (7) anterior, en donde la pureza del cristal del tipo A es al menos 90 % en peso o mayor de un portador farmacéuticamente aceptable . (14) Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico de acuerdo con cualquiera de (8) a (10) anterior, en donde la pureza de cristal del cristal del tipo B es al menos 90 % en peso o mayor que un portador farmacéuticamente aceptable. (15) Un método para producir un cristal de tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico de acuerdo con cualquiera de (5) a (7-1) anterior, el método que comprende adicionar un ácido a una solución básica de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5-(l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico para producir cristales de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico, y obtener los cristales. (16) El método para producir un cristal de tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2 -iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol- -il) fenil] propiónico, de acuerdo a (15) anterior, en donde la solución básica de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5-(l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico es un hidrolizado alcalino de un ester alquílico inferior de ácido 3- [3-amino- 4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] -propiónico . (16-1) Método para producir un cristal de tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol- 5-il) fenil] propiónico de acuerdo con cualquiera de (5) a (7-1) anterior, el método que comprende adicionar un ácido a la solución de reacción obtenida después de la reacción de hidrólisis alcalina de un éster de alquilo inferior de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico, de esta manera para producir los cristales de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico, y obtener los cristales. (17) Un método para producir un cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico de acuerdo a con cualquiera de (8) a (10-1) anterior, el método que comprende cristalizar ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico a partir de una solución que tiene ácido 3- [3-amino-4- ( indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico disuelto en cualquiera o dos o más solventes seleccionados del grupo que consiste de acetona, diclorometano, metanol, acetato de etilo, solución de mezcla de metanol/ácido acético, y acetonitrilo . (18) Un método para producir un cristal de acuerdo con cualquiera de (8) a (10-1) anterior, el método que comprende adicionar un ácido a una solución básica de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico, entonces adicionar cristales del tipo B del compuesto como cristales de siembra inmediatamente antes de que tome lugar la cristalización por la adición del ácido, por lo que se forman los cristales del tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico . (18-1) El método para producir un cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico de acuerdo a (18) anterior, en donde la solución básica de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico es un hidrolizado alcalino de un éter de alquilo inferior de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico . (18-2) Un método para producir un cristal de acuerdo a cualquiera de (8) a (10-1) anterior, el método caracterizado porque comprende adicionar un ácido a la solución de reacción obtenida después de una reacción de hidrólisis alcalina de un éster de alquilo inferior de ácido 3- [3-amino-4- ( indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] ropiónico, luego adicionar cristales del tipo B del compuesto como cristales de siembra a la solución de reacción inmediatamente antes de que tome lugar la cristalización por la adición del ácido, por lo que se forman cristales del tipo B del ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico. (19) Un método para producir cristales de 3- [4-(indan-2-iloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo, el método esta caracterizado porque comprende adicionar cualquiera o dos o más solventes seleccionados del grupo que consiste de heptano, éter diisopropílico, isopropanol, éter metílico de t-butilo y agua, una solución de 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (1-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] ropionato de metilo disuelto en cualquiera de uno o dos o más solventes seleccionados del grupo que consiste de tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetona, dimetoxietano y metanol, para producir de esta manera los cristales. (19-1) El método de acuerdo a (19) anterior, en donde los cristales son cristales que tienen al menos uno o más picos característicos, y típicamente todos los picos característicos, a 2T de 7.6 ± 0.2°, 15.3 + 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 21.3 ± 0.2° y 26.9 ± 0.2° en un espectro de difracción en polvo de rayos X. (20) Un método para producir cristales de 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo, el método que comprende adicionar cualquiera de uno o dos o más solventes seleccionados del grupo que consiste de heptano, isopropanol, metanol y agua, a una solución de 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propionato de metilo disuelto en cualquiera de uno o dos o más solventes seleccionados del grupo que consiste de tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano y acetona, para producir de esta manera los cristales. (20-1) El método de acuerdo a (20) anterior, en donde los cristales son cristales que tienen al menos uno o más picos característicos, y típicamente todos los picos, a 2T de 8.6 ± 0.2°, 12.7 ± 0.2°, 17.2 ± 0.2°, 17.6 ± 0.2°, 18.9 ± 0.2°, y 21.0 ± 0.2°, en un espectro de difracción de rayos X en polvo. Los cristales del Compuesto 1 de la invención son altamente ventajosos en los procesos de formulación, desde los puntos de vista que es fácil hacer constante el contenido del compuesto de la invención en cada preparación, y similares. Adicionalmente, los cristales también son favorables desde el punto de vista que es fácil remover los solventes y similares de los mismos, en comparación al caso de materia aceitosa, que es de esta manera adecuado para la producción a una escapa industrial. Como los cristales del Compuesto 1 de la invención usados en ciertos aspectos de la presente invención, se pueden mencionar de manera favorable el cristal del tipo A. El cristal del tipo A del Compuesto 1 de la invención es un cristal definido por cualquiera de una o dos o más combinaciones de varias propiedades descritas en las invenciones (5) a (7-1) descritas anteriormente, o de varias propiedades confirmadas en los Ejemplos, Ejemplos de prueba, y similares de la presente especificación. El hecho que este cristal del tipo A exhiba ciertas propiedades, además de las ventajas poseídas por los cristales del Compuesto 1 de la invención descrita anteriormente, se confirmó que el cristal del tipo A exhibe propiedades preferidas como una preparación o al manifestar una acción de fármaco, y en procesos de producción, en comparación a cristales simples, no controlados. Además, el cristal del tipo A descrito anteriormente se reconoce que tiene mayor solubilidad en solventes acuosos, por ejemplo, en comparación al cristal del tipo B que se describirá más posterior, y por lo tanto se prefiere en ese punto. Para manifestar en forma máxima los efectos preferidos poseídos por el cristal del tipo A, se prefiere usar cristales que son sustancialmente cristales del tipo A, y como esta forma de los cristales del tipo A, se pueden mencionar cristales del tipo A que tienen una pureza de cristal (en porciento) usualmente que es de aproximadamente 90 % en peso o mayor, y se pueden mencionar cristales que tienen una pureza de cristal de preferentemente 95 % en peso o mayor, de manera más preferente 97 % en peso o mayor, de manera aún más preferente 99 % en peso o mayor, de manera particularmente preferente cerca de 100 % en peso. También, en algunos casos, se prefiere una pureza de cristales 93 % en peso o mayor, que es más preferido de 98 % en peso o mayor, y que es particularmente preferido de 99.5 % en peso o mayor. Adicionalmente, en el caso de usar los cristales como una medicina de la invención, usualmente también puede ser favorable una pureza de cristal de 80 % en peso o mayor. Adicionalmente, como un aspecto preferido de los cristales del tipo A, se pueden mencionar cristales que sustancialmente no contienen ningún tipo de cristal diferente del tipo A. El término "sustancialmente que no contienen" significa que los cristales contienen cualquier tipo de cristal diferente del cristal del tipo A, preferentemente en una cantidad de 10 % en peso o menor, de manea más preferentemente 5 % en peso o menor, de manera aún más preferentemente 3 % en peso o menor, y de manera particularmente preferentemente 1 % en peso o menor, y de manera más preferente no contienen ningún otro tipo de cristal para nada.

Como los cristales usados en otro aspecto de la presente invención, se pueden mencionar también el cristal del tipo B como un ejemplo preferido. El cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención es un cristal definido por cualquiera de una o dos o más combinaciones de varias propiedades descritas en las invenciones (8) a (10-1) descritas anteriormente, o varias propiedades confirmadas en los ejemplos, ejemplos de prueba y similares de la presente especificación. El hecho que este cristal del tipo B exhibe ciertas propiedades, además de las ventajas poseídas por los cristales del Compuesto 1 de la invención descrita anteriormente, se confirmó que el cristal del tipo B exhibe propiedades preferidas como una preparación o una manifestación de una acción de fármaco, en los procesos de producción en comparación a cristales simples, no controlados. Adicionalmente, este cristal del tipo B tiene mayor capacidad de filtración en comparación al cristal del tipo A, y además, tiene propiedades de flujo más mejoradas, y de esta manera en el caso de producción en masa de cristales de tipo B, por ejemplo, se espera que se pueda acortar el tiempo tomado en el proceso de filtración y/o proceso de deshidratación. También, el cristal del tipo B es más preferido en el caso de producir preparaciones secas o preparaciones sólidas. Se confirmó que el cristal del tipo B después de la filtración y deshidratación tiene menor contenido de agua que el cristal del tipo A después de la filtración y deshidratación, y de esta manera se espera y considera que sea preferido, particularmente en el caso de la producción en masa, para acortar el tiempo tomado en el secado o para reducir la energía térmica. A parte de esto, este cristal del tipo B se cree que tiene estabilidad morfológica sustancialmente más favorable del cristal del tipo A. A fin de manifestar de manera máxima los efectos poseídos por el cristal del tipo B, es preferible usar cristales que sean sustancialmente cristales del tipo B, y como esta forma de cristales del tipo B, se pueden mencionar cristales del tipo B que tienen una pureza de cristal (en porciento) usualmente desde aproximadamente 90 % en peso o mayor, y se pueden mencionar cristales que tienen una pureza de cristal preferentemente de 95 % o mayor, de manera más preferente 97 % en peso o mayor, de manera aún más preferente 99 % en peso o mayor, y de manera particularmente preferente cerca de 100 % en peso. También, en algunos casos, se prefiere una pureza de cristales 93 % en peso o mayor, es más preferido aquella de 98 % en peso o mayor, y es particularmente preferido aquella de 99.5 % en peso o mayor. Adicionalmente, en el caso de usar los cristales como una medicina de la invención, usualmente también puede ser favorable una pureza de cristal de 80 % en peso o mayor. Adicionalmente, como un aspecto preferido de los cristales del tipo B, se pueden mencionar cristales que sustancialmente no contienen ningún tipo de cristal diferente del tipo B. El término "que sustancialmente no contienen" significa que el cristal contiene cualquier tipo de cristal diferente del cristal del tipo B preferentemente en una cantidad de 10 % o menor, de manera más preferente 5 % en peso o menor, de manera aún más preferente 3 % en peso o menor, de manera particularmente preferente 1 % en peso o menor, y de manera más preferente no contiene ningún tipo de cristal para nada. Adicionalmente , la pureza de cristal en (en porciento) del cristal del tipo A se puede calcular al dividir el peso de los cristales del tipo B por el peso total del Compuesto 1 de la invención que contiene los cristales del tipo A, y multiplicar el resultado por 100. En la presente, el método para medir el peso de los cristales del tipo A, o el peso de presencia del Compuesto 1 de la invención, se puede aplicar cualquiera de los siguientes métodos, que se puede modificar adicionalmente como sea apropiado. Adicionalmente, puede haber casos donde aparezcan errores de medición más excesivamente que lo necesario, dependiendo del método de medición, pero en este caso, se prefiere verificar el tamaño del error usando materiales normales de cantidades conocidas, y corregir el error. Por ejemplo, de acuerdo a la presente invención, es particularmente preferible indicar la pureza del cristal usando un valor que se calcula al dividir el valor medido para el cristal obtenido por la medición con el análisis calorimétrico de exploración diferencial (en particular, las condiciones específicas de medición descritas en la presente especificación se pueden mencionar como ejemplos particularmente preferibles) , por el valor medido para el Compuesto 1 de la invención obtenido por la medición por medio de HPLC (en particular, las condiciones específicas de medición descritas en la presente especificación se pueden mencionar como ejemplos particularmente preferible) , y multiplicar el resultado por 100. Adicionalmente, también puede aplicarse el mismo método como se describe en lo anterior a la determinación de la pureza de cristal (en porciento) del cristal del tipo B, aunque se pueden hacer modificaciones apropiadas a los métodos de medición. Específicamente, es particularmente preferible indicar la pureza de cristal usando un valor que se calcula al dividir el valor medido por el cristal obtenido por la medición con el análisis calorimétrico de exploración diferencial (en particular, las condiciones específicas de medición descritas en la presente especificación se pueden mencionar como ejemplos particularmente preferibles) , por el valor medido para el Compuesto 1 de la invención obtenido por la medición por medio de HPLC (en particular, las condiciones específicas de medición descritas en la presente especificación se pueden mencionar como ejemplos particularmente preferibles) , y multiplicando el resultado por 100. En resumen, se puede calcular la cantidad de cada cristal al medir las intensidades de los picos característicos en el análisis calorimétrico de exploración diferencial, espectro de difracción de rayos X en polvo, espectro de absorción infrarroja, espectro de RMN-13C sólido, espectro de Raman y similares, y particularmente en el caso de medir la relación de presencia entre el cristal del tipo A y el cristal del tipo B del cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención como se describe anteriormente, el método para medir las cantidades por análisis calorimétrico de exploración diferencial se puede mencionar como un ejemplo preferido. En un método específico para determinar la cantidad del cristal del tipo A del Compuesto 1 de la invención cuando se usa un análisis calorimétrico de exploración diferencial empleando una velocidad adecuada de calentamiento (como la velocidad adecuada de calentamiento, por ejemplo, se pueden mencionar 50°C/min) , los cristales puros del tipo A se usan como el material normal de cristal y se prepara una curva de calibración al graficar el peso (mg) del material normal contra el área del tipo endotérmico (mJ) cerca de alrededor de 185°C lo que indica la fusión de los cristales del tipo A. Posteriormente, el área del pico endotérmico (mJ) cerca de alrededor de 185 °C medido para la muestra se compara con la curva de calibración descrito anteriormente. Entonces, se puede calcular la cantidad del cristal del tipo A. También, para el cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención, se puede calcular la cantidad de la misma manera. Esto es, usando cristales puros del tipo B como el material normal de cristal, el área del pico endotérmico cerca de alrededor de 205°C por ejemplo, se puede medir usualmente como el pico endotérmico para el cristal del tipo B en el análisis calorimétrico de exploración diferencial. También en los métodos de medición diferentes del análisis calorimétrico de exploración diferencial, específicamente, los métodos de medición tal como espectro de difracción de rayos X en polvo, espectro de absorción infrarroja, espectro de R N-13C sólido y espectro de Raman, la cantidad de los cristales del tipo deseado se puede calcular al preparar una curva de calibración de la misma manera como en el análisis calorimétrico de exploración diferencial, usando un material normal. En particular, en el caso de determinar la cantidad de los cristales del tipo deseado por un método de medición diferente en el análisis calorimétrico de exploración diferencial, específicamente, espectro de difracción de rayos X en polvo, espectro de absorción infrarroja, espectro de RMN-13C sólido, espectro de Raman o similar, se puede preparar una curva de calibración al seleccionar de manera apropiada picos que son característicos a los tipos respectivos de cristal, y se puede calcular la cantidad de presencia de los cristales del tipo deseado. Adicionalmente, como el sistema óptico usado en la medición espectrométrica de difracción de rayos X en polvo, se puede ejemplificar un sistema óptico para método de enfoque general, o un sistema óptico para método de ases paralelos. El sistema óptico que se va a usar no se limita de manera particular, pero cuando es deseable asegurar la resolución o intensidad, se prefiere realizar la medición usando un sistema óptico para el método de enfoque. También, cuando es deseable suprimir la orientación, que es un fenómeno en el que los cristales se dirigen a una cierta dirección debido a la forma del cristal (forma de aguja, forma de placa, etc.), es preferible realizar la medición usando un sistema óptico para el método de ases paralelos. Como el método de medición para el sistema óptico para el método de enfoque, se puede mencionar XRD 600 (SHIMADZU CORPORATION), MultiFlex (Rigaku Corporation), y similares. También, como el aparato de medición para el sistema óptico para el método de ases paralelos, se puede mencionar XRD-7700 (SHIMADZU CORPORATION) , RINT2200Ultima+/PC (Rigaku Corporation), y similares. Cuando se necesite medir la cantidad del Compuesto 1 de la invención en una preparación, usualmente es conveniente y preferible usar HPLC. De manera específica, por ejemplo, se prepara una curva de calibración al realizar la medición por HPLC, usando un material normal del Compuesto 1 de la invención con pureza ya conocida, y la cantidad del Compuesto 1 de la invención de la muestra se puede cuantificar en base a esta curva de calibración. El método de cuantificación por medio de HPLC y el método para medir cristales con respecto al Compuesto 1 de la invención como se describe anteriormente son similarmente aplicables al Compuesto 2 de la invención o al Compuesto 3 de la invención, que se describirá más adelante. Por ejemplo, con respecto a las condiciones de HPLC, es posible realizar la medición bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente, y también para el método de medición por medio de análisis calorimétrico de exploración diferencial, se puede hacer la medición usando picos endotérmicos característicos para los compuestos respectivos. Además, la pureza de cristal respectiva también se puede calcular como la misma manera como se describe anteriormente. Los cristales puros del tipo A y los cristales puros del tipo B del Compuesto 1 de la invención que se van a usar como el material normal en la medición descrita anteriormente, asi como los cristales puros del tipo A y tipo B del Compuesto 1 de la invención que se van a usar como los cristales de siembra usados en el método para la producción de cristales que se describirá más adelante, se pueden obtener respectivamente de acuerdo a métodos respectivos descritos en los ejemplos 3, 4 y 5, y luego seleccionar de manera particular los cristales de la forma preferida entre estos, y adicionalmente seleccionar los cristales que muestran un pico endotérmico característico individual por análisis calorimétrico de exploración diferencial. También se posible usar los cristales del tipo B obtenidos de acuerdo a los métodos respectivos de los Ejemplos 6 y 7, como el material normal. También es posible usar los cristales del tipo B obtenidos de acuerdo a los métodos respectivos de los Ejemplos 6 y 7 como los cristales de siembra para obtener los cristales puros del tipo B. De manera incidental, si los cristales del tipo A están contaminados por los cristales del tipo B, habrá casos donde el valor cuantificado de los cristales del tipo A obtenido por análisis calorimétrico de exploración diferencial se pueda sub-estimar en comparación al valor cuantificado de los cristales del tipo A del material normal auténtico. El grado de error en este caso puede variar dependiendo de la proporción de la contaminación de los cristales del tipo B en los cristales del tipo A, pero por ejemplo, si la proporción de la contaminación de los cristales del tipo B está dentro de 10 %, usualmente hay una posibilidad que se pueda observar un error de aproximadamente 10 % en el valor cuantificado de los cristales del tipo A. También, si la proporción de la contaminación de los cristales del tipo B es cerca de 50 %, y posibilidad de ocurrencia de un error de hasta aproximadamente 20 % a lo máximo. En contraste, si los cristales del tipo B están contaminados por los cristales del tipo A, hay casos donde el valor cuantificado de los cristales del tipo B se puede subestimar en comparación al valor cuantificado de los cristales del tipo B del material normal auténtico. Aunque el grado de error en este caso también puede variar dependiendo de la proporción de la contaminación de los cristales del tipo A con respecto a los cristales del tipo B, por ejemplo, si la proporción de la contaminación de los cristales del tipo A esta dentro de 10 %, usualmente hay posibilidad que se pueda observar un error de aproximadamente 10 % en el valor cuantificado de los cristales del tipo B. También, si la proporción de la contaminación de los cristales del tipo A es cerca del 50 %, y posibilidad de ocurrencia de un error de hasta aproximadamente 20 % a lo máximo. De manera particular, aún en el estado normal donde la proporción de la contaminación entre sí no es suficientemente alta, la pureza de cristal calculada para los cristales del tipo A o los cristales del tipo B puede incluir un error de aproximadamente 10 %. Por lo tanto, la cuantificación se puede llevar a cabo al preparar una curva de calibración usando un material normal que tiene una proporción esperada de contaminación. También, para determinar la proporción de contaminación de manera más precisa, se preparan una serie de mezclas del cristal normal del tipo A y el cristal normal del tipo B con relaciones predeterminadas de mezclado y una curva de calibración que genera para mostrar la relación entre las relaciones (porcentaje) de los cristales mezclados y el área de cada pico endotérmico (mJ) que corresponde a la fusión de cada cristal como porcentaje en base al área pico total. Entonces, la proporción de la contaminación en el producto de muestra se puede evaluar desde esta curva de calibración. Con respecto a los métodos de medición, el análisis calorimétrico de exploración diferencial, específicamente, métodos de medición tal como espectro de difracción de rayos X en polvo, espectro de absorción infrarroja, espectro de RMN-13C sólido y espectro de Raman, también es posible determinar la proporción de la contaminación de manera más precisa de una curva de calibración generada al usar una serie de mezclas de materiales normales con relaciones predeterminadas de mezclado.

Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención Método para producir cristales del tipo A del Compuesto 1 de la Invención Como el método para producir los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención, se puede mencionar un método de adicionar un ácido a una solución básica del Compuesto 1 de la invención para producir cristales del Compuesto 1 de la invención, y obtener de esta manera los cristales . Es decir, la solución básica del Compuesto 1 de la invención como se usa en la presente invención no se limita de manera particular en tanto que sea una solución que tenga el compuesto disuelto bajo condiciones básicas, y aquí, el compuesto que se va a disolver puede estar en cualquiera de un estado aceitoso, estado sólido (incluyendo varios tipos de cristal y tipo amorfo), y mezclas de los mismos. El Compuesto 1 de la invención se puede preparar de acuerdo al método descrito en la publicación de Patentes Internacional No. WO 03/70686. Se prefieren bases inorgánicas como la base usada para preparar la solución básica como se describe anteriormente. Es decir, por ejemplo, se pueden mencionar bases de metales alcalinos tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio y t-butóxido de potasio, y similares. Se prefieren hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, y se puede mencionar hidróxido de sodio como un ejemplo particularmente preferido. Estas bases se pueden usar en la forma de una solución preparada al disolverla en agua o un alcohol tal como metanol, etanol o t-butanol. Es particularmente preferentemente preferible preparar y usar una solución acuosa que contiene una base a una concentración predeterminada desde el punto de vista que es fácil definir la cantidad en ácido que se va a adicionar, y similares. Sin embargo, en el caso de que se use una solución básica concentrada, hay interés de cuando se adiciona posteriormente un ácido, debido a que se presentará un alto calor de la reacción de neutralización, y de esta manera se puede mencionar el uso de una solución acuosa 0.5 a 2 N de la base como un ejemplo muy preferible. La cantidad de base que se va a adicionar puede ser, como límite inferior, usualmente 0.8 equivalentes o más, de manera preferente 0.9 equivalentes o más, de manera más preferente 1.0 equivalentes o más, con relación a 1 equivalente del compuesto. Como el límite superior, usualmente se pueden mencionar 3.0 equivalentes o menos con relación a 1 equivalente del compuesto, y se pueden mencionar 2.0 equivalentes o menos como un ejemplo preferido . Como el solvente que se va a usar para disolver el compuesto junto con la base, se pueden mencionar de manera preferente solventes polares, y específicamente, agua, alcoholes tal como metanol y etanol, éteres tal como tetrahidrofurano y dioxano, acetona y similares se pueden mencionar. También se pueden usar mezclas de los mismos de acuerdo a la necesidad. Entre estos, se prefieren agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y similares y son particularmente preferidos agua, metanol, etanol y similares. Adicionalmente, es muy preferible usar una mezcla de agua y metanol, y la relación de mezclado de agua: metanol que se va a obtener después de preparar una solución que contiene una base, puede ser, por ejemplo, 1:20 a 10:1, en tanto que se prefiere una relación de 1:10 a 1:1. La solución básica descrita anteriormente se puede calentar a una temperatura menor que o igual al punto de ebullición del solvente, y si están presentes materias insolubles, se prefiere remover las materias insolubles por procesos tal como filtración. Como el ácido que se va adicionar a la solución descrita anteriormente, el ácido puede estar en cualquiera de estado líquido, estado sólido y estado gaseoso, en tanto que el ácido no se incorpore en el precipitado de los cristales generados al adicionar el ácido. Sin embargo, el ácido esta preferentemente en un estado de solución o en un estado gaseoso, en tanto que se puede mencionar un ácido en el estado de solución como un ejemplo preferido. Adicionalmente, el tipo de ácido puede ser cualquiera de ácidos orgánicos e inorgánicos. Sin embargo, puesto que el ácido que se va a usar debe neutralizar la base, es necesario que la acidez del ácido sea mayor que la acidez de los compuestos de la invención. De esta manera, se prefieren ácidos minerales tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y es particularmente preferido ácido clorhídrico. Estos también se pueden usar en la forma de una solución preparada al disolverlos en agua o en un alcohol tal como metanol, etanol o t-butanol. Se prefiere preparar y usar una solución acuosa que contiene un ácido a una concentración predeterminada desde el punto de vista que es fácil definir la cantidad de la solución que se va a adicionar, y similares. Sin embargo, en el caso que se use una solución ácida concentrada, hay interés que se presentará un alto calor debido a la reacción de neutralización, y de esta manera se puede mencionar el uso de una solución acuosa 0.5 a 2 N de ácido como un ejemplo particularmente preferible. Como la cantidad de ácido que se va a adicionar, el ácido se puede adicionar al grado que se generen suficientemente cristales, y por lo tanto la cantidad no se limita de manera particular. Sin embargo, por ejemplo, usualmente se pueden mencionar de 0.8 equivalentes o más, con relación a 1 equivalente de la base, y es preferible adicionar 0.9 equivalentes o más. También, es particularmente preferible adicionar cerca de 1 equivalente. Adicionalmente , no hay limitación particular con respecto al límite superior, pero por ejemplo, usualmente se puede mencionar 1.5 equivalentes o menos, y de manera preferente 1.2 equivalentes o menos con relación a 1 equivalente de la base . El método de adicionar el ácido se puede ejemplificar al (1) adicionar de inmediato, (2) adicionar en varias porciones divididas, (3) adicionar continuamente durante un periodo de tiempo al adicionar gota a gota, o similar, pero se prefiere un método para adicionar de manera continua durante un periodo de tiempo por este método tal como la adición gota a gota. Al adicionar un ácido, se prefiere realizar la agitación. La velocidad de adición puede variar dependiendo de la cantidad de compuesto que se use, la concentración de la base en la solución básica, el tipo de ácido usado, o la concentración de la solución acida. Sin embargo, en el caso de usar ácido clorhídrico 0.5 a 2 N, se puede mencionar un método para adicionar la cantidad completa durante 1 hora a 6 horas. Con respecto a la temperatura para la adición del ácido, el índice superior es preferentemente 60° ó menos, de manera más preferente 50° o menos, y de manera aún más preferente 45° o menos, en tanto que el límite inferior es preferentemente 0o o mayor, de manera más preferente 10° o mayor, y de manera aún más preferente 25° o mayor. La obtención de los cristales generados se puede realizar usualmente en el espacio de 24 horas, de manera preferente en el espacio de 20 horas, y de manera particularmente preferente en el espacio de 10 horas, después de la adición del ácido. También es posible recolectar los cristales inmediatamente después de la adición del ácido, pero se prefiere recolectar los cristales después de 1 hora de la adición del ácido, y de manera particularmente preferente después de 3 horas de la adición del ácido. Como el método para recolectar los cristales precipitados, es posible obtener cristales por un método conocido tal como filtración o decantación, pero usualmente se prefiere filtración. Adicionalmente, después de recolectar los cristales por filtración, los cristales se pueden lavar con un solvente polar, por ejemplo, agua, metanol, etanol o una solución de mezcla de los mismos, y este proceso es efectivo como un proceso para remover impurezas. Como el método de lavado, se prefiere un método de enjuague de los cristales en el recipiente de filtración con un solvente polar. También es preferible usar un método para introducir los cristales en un solvente polar tal como agua, metanol, etanol o una mezcla de los mismos para formar una suspensión, agitando suficientemente la suspensión, y luego fijando los cristales nuevamente para obtener los cristales. Adicionalmente, es particularmente preferible realizar ambos de los procesos de lavado descritos anteriormente. Los cristales recolectados se pueden secar por un método de secado realizado en general, tal como secado bajo presión reducida, secado bajo presión reducida en tanto que se calienta, secado bajo presión normal en tanto que se calienta, o secado con aire. La concentración final del compuesto después de adicionar el ácido a la solución básica para terminar la precipitación puede variar dependiendo del tipo del solvente usado, y en el caso de una mezcla de solventes, también puede depender de la relación de mezclado. Sin embargo, el limite inferior puede ser en general 1 % p/v o más, y de manera preferente 5 % p/v o más. El limite superior puede ser de manera preferente 30 % p/v o menos, y de manera más preferente 20 % p/v o menos, a manera de ejemplo. Adicionalmente, se concibe que al generar los cristales, es una modalidad preferida adicionar una pequeña cantidad de cristales del tipo A como cristales de siembra. Como un ejemplo preferido entre los métodos para la producción descritos anteriormente, se puede mencionar lo siguiente. En los siguientes tres ejemplos de métodos para la producción, se pueden emplear los ejemplos preferidos descritos anteriormente para la cantidad de la base usada, la temperatura de agitación antes de la adición del ácido, la cantidad del ácido adicionado, el tiempo de agitación después de la adición del ácido. Un método para adicionar a una solución que contiene ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico y 0.8 a 3.0 equivalentes de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio con relación a la cantidad del compuesto en agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla de solventes de los mismos de 0.8 a 1.5 equivalentes de una solución acuosa de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico con relación a 1 equivalente de la base continuamente durante el tiempo por un método tal como la adición gota a gota a una temperatura de 10 a 50 °C con agitación; y la agitación adicional durante 1 a 24 horas para obtener los cristales. Un método de adicionar a una solución que contiene el compuesto anterior y de 0.9 a 2.0 equivalentes de hidróxido de sodio con relación a 1 equivalente del compuesto en agua, metanol, etanol o una mezcla de solventes de los mismos, de 0.9 a 1.2 equivalentes de una solución acuosa 0.5 a 2 N de ácido clorhídrico con relación a 1 equivalente de la base durante 1 hora a 6 horas a una temperatura de 25 a 45 °C con agitación; y agitación adicional durante 3 a 24 horas para obtener cristales. Un método de adicionar a una solución del compuesto anterior en una mezcla de metanol y una solución acuosa 0.5 a 2 N de hidróxido de sodio en una cantidad para dar 0.9 a 2.0 equivalentes de la base con relación a 1 equivalente del compuesto, una solución 0.5 a 2 N de ácido clorhídrico en una cantidad que corresponde a 0.9 a 1.2 equivalentes con relación a 1 equivalente de la base durante 1 hora a 6 horas a una temperatura de 25 a 45°C con agitación; y agitación adicional durante 3 a 24 horas para obtener cristales. Adicionalmente, la solución básica del Compuesto 1 de la invención puede ser un hidrolizado alcalino de un éster de alquilo inferior de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico. Es decir, como otro método de producir los cristales del tipo A, se puede mencionar lo siguiente. Un método de someter un éster de alquilo inferior de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico a hidrólisis alcalina en un solvente, y luego adicionar un ácido a la solución de hidrolizado que está bajo condiciones básicas, para obtener los cristales. El "éster de alquilo inferior" incluye un éster de ácido carboxílico de un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono puede ser cualquiera de un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo t-butilo. Entre estos, son particularmente ejemplos preferidos un grupo metilo y un grupo etilo. El éster de alquilo inferior de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico se puede preparar de acuerdo al método de la Publicación de Patente Internacional No. WO 03/70686. Como la base usada en la preparación del hidrolizado alcalino del compuesto descrito anteriormente, se pueden usar las bases usadas para elaborar la solución básica descrita anteriormente. La cantidad de la base usada se puede ejemplificar usualmente por 1 equivalente o más con relación a 1 equivalente del compuesto. Como el límite superior, usualmente se puede mencionar 10 equivalentes o menos con relación a un equivalente del compuesto, y de manera preferente se pueden mencionar tres equivalentes o menos, y de manera particularmente preferente 2 equivalentes o menos, a manera de ejemplo. Como el solvente, usualmente se prefiere un solvente inerte que no interfiere con la reacción, de manera preferente un solvente entre solventes polares, que permite que se presente una reacción. Aunque se puede hacer referencia a las condiciones descritas anteriormente, el solvente polar se puede ejemplificar por agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano y similares se pueden mencionar, y si es necesario, esto se puede mezclar y usar. Entre estos, se prefieren agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y similares, y son particularmente preferidos agua, metanol, etanol y similares. Adicionalmente , es muy preferible mezclar agua y metanol para el uso, y después de la adición de la base, la relación de mezclado de agua: metanol como la solución de reacción puede ser 1:20 a 10:1, y se prefiere una relación de 1:10 a 1:1. Además, para la temperatura de reacción del hidrolizado alcalino, se puede seleccionar una temperatura apropiada, por ejemplo, de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, y de manera particularmente preferente, por ejemplo, se puede mencionar una condición de 50 a 70°C. El tiempo de reacción se puede ejemplificar usualmente por 0.5 a 72 horas, y de manera preferente de 1 a 24 horas. De manera más específica, como el límite superior, se prefieren 24 horas o más corto, 20 horas o más corto se prefiere, y es aún más preferido 10 horas o más corto. Como el límite inferior, se prefieren 0.5 horas o más prolongado, es más preferido 1 hora o más prolongado, y es aún más preferido 3 horas o más prolongado. Sin embargo, puesto que es posible trazar el peso de la reacción por cromatografía de capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) , cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC, por sus siglas en inglés) , o similares, usualmente la reacción se puede terminar de manera apropiada cuando el rendimiento obtenible de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico alcance el máximo. Después de la reacción de hidrólisis alcalina, el ácido que se va a adicionar a la solución que está bajo condiciones ácidas, las condiciones para generar los cristales, el método de recolección y similares son como se describen anteriormente. Entre el método de producción descrito anteriormente, un ejemplo preferido puede ser lo siguiente. Para los siguientes tres ejemplos del método de producción, con respecto a la cantidad de la base usada para la hidrólisis alcalina, la temperatura de reacción de la reacción de hidrólisis, el tiempo de reacción de hidrólisis, la temperatura de agitación antes de la adición del ácido, la cantidad de ácido que se va a adicionar, y el tiempo de agitación después de la adición del ácido, se pueden emplear los ejemplos preferidos descritos anteriormente. Un método para permitir que un éster de alquilo inferior de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico para reaccionar en agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla de solventes de los mismos en la presencia de 1 a 3 equivalentes de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio con relación a 1 equivalente del éster de alquilo inferior a 50 a 70°C durante 1 a 24 horas; luego adicionada la temperatura de 10 a 50 °C con agitación, de 0.8 a 1.5 equivalentes de una solución acuosa de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico con relación a 1 equivalente de la base continuamente durante el tiempo por un método tal como la adición gota a gota; y luego la agitación durante 1 a 24 horas para obtener los cristales . Método para permitir que un éster metílico o etílico de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico reaccione en agua, metanol, etanol o una mezcla de solventes de los mismos en la presencia de 1 a 2 equivalentes de hidróxido de sodio con relación a 1 equivalente del éster metílico o etílico a 50 a 70°C durante 1 a 24 horas; y luego la adición a una temperatura de 25 a 45 °C con agitación, y 0.9 a 1.2 equivalentes de una solución acuosa 0.5 a 2 N de ácido clorhídrico con relación a la base durante 1 hora a 6 horas; y luego la agitación durante 3 a 24 horas para obtener los cristales . Método de adicionar a un éster metílico o etílico de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol- -il) fenil] propiónico, una mezcla de metanol y 1 a 2 equivalentes de una solución acuosa 0.5 a 2 N de hidróxido de sodio con relación a 1 equivalente del éster metílico o etílico, permitir que la mezcla reaccione a 50 a 70°C durante 1 a 24 horas; luego adicionar, a una temperatura de 25 a 45° con agitación, de 0.9 a 1.2 equivalentes de una solución acuosa 0.5 a 2 N de ácido clorhídrico con relación a 1 equivalente de la base, durante 1 hora a 6 horas; y luego la agitación durante 3 a 24 horas para obtener los cristales.

Método para producir cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención Como el método para producir los cristales del tipo B del Compuesto de la invención, se puede mencionar un método para cristalizar el Compuesto 1 de la invención a partir de una solución que tiene el compuesto disuelto en cualquiera de uno o dos o más solventes seleccionados del grupo que consiste de acetona, diclorometano, metanol, acetato de etilo, una solución de mezcla de metanol/ácido acético, y acetonitrilo . El Compuesto 1 de la invención se puede preparar de acuerdo al método descrito en la Publicación de Patente Internacional No. O 03/70686 o similar, como se describe anteriormente.

Adicionalmente, como el solvente que se va a usar para lo anterior, se pueden mencionar acetona, diclorometano, metanol, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, nitrobenceno, 2,2,2-trifluoroetanol , N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares, y estos solventes también se pueden mezclar y usar. Adicionalmente, se puede mencionar tetrahidrofurano/agua, N, -dimetilformamida/agua, N,N-dimetilacetamida/agua, tetrahidrofurano/metanol , éter diisopropílico/ácido acético, metanol/ácido acético, y similares. Entre estos, se prefieren acetona, diclorometano, metanol, acetato de etilo, acetonitrilo, metanol/ácido acético y similares, y son particularmente preferidos acetona, diclorometano y similares. Al disolver el compuesto en un solvente, es preferible calentar la solución a una temperatura menor que o igual al punto de ebullición del solvente, desde el punto de vista del rendimiento obtenible de los cristales resultantes, y similares, si se presentan materias insolubles, las materias insolubles se pueden remover por procesos tal como filtración. La cantidad del solvente que se va adicionar puede variar dependiendo del tipo del solvente usado, y en el caso de una mezcla de solventes, en la relación de mezclado. Sin embargo, se prefiere usar el solvente en una cantidad que disuelve el compuesto a una temperatura igual a o por abajo del punto de ebullición del solvente usado, y es particularmente preferido usar una cantidad que disuelve el compuesto alrededor del punto de ebullición del solvente en la concentración saturada, desde el punto de vista del rendimiento obtenible de los cristales resultantes. De manera especifica, por ejemplo, en el caso de usar acetona como solvente, se prefieren de 15 a 25 mi en base a 1 g del compuesto, y se puede mencionar aproximadamente 15 mi como un ejemplo más preferido. También, en el caso de usar diclorometano, por ejemplo, se prefiere usar una cantidad de 30 a 50 mi en base a 1 g del compuesto, y se puede mencionar cerca de 30 mi como un ejemplo más preferido. Como el método de enfriar la solución del compuesto preparado con calentamiento, se pueden mencionar métodos tal como enfriamiento rápido, enfriamiento gradual, permitir que la solución se enfríe de manera natural por sí misma, y similares. Sin embargo, se prefiere un método para enfriar gradualmente un método para permitir que la solución se enfríe naturalmente por sí misma. El grado de enfriamiento puede variar dependiendo de la cantidad del solvente usado, el tipo de solvente usado, en el caso de una mezcla de solventes, en la relación de mezclado, y puede variar dependiendo de la temperatura durante el proceso de disolución del compuesto. Sin embargo, se prefiere enfriar la solución por abajo de una temperatura a la cual se alcanza la concentración saturada del compuesto . El paso de enfriamiento se puede realizar en tanto que se agita, o se puede realizar en tanto que aún está en reposo. Sin embargo, se prefiere realizar enfriamiento en tanto que se agita desde el punto de vista de acelerar la precipitación de los cristales y acortar el tiempo de operación. Adicionalmente , al generar los cristales por el método descrito anteriormente, la adición de una pequeña cantidad de cristales del tipo B como cristales de siembra también es un aspecto preferido. Se puede realizar en general por filtración la recolección de los cristales precipitados. Adicionalmente, después de recolectar los cristales por filtración, los cristales se pueden lavar con un solvente usado al disolver el compuesto o un solvente que no disuelve significativamente los cristales, o una solución de mezcla de los mismos. Este paso es efectivo para remover las impurezas . Los cristales recolectados se pueden secar por un método de secado realizado en general, tal como secado bajo presión reducida, secado bajo presión reducida en tanto que se calienta, secado bajo presión normal en tanto que se calienta, o secado con aire. Un ejemplo preferido del método anterior de producción se puede ejemplificar por lo siguiente. Un método de adicionar una porción de 15 a 25 mi de acetona o una porción de 30 a 50 mi de diclorometano a 1 g del compuesto 1 de la invención, calentar la mezcla a una temperatura cerca del punto de ebullición del solvente para disolver el compuesto, filtrar las materias insolubles como sea necesario; agitar subsiguientemente temperatura ambiente durante varias horas a varios días; y luego obtener los cristales generados. Como otro método de producción con respecto a los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención, se puede mencionar un método de adicionar los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención como cristales de siembra durante el proceso de adicionar un ácido a una solución básica del Compuesto 1 de la invención pero inmediatamente antes de que el Compuesto 1 de la invención empiece a cristalizarse, permitiendo de este modo que el Compuesto 1 de la invención cristalice como el cristal del tipo B, y obtener los cristales. El Compuesto 1 de la invención usado en la presente invención, su forma, y el método para obtener el compuesto son los mismos como aquellos descritos en la descripción en la sección "Método para producir cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención" . Adicionalmente, se puede usar el mismo método como se describe en lo anterior para preparar una solución básica del Compuesto 1 de la invención. También, es el mismo como se describe anteriormente tal que la solución básica pueda ser una hidrolizado alcalino de un éster de alquilo inferior de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico . Sin embargo, los mismos como aquellos descritos en lo anterior pueden ser igualmente aplicables al tipo, cantidad de adición o similar de la base usada para preparar la solución básica; el tipo, cantidad de adición o similar del solvente usado para disolver el compuesto conjuntamente con la base; y el tipo o cantidad de adición del ácido que se va a adicionar, el método de adición, velocidad de adición, temperatura durante la adición, y similares. Para el método de adicionar cristales de siembra de los cristales del tipo B, se prefiere que no esté presente el cristal en la solución de mezcla cuando se adicionan los cristales de siembra, y se prefiere que los cristales de siembra adicionados no se disuelvan en la solución. En el caso de adicionar un ácido a la solución del compuesto preparado al adicionar a este una base de una cantidad igual a o en exceso con respecto a la cantidad del compuesto, se prefiere adicionar los cristales de siembra de los cristales del tipo B cuando la base en exceso se neutralice por el ácido adicionado desde el punto de vista de evitar la disolución de los cristales de siembra. Adicionalmente, en ese momento, también es un método preferible confirmar la neutralización de la base en exceso, usando un instrumento tal como un medidor de pH. Esto es, por ejemplo, si el compuesto se ha disuelto al usar 1.5 equivalentes de la base con relación al compuesto, los cristales de siembra se pueden introducir después de que el pH de la solución muestre basicidad débil por ejemplo de aproximadamente pH 7 a 9 por la adición de un ácido en una cantidad equivalente de 0.5 equivalentes, se puede mencionar como un ejemplo preferible. También, se prefiere adicionar los cristales de siembra antes de que los cristales se generen en la adición del ácido. Cuando se adiciona ácido clorhídrico 2 N durante 1 hora a 6 horas, puesto que es altamente probable que la cristalización tome lugar cuando el pH de la solución muestre acidez débil conforme la base en exceso se neutraliza y se adicionen adicionalmente 0.1 a 0.2 equivalentes de un ácido, se prefiere adicionar el cristal de siembra de los cristales del tipo B a un en una etapa anterior que esa. La cantidad de los cristales del tipo B que se va adicionar como la siembra no se limita de manera particular en tanto que no se disuelvan los cristales adicionados. Sin embargo, la cantidad puede ser usualmente 0.01 % o más en base al compuesto disuelto, y por ejemplo, la adición de preferentemente 0.05 % o más, y de manera particularmente preferente cerca de 0.1 %, se pueden mencionar. Aunque el límite superior no se limita de manera particular, por ejemplo, se puede mencionar usualmente 2 % o menos en base al compuesto, y de manera preferente se pueden ejemplificar 1.5 % o menos, de manera más preferente 1.0 % o menos, de manera particularmente preferente 0.3 % o menos. Con respecto al método de recolectar los cristales precipitados, se pueden usar el método de secado de los cristales recolectados, la concentración final del compuesto después de la adición del ácido, y similares, condiciones que son las mismas como aquellas descritas en la sección "Método para producir cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención" descritas anteriormente. Como ejemplos preferidos entre los métodos descritos anteriormente para la producción, se pueden ejemplificar los siguientes. Para los siguientes tres ejemplos, el método de producción, los ejemplos preferidos descritos anteriormente se pueden emplear con respecto a la cantidad de la base usada, la temperatura de agitación antes de la adición del ácido, la cantidad de ácido que se va a adicionar, la cantidad de los cristales de siembra del tipo B que se van adicionar, y el tiempo de agitación después de la adición del ácido.

Un método de adición, a una temperatura de 10 a 50°C con agitación, a una solución del Compuesto 1 de la invención en agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla de solvente de los mismos que contiene de 0.8 a 3.0 equivalentes de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio con relación a un equivalente del compuesto, una solución acuosa de 0.8 a 1.5 equivalentes de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico con relación a 1 equivalente de la base continuamente durante el tiempo por un método tal como la adición gota a gota; y en la parte intermedia de la adición del ácido y cuando el pH de la solución muestre basicidad débil de pH 7 a 9, adicionar a esto los cristales de siembra del tipo B en una cantidad de 0.01 a 2 % con relación al compuesto; y luego agitar durante 1 a 24 horas para obtener los cristales. El método de adición, a una temperatura de 25 a 45°C con agitación, a una solución del Compuesto 1 de la invención en agua, metanol, etanol o una mezcla de solvente de los mismos que contiene de 0.9 a 2.0 equivalentes de hidróxido de sodio con relación a un equivalente del compuesto, de 0.9 a 1.2 equivalentes de una solución acuosa 0.5 a 2 N de ácido clorhídrico con relación a 1 equivalente de la base durante 1 hora a 6 horas ; y en la parte intermedia de la adición del ácido y cuando el pH de la solución muestre basicidad débil de pH 7 a 9, adicionar a esto los cristales de siembra del tipo B en una cantidad de 0.05 a 1.5 % con relación al compuesto; y luego agitar durante 1 a 5 horas para obtener los cristales . Un método de adición, a una temperatura de 25 a 45°C con agitación, a una solución del compuesto 1 de la invención en una mezcla de metanol de 0.9 a 2.0 equivalentes de una solución acuosa 0.5 a 2 N de hidróxido de sodio con relación a 1 equivalente del compuesto, de 0.9 a 1.2 equivalentes de una solución 0.5 a 2 N acuosa de ácido clorhídrico con relación a 1 equivalente de la base durante 1 hora a 6 horas; y la parte intermedia de la adición del ácido y cuando el pH de la solución muestre basicidad débil del pH 7 a 9, adicionar a esto los cristales de siembra del tipo B en una cantidad de 0.1 % con relación a un compuesto; y luego agitar durante 1 a 5 horas para obtener los cristales . Adicionalmente, como ejemplos preferidos del método de producción, se pueden mencionar las siguientes modalidades. Para los siguientes tres ejemplos del método de producción, se pueden emplear los ejemplos preferidos descritos anteriormente con respecto a la cantidad de la base usada en la hidrólisis alcalina, la temperatura de reacción de la reacción de hidrólisis, el tiempo de reacción de la reacción de hidrólisis, la temperatura de agitación antes de la adición del ácido, la cantidad del ácido que se va adicionar, el tipo de cristales de siembra del tipo B que se van adicionar, y el tiempo de agitación después de la adición del ácido. Un método para permitir que el éster de alquilo inferior de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico reaccione en agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla de solventes de los mismos en la presencia de 1 a 3 equivalentes de hidróxido de sodio a hidróxido de potasio con relación a 1 equivalente del éster de alquilo inferior a 50 a 70 °C durante 1 a 24 horas; adicionar de manera subsiguiente, una temperatura de 10 a 50°C con agitación, de 0.8 a 1.5 equivalentes de una solución acuosa de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico con relación a 1 equivalente de la base de manera continua durante el tiempo por un método tal como la adición gota a gota; y en la parte intermedia de la adición del ácido y cuando el pH de la solución muestre basicidad débil de pH 7 a 9, adicionar a esto los cristales de siembra del tipo B en una cantidad de 0.01 a 2 % con relación al compuesto, y luego agitar durante 1 a 24 horas para obtener los cristales. Un método para permitir que un éster metílico o etílico del ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico reaccione en agua, etanol, metanol o una mezcla de solventes de los mismos en la presencia de 1 a 2 equivalentes de hidróxido de sodio con relación a 1 equivalente del éster metílico o etílico a 50 a 70°C durante 1 a 24 horas, adicionando subsiguientemente, a una temperatura de 25 a 45°C con agitación, de 0.9 a 1.2 equivalentes de una solución acuosa 0.5 a 2 N de ácido clorhídrico con relación a la base durante 1 hora a 6 horas; y en la parte intermedia de la adición del ácido y cuando el pH de la solución muestre basicidad débil de pH 7 a 9, adicionar a este los cristales de siembra del tipo B en una cantidad de 0.05 a 1.5 % con relación al compuesto; y luego agitar durante 3 a 24 horas para obtener los cristales . Un método para adicionar a un éster metílico o etílico de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico una mezcla de metanol y de 1 a 2 equivalentes de una solución acuosa 0.5 a 2 N de hidróxido de sodio con relación a 1 equivalente de éster metílico o etílico, permitir que la mezcla reaccione a 50 a 70°C durante 1 a 24 horas, adicionando de manera subsiguiente, una temperatura de 25 a 45°C con agitación, de 0.9 a 1.2 equivalentes de una solución acuosa 0.5 a 2 N de ácido clorhídrico con relación a 1 equivalente de la base durante 1 hora a 6 horas; y en la parte intermedia de la adición del ácido y cuando el pH de la solución muestre basicidad débil de pH 7 a 9, adicionar a esto los cristales de siembra del tipo B en una cantidad de 0.1 % con relación al compuesto; y luego agitar durante 3 a 24 horas para obtener los cristales .

Método para producir cristales del Compuesto 2 de la invención Adicionalmente , el cristal del Compuesto 2 de la invención es altamente ventajoso en los procesos de formulación, desde los puntos de vista que es fácil hacer constante el contenido del compuesto de la invención en cada preparación, y similares. Adicionalmente, el cristal también es favorable desde el punto de vista que es fácil remover los solventes y similares del mismo, en comparación al caso de materia aceitosa, y el descubrimiento del método para producir los cristales permite de manera ventajosa que el compuesto de la invención se obtenga con buena pureza, sin realizar la purificación por cromatografía en columna que se necesita en los métodos conocidos, descritos anteriormente, para la producción. De esta manera, el método es adecuado para la producción en una escala industrial, que es extremadamente deseable . Como el método para producir los cristales del Compuesto 2 de la invención, se puede mencionar un método para adicionar una solución preparada al disolver el Compuesto 2 de la invención en un buen solvente que disuelve fácilmente el compuesto, un solvente pobre en el cual no se disuelve bien el compuesto, para generar de este modo los cristales del compuesto, y obtener los cristales. En lo anterior, el Compuesto 2 de la invención se puede preparar de acuerdo al método descrito en la Publicación de Patente Internacional No. WO 03/70686. Como el buen solvente que se usa para disolver el compuesto, se pueden mencionar tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetona, dimetoxietano, metanol y similares, y se prefieren acetona, tolueno, tetrahidrofurano y similares, con acetona que es particularmente preferida. Adicionalmente, como el solvente pobre que se adiciona para generar cristales del compuesto, se pueden mencionar heptano, éter diisopropílico, isopropanol, éter metílico de ter-butilo, agua y similares. Sin embargo, en el caso de usar acetona como el buen solvente, se prefiere agua, y en el caso de usar tolueno o tetrahidrofurano como el buen solvente, se prefiere heptano. Una combinación para usar acetona como el buen solvente y agua como el solvente pobre se puede mencionar como un ejemplo particularmente preferible . Para la concentración de la solución preparada con el solvente bueno, el límite superior es preferentemente 20 % p/v o menos, y de manera más preferente 10 % p/v o menos, en tanto que el límite inferior es preferentemente 5 % p/v o más. Para la cantidad del solvente pobre que se va adicionar, el límite superior es preferentemente 2.0 veces o menos, preferentemente 1.5 veces o menos, y de manera más preferente 1.1 veces o menos que la cantidad del solvente bueno, en tanto que el límite inferior es preferentemente 0.8 veces o más, y de manera más preferente, 0.9 veces o más que la cantidad del solvente bueno. En particular, se prefiere adicionar una cantidad de 1.0 veces. Adicionalmente, la adición de una cantidad de 1.05 veces es otro aspecto particularmente preferido. Como el método para adicionar el solvente pobre, se prefiere un método de adicionar de manera continua durante un tiempo por un método tal como una adición gota a gota. Cuando se adiciona un solvente pobre, se prefiere realizar agitación. La velocidad de adición puede variar dependiendo de la cantidad del compuesto usado, la concentración del compuesto en la solución, el buen solvente usado, y el tipo del solvente pobre, pero en el caso de adicionar agua como el solvente pobre a una solución de acetona del compuesto, se puede mencionar como un ejemplo un método de adicionar durante 1 hora a 3 horas . Para la temperatura durante la adición del solvente pobre, el límite superior es preferentemente 50°C o menos, de manera más preferente 40°C o menos, y de manera aun más preferente 30°C o menos, en tanto que el límite inferior es preferentemente 0°C o más, de manera más preferente 10°C o mayor, de manera aún más preferente 20°C o mayor . Los cristales generados pueden recolectar, por ejemplo, usualmente después de 1 hora a 24 horas de la adición del solvente pobre, y de manera preferente después de 1 hora a 5 horas de la adición. Como el método de recolectar los cristales precipitados, se pueden obtener cristales por métodos conocidos tal como filtración y decantación, pero usualmente se prefiere filtración. También, después de recolectar los cristales por filtración, los cristales se pueden lavar con un solvente polar tal como agua, acetona o una solución de mezcla de los mismos, y este proceso es efectivo para remover las impurezas. Los cristales recolectados se pueden secar por un método de secado realizado en general, tal como secado bajo presión reducida, secado bajo presión reducida en tanto que se calienta, secado bajo presión normal en tanto que se calienta, o secado con aire.

Método para producir cristales del Compuesto 3 de la invención Además, el cristal del Compuesto 3 de la presente invención es altamente ventajoso en los procesos de formulación desde los puntos de vista que es fácil hacer constante el contenido del compuesto de la invención en cada preparación, y similares. Adicionalmente , el cristal también es favorable desde el punto de vista que es fácil remover los solventes y similares del mismo, en comparación al caso de material aceitosa, y el descubrimiento del método para producir los cristales permite de manera ventajosa que el compuesto de la invención se obtenga con buena pureza, sin realizar la purificación por cromatografía en columna que es necesaria en los métodos conocidos, descritos anteriormente, para la producción. De esta manera, el método es adecuado para la producción en una escala industrial, que es altamente preferido. Como el método de producir los cristales del Compuesto 3 de la invención, se puede mencionar un método de adicionar a una solución preparada al disolver el Compuesto 3 de la invención en un solvente bueno que disuelve fácilmente el compuesto, a un solvente pobre en el cual no se disolverá bien el compuesto, para generar de este modo cristales del compuesto, y obtener los cristales. En lo anterior, el Compuesto 3 de la invención se puede preparar de acuerdo al método descrito en la Publicación de Patente Internacional No. WO 03/70686. También, el compuesto se puede producir usando una reacción convencional de esterificación de metilo, por ejemplo, al esterificar con metilo ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5-(l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico en un solvente de metanol bajo condiciones acidas, o similares. Como el solvente bueno que se usa para disolver el compuesto, se pueden mencionar tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetona y similares, y se prefieren acetona, tetrahidrofurano y similares, con el tetrahidrofurano que es particularmente preferido . Adicionalmente , como el solvente pobre, se pueden mencionar heptano, isopropanol, metanol, agua y similares. Sin embargo, en el caso de usar acetona como el solvente bueno, se prefiere agua o heptano, y en el caso de usar tetrahidrofurano como el solvente bueno, se prefiere heptano, isopropanol o agua. Se puede mencionar una combinación para usar tetrahidrofurano como el solvente bueno y agua como el solvente pobre como un ejemplo particularmente preferible. Para la concentración de la solución preparada con el solvente bueno, el límite superior es preferentemente 20 % p/v o menos, y de manera más preferente 10 % p/v o menos, en tanto que el límite inferior es preferentemente 5 % p/v o más. Para la cantidad del solvente pobre que se va adicionar, el límite superior es preferentemente 2.0 veces o menor, preferentemente 1.5 veces o menor, de manera más preferente 1.1 veces o menor que la cantidad del solvente bueno, en tanto que el límite inferior es preferentemente 0.8 veces o más, y de manera más preferente 0.9 veces o más que la cantidad del solvente bueno. En particular, se prefiere adicionar una cantidad de 1.0 veces. Adicionalmente, la adición de una cantidad de 1.05 veces es otro aspecto particularmente preferido. Como el método para adicionar el solvente pobre, se prefiere un método de adicionar de manera continua durante el tiempo por un método tal como la adición gota a gota. Cuando se adiciona un solvente pobre, se prefiere realizar agitación. La velocidad de adición puede variar dependiendo de la cantidad del compuesto usado, la concentración del compuesto en la solución, el buen solvente usado, y el tipo del solvente pobre, pero en el caso de adicionar agua como solvente pobre a una solución de tetrahidrofurano del compuesto, se puede mencionar como un ejemplo un método de adicionar durante 1 hora a 3 horas . Para la temperatura durante la adición del solvente pobre, el límite superior es preferentemente 50°C o menos, de manera más preferente 40°C o menos, y de manera aún más preferente 35°C o menos, en tanto que el límite inferior es preferentemente 0°C o mayor, de manera más preferente 10°C o mayor, y de manera aún más preferente 25°C o mayor. Los cristales generados se pueden recolectar, por ejemplo, usualmente después de 1 hora a 24 horas de la adición del solvente pobre, y de manera preferente después de 1 a 5 horas de la adición. Como el método de recolectar los cristales precipitados, se pueden obtener cristales por métodos conocidos tal como filtración y decantación, pero usualmente se prefiere filtración. También, después de recolectar los cristales por filtración, los cristales se pueden lavar con un solvente polar tal como agua, acetona o una solución de mezcla de los mismos, y este proceso es efectivo para remover las impurezas. Los cristales recolectados se pueden secar por un método de secado realizado en general, tal como secado bajo presión reducida, secado bajo presión reducida en tanto que se calienta, secado bajo presión normal en tanto que se calienta, o secado con aire. Los compuestos de la invención suprimen edema inflamatorio en ratones, edema alérgico, reacción de torcimiento con ácido acético, y artritis por adyuvante en ratas por administración oral a una dosis de 0.1 a 500 mg/kg, en tanto que no provoca muerte entre ratones por administración oral a una dosis de 500 mg/kg/día durante 3 días. De esta manera, los compuestos son compuestos seguros como fármacos para mamíferos, preferentemente humanos, mascotas o animales de compañía tal como perros y gatos, y animales de granja, y son sustancias útiles como ingredientes activos de productos farmacéuticos. Como los medicamentos para mamíferos, preferentemente humanos, mascotas o animales de compañía tal como perros y gatos, o animales de granja, se pueden mencionar, como ejemplos preferidos, cualquiera de los agentes profilácticos y/o terapéuticos para condiciones, varias enfermedades, y condiciones patológicas en las cuales se reconocen varias reacciones inflamatorias, agudas o crónicas que resultan de la producción de prostaglandina y/o leucotrieno y de manera específica enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y dolor. A fin de usar los compuestos de la invención como los medicamentes descritos anteriormente, una cantidad efectiva de los compuestos de la invención se puede usar de manera directa, o se puede mezclar con un portador farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica. Este portador se puede ejemplificar por un agente de suspensión tal como carboximetilcelulosa, u otros portadores conocidos también se pueden usar. Por ejemplo, se puede mencionar un método de suspender los compuestos de la presente invención en agua purificada que contiene 0.5 % de carboximetilcelulosa . Los ejemplos de la forma de dosis para formular la composición farmacéutica mencionada anteriormente incluyen tableta, polvo, gránulo, jarabe, suspensión, cápsula, inyección y similares. Considerando la naturaleza de los cristales de los compuestos de la invención, es particularmente preferible que la composición farmacéutica sea una preparación seca. Para la manufactura de estas preparaciones, se usan varios portadores de acuerdo con estas preparaciones. Por ejemplo, como el portador para preparaciones orales, se pueden mencionar excipientes, aglutinantes, lubricantes, promotores de fluidez y colorantes. Cuando los compuestos de la presente invención se formulan como una preparación parenteral tal como una inyección, en general agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa, aceites vegetales para inyección, propilenglicol , polietilenglicol y similares se pueden usar como un diluyente. De acuerdo a la necesidad, también se pueden adicionar desinfectantes, antisépticos, estabilizadores, agentes isotónicos, agentes suavizadores y similares. En el caso de administrar los compuestos de la presente invención a mamíferos, por ejemplo, humanos, los compuestos se pueden administrar de manera oral en la forma de tabletas, polvos, gránulos, suspensiones, cápsulas o similares, y también se pueden administrar de manera parenteral en la forma de inyección incluyendo una infusión por goteo, un supositorio, un gel, una loción, un ungüento, una crema, o una aspersión. La dosis puede variar dependiendo de la enfermedad que se va aplicar, la ruta de administración, la edad, peso y severidad de los síntomas del paciente, y similares, pero en general una dosis de ejemplo para un adulto puede ser de 1 a 1000 mg por día, que se administra en 1 a 3 porciones divididas . El periodo de administración en general es una administración diaria durante varios días a dos meses. Sin embargo, dependiendo de los síntomas del paciente, tanto la dosis diaria como el periodo de administración se pueden incrementar o disminuir. Como compuestos análogos de los compuestos de la invención, se pueden mencionar los siguientes compuestos, y estos compuestos también se pueden preparar de acuerdo al método descrito en la publicación de Patente Internacional No. O 03/70686, o por los métodos descritos en la presente especificación . Ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (lH-indazol-5-il) fenil] isopropiónico; Ácido 3- [3-amino-5- (1-etil) -lH-indazol-5-il) -4- (indan-2-iloxi) fenil] propiónico; Ácido 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (N-metilamino) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; Ácido 3- [4- (indan-2-iloxi) -5- (lH-indazol-5-il) -3- (N-metilamino) fenil] propiónico ; Ácido 3- [5- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (indan-2-il) -3- (N-metilamino) fenil] propiónico; Ácido 3- [3-Amino-4- (4-fluoroindan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5-fluoroindan-2 - iloxi-5 - (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5 , 6 -difluoroindan-2 -iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; Ácido 3- [3-amino-4-hidroxiindan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (4-hidroxiindan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5-hidroxiindan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5 , 6-dihidroxiindan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; Ácido 3- [3-amino-4- (4-metoxiindan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] ropiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5-metoxiindan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5, 6-dimetoxiindan-2-iloxi) -5-(l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; Ácido 3- [3-amino-4- (4-benciloxiindan-2-iloxi) -5-(l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (4-benciloxiindan-2-iloxi) -5-(l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5, 6-dibenciloxiindan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; Ácido 3- [3-amino-4- (4-fluroindan-2-iloxi) -5- (1H-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5-fluoroindan-2 - iloxi) -5- (1H-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5, 6-difluoroindan-2-iloxi) -5-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; Ácido 3- [3-amino-4- (l-hidroxiindan-2-iloxi) -5- (1H-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (4-hidroxiindan-2-iloxi) -5- (1H-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5-hidroxiindan-2-iloxi) -5- (1H-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5, 6-hidroxiindan-2-iloxi) -5-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-5- (lH-indazol-5-il) -4- (4-metoxiindan-2-iloxi) fenil) propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-5- (lH-indazol-5-il) -4- (5-metoxiindan-2-iloxi) fenil) propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5, 6-dimetoxiindan-2-iloxi) -5-(indazol-5-il) fenil] propiónico; Ácido 3- [3-amino-4- (4-benciloxiindan-2-iloxi-5 (lH-indazol-5-il) fenil] ropiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (4-benciloxiindan-2-iloxi) -5 (lH-indazol-5-il) fenil) propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5, 6-dibenciloxiindan-2-iloxi) - (lH-indazol-5-il) fenil) propiónico; Ácido 3- [3-amino-5- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (4 fluoroindan-2- iloxi) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-5- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (5 fluoroindan-2-iloxi) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5 , 6 -difluoroindan-2 - iloxi ) -5 (l-etil-lH-indazol-5-il) -fenil) propiónico; Ácido 3- [3-amino-5- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (1 hidroxiindan-2 -iloxi) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3 - [3 -amino-5- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4 - (4 hidroxiindan-2 -iloxi) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-5- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (5 hidroxiindan-2 -iloxi) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5, 6-dihidroxiindan-2-iloxi) -5 (l-etil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; Ácido 3- [3-amino-5- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (4 metoxiiadan-2-iloxi) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-5- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (5 metoxiindan-2-iloxi) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (5, 6-dimetoxiindan-2-iloxi) -5 (l-etil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; Ácido 3- [3-amino-4- (4-benciloxiindan-2-iloxi) -5-(l-etil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; Ácido 3- [3-amino-4- (4-benciloxiindan-2-iloxi) -5-(l-etil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico e isómeros del mismo; y Ácido 3- [3-amino-4- (5, 6-dibenciloxiindan-2-iloxi) -5- (l-etil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico.

Ejemplos Más adelante en la presente, la presente invención se describirá en más detalle a manera de Ejemplos y Ejemplos de Prueba, pero la presente invención no se propone que se limite a esto.

Ejemplo 1 Ejemplo 1 de Preparación para cristales de 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo (Compuesto 2 de la invención) . Se adicionó THF (40 mi) a 3- [3-bromo-4- (indan-2-iloxi) -5 -nitrofenil] ropionato de metilo (14.00 g, preparado de acuerdo al método de la Publicación de Patente Internacional No. 03/70686) , ácido l-metil-lH-indazol-5- borónico (7.62 g, preparado de acuerdo al método de la Publicación de Patente Internacional No. WO 03/70686) , acetato de paladio (75 mg, Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) y trifenilfosfina (0.17 g, Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), y la solución de mezcla se agitó. Entonces, se adicionó a la mezcla anterior una solución que tiene fosfato de tripotasio (16.97 g, Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) disuelto en agua (27 mi), y la solución de mezcla se purgó con nitrógeno. Entonces, esta solución de mezcla se agitó durante 4 horas a 60°C para que reaccione. Después de confirmar la terminación de la reacción, la solución de reacción se dividió para obtener la capa superior. La capa superior se enfrió a temperatura ambiente, se adicionaron a esta acetato de etilo (40 mi) y carbón activado (2.8 g, Japan Envirochemicals , Ltd.) y la solución de mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión se filtró para obtener un filtrado, y el residuo se lavó en el filtro con acetato de etilo (20 mi) para obtener la solución de lavado. El filtrado y la solución de lavado se combinaron y concentraron bajo presión reducida para obtener un concentrado (44 g) . Entonces, se adicionó acetona (140 mi) al concentrado. La solución de mezcla se agitó y se adicionó a esto agua (140 mi) durante 1 hora en tanto que se agita. La solución de mezcla se agitó adicionalmente durante otra hora adicionalmente . Entonces, esta solución de mezcla se filtró, los sólidos se lavaron en el filtro con el agua (70 mi), se obtuvieron sólidos húmedos. Estos sólidos húmedos se secaron bajo presión reducida a 50°C para obtener cristales del compuesto del título (15.7 g) .

Ejemplos 1-A, B Ejemplo 2 de Preparación para cristales del Compuesto 2 de la invención. Se pueden obtener cristales del compuesto de acuerdo a los procesos del Ejemplo 1 excepto por la adición de tolueno en lugar de acetona al concentrado, la adición de heptano en lugar de agua. También se pueden obtener cristales del Compuesto 2 de la invención al adicionar tetrahidrofurano en lugar de acetona, y al usar heptano en lugar de agua como se usa en el Ejemplo 1.

Ejemplo 2 Ejemplo 1 de Preparación de 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto 3 de la invención) . Al Compuesto 2 de la invención (13.0 g) preparado de acuerdo al Ejemplo 1, se adicionaron THF (138 mi) , níquel estabilizado (4.42 g, NIKKI CHEMICAL CO. , LTD.) y agua (4 mi) , la solución de mezcla se agitó, entonces el interior del sistema se purgó con hidrógeno, y el sistema se dejó reaccionar bajo una atmósfera de hidrógeno a 50°C durante 7 horas en tanto que se agita. Después de confirmar la terminación de la reacción, la solución de reacción se purgó con nitrógeno y se filtró para obtener un filtrado, y el residuo se lavó en el filtro con THF (34 mi) para obtener una solución de lavado. El filtrado y la solución de lavado se combinaron, se adicionó carbón activado (2.6 g, Japan Envirochemical Co., Ltd.) a la solución combinada, y la solución de mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se filtró para obtener un filtrado, y el residuo se lavó en el filtró con THF (34 mi) para obtener una solución de lavado. Entonces, el filtrado obtenido y la solución de lavado se combinaron, se adicionó agua (207 mi) a la solución combinada durante 1 hora, y la solución de mezcla se agitó durante otra hora bajo enfriamiento con hielo. Entonces, esta solución de mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron en el filtro con agua (68 mi) para obtener sólidos húmedos. Estos sólidos húmedos se secaron bajo presión reducida a 50°C para obtener cristales del compuesto del título (10.3 g) .

Ejemplo 2 -A, B Ejemplo 2 de Preparación para el Compuesto 3 de la invención. Se pueden obtener cristales del Compuesto 3 de la invención al adicionar heptano a la solución combinada de filtrado y solución de lavado en lugar de agua como se usa en el Ejemplo 2. Adicionalmente, se pueden obtener cristales del Compuesto 3 de la invención al usar isopropanol como un solvente .

Ejemplo 3 Ejemplo 1 de Preparación de cristal de tipo A del cristal de tipo A del cristal 1 de la invención Se adicionó metanol (45 mi) al Compuesto 3 de la invención (10.0 g) obtenido en el Ejemplo 2 y la solución se agitó. Se adicionó a una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (17.0 mi) a la solución anterior y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60°C para realizar la hidrólisis alcalina. Después de la reacción, la solución de reacción se enfrió a 35 °C, y se adicionó una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (17.0 mi) a esto durante 2 horas, que se agitó adicionalmente durante 16 horas a 35°C. Entonces, esta solución de mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron en el filtro con una mezcla de agua (27 mi) y metanol (13 mi) para obtener sólidos húmedos. Estos sólidos húmedos se secaron bajo presión reducida a 50 °C para obtener 9.2 g de cristales .

Ejemplo 4 Ejemplo 1 de preparación para cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención. Se adicionó acetona (17 mi) a los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención (1.0 g) preparados de acuerdo al Ejemplo 3 y la mezcla se calentó en un baño de agua a 60°C para disolver los cristales. Entonces, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado generado se filtró y los sólidos se obtuvieron en el filtro. Entonces, los sólidos se secaron bajo presión reducida a 50°C, para obtener 0.55 g de cristales .

Ejemplo 5 Ejemplo 2 de Preparación para cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención. Se adicionó diclorometano (31 mi) a los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención (1.0 g) preparado de acuerdo al Ejemplo 3, y la mezcla se calentó en un baño de agua a 40°C para disolver los cristales. Entonces, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado generado se filtró, y los sólidos se obtuvieron en el filtró. Entonces, los sólidos se secaron bajo presión reducida a 50°C para obtener 0.81 g de cristales . Los cristales mostraron un espectro que es sustancialmente idéntico a la Figura 7 en un análisis calorimétrico de exploración diferencial de acuerdo al Ejemplo 4 de prueba que se describirá más adelante, y de esta manera se confirmó que es el cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención.

Ejemplo 6 Ejemplo 3 de Preparación para cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención Se adicionó metanol (45 mi) a los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención (10.0 g) preparado de acuerdo al Ejemplo 3 y se agitó la mezcla. Entonces, se adicionó a la mezcla una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (17.0 mi), y la solución de mezcla se agitó durante 1 hora a 60°C. Esta solución de mezcla se enfrió a 35°C y se adicionó a esto durante 30 minutos una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (7.0 mi). Después de confirmar que el pH de la solución de mezcla alcanzó de 7 a 9, se adicionaron inmediatamente los cristales de siembra de los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención (0.1 g) preparados de acuerdo al Ejemplo 4 y la solución de mezcla se agitó adicionalmente durante 10 minutos. Entonces, se adicionó una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (10.0 mi) a esta solución de mezcla durante 1 hora y la solución de mezcla se agitó durante 2 horas a 35°C. Entonces, esta solución de mezcla se filtró y los sólidos se lavaron en el filtro con una solución de mezcla de agua (27 mi) y metanol (13 mi) para obtener sólidos húmedos. A estos sólidos húmedos se secaron bajo presión reducida a 50°C para obtener 9.7 g de cristales blancos. Los cristales mostraron un espectro que es sustancialmente idéntico a la Figura 6 en una medición de difracción de rayos X en polvo de acuerdo al Ejemplo 3 de prueba que se describirá más adelante, y de esta manera se confirmaron que son del cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención. También, los cristales mostraron un espectro que es sustancialmente idéntico a la Figura 7 en un análisis calorimétrico de exploración diferencial de acuerdo al Ejemplo 4 de Prueba que se describirá más adelante, y de esta manera se confirmaron que son cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención.

Ejemplo 7 Ejemplo 4 de Preparación para cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención. Se adicionó metanol (360.0 mi) al Compuesto 3 de la invención (80.0 g) obtenido por un proceso de acuerdo con el Ejemplo 2 y se agitó la mezcla. Entonces, se adicionaron a la mezcla agua (36.2 mi) y una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (99.7 mi), y la solución resultante se sometió a hidrólisis alcalina en tanto que se agita a 60 °C durante 3 horas. Después de la reacción, se separaron por filtración, las impurezas tal como polvo fino en la solución de reacción, se adicionó agua (180.2 mi), y entonces la solución de mezcla se ajustó a 35°C. Se adicionó una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (10.7 mi) a la solución de mezcla durante 8 minutos, y después de confirmar que el pH de la solución de mezcla alcanzó 7.9, los cristales de siembra de los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención (0.08 g) preparado de acuerdo al Ejemplo 4 se adicionaron de manera inmediata, y el resultante se agitó durante 4 minutos. Entonces, se adicionó una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (89.0 mi) a esta solución de mezcla durante 111 minutos y la solución se agitó durante 14.3 horas a 35 °C. Entonces, esta solución de mezcla se filtró y los sólidos se lavaron en el filtro con una solución de mezcla de agua (213.4 mi) y metanol (106.7 mi) para obtener sólidos húmedos. A estos sólidos húmedos, se adicionaron agua (213.4 mi) y metanol (106.7 mi) nuevamente para formar una solución de mezcla, y se agitó durante 37 minutos de 18 a 20 °C. Entonces, esta solución de mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron en el filtro con una solución de mezcla de agua (21.3 mi) y metanol (10.7 mi) para obtener sólidos húmedos. Estos sólidos húmedos se secaron bajo presión reducida a 50°C para obtener 76.28 g de cristales blancos. Estos cristales mostraron un espectro que es sustancialmente idéntico a la Figura 7 en un análisis calorimétrico de exploración diferencial de acuerdo al Ejemplo 4 de prueba que se describirá más adelante, y de esta manera se confirmaron que son cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención.

Ejemplo 8 Ejemplo 1 de Preparación para cristales mezclados del Compuesto 1 de la invención. Se mezclaron 0.9 g de cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención preparados de acuerdo al Ejemplo 3 y 0.1 g de los cristales del tipo B preparados de acuerdo al Ejemplo 4, usando un mortero y una maja, y se obtuvo una mezcla que contiene 90 % de cristales del tipo A y 10 % de cristales del tipo B.

Ejemplo 9 Ejemplo 2 de Preparación para cristales mezclados del Compuesto 1 de la invención. Se mezclaron 0.1 g de cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención preparados de acuerdo al Ejemplo 3 y 0.9 de cristales del tipo B preparados de acuerdo al Ejemplo 4 usando un mortero y maja, y se obtuvo una mezcla que contiene 10 % de cristales del tipo A y 90 % de cristales del tipo B.

Ejemplo 10 Ejemplo 2 de Preparación para cristal del tipo A del Compuesto 1 de la invención. El compuesto 3 de la invención (3.92 kg) obtenido por un método de acuerdo con el Ejemplo 2 se introdujo en un aparato A de reacción (número de instrumento: BD-1, aparato de reacción tipo elevación de 30 litros, ASAHI TECHNO GLASS CORPORATION), se adicionó a esto metanol (14.08 kg) , la solución de mezcla se agitó. Después de adicionar una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (6.76 kg) , la solución de mezcla se calentó a 60.6°C durante 27 minutos. La solución de mezcla se agitó a aproximadamente 60°C durante 4 horas y 9 minutos, y luego se enfrió a 35°C durante 19 minutos, y la solución de reacción se filtró a través de un filtro de membrana para preparar una solución 1 de reacción. Adicionalmente , el Compuesto 3 de la invención (3.92 kg) obtenido de acuerdo con el Ejemplo 2 se introdujo en el aparato A de reacción, se adicionó a esto metanol (14.25 kg) , y se agitó la solución de mezcla. Después de adicionar una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (6.70 kg) , la solución de mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos . La solución de mezcla se agitó a aproximadamente 60 °C durante 4 horas y 30 minutos, y luego se enfrió a 34.6°C durante 17 minutos, la solución de reacción se filtró a través de un filtro de membrana, y el filtrado se combinó con la solución 1 de reacción en un aparato B de reacción (Instrumento No.; BD-2, aparato de reacción tipo elevación de 100 L, ASAHI TECHNO GLASS CORPORATION) para preparar una solución 2 de reacción. Esta solución 2 de reacción se mantuvo de 30 a 35°C, y una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (13.30 kg) se adicionó gota a gota durante 5 horas y 48 minutos en tanto que se agita para precipitar los cristales, preparando de esta manera una solución de precipitado. Entonces, en tanto que se mantiene esta solución de precipitado a aproximadamente 35 °C, la solución de precipitado se agitó durante 10 horas a 5 minutos, y luego se introdujo en un recipiente de filtración (Instrumento No. F-9, filtro Nutsche F600 mm, ASAHI ENGINEERING CO . , LTD.), y la filtración por aspiración se realizó para obtener cristales húmedos. A los cristales húmedos en este recipiente de filtración, se vertió una solución de mezcla de agua (20.00 kg) y metanol (7.88 kg) y se aspiró, lavando de esta manera los cristales húmedos. Adicionalmente , se continúo la aspiración para deshidratar de manera suficiente, y se obtuvieron cristales húmedos del cristal del tipo A del Compuesto 1 de la invención (15.571 kg) . En ese momento, el tiempo requerido hasta que se obtuvieron cristales húmedos desde la solución de precipitado por filtración fue de 1 hora y 5 minutos, y el tiempo requerido para lavar los cristales húmedos en el recipiente de filtración con una solución de mezcla de agua y metanol fue de 1 hora y 44 minutos, y el tiempo requerido para la deshidratación fue de 50 minutos. Estos cristales húmedos se extendieron en una bandeja y se colocaron en un secador (instrumento No. : BM-6, secador de vacío con bandejas de compartimiento, VAC-300PR, Espec Corporation) , y se secaron bajo presión reducida a 50°C durante 3 días (durante 65 horas y 52 minutos) , para obtener cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención (7.402 kg) . Los cristales mostraron un espectro que es sustancialmente idéntico a la Figura 3 en una medición de difracción de rayos X en polvo de acuerdo al Ejemplo 3 de Prueba que se describirá más adelante, y de esta manera se confirmaron que son cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención. También, los cristales mostraron un espectro que es sustancialmente idéntico a la Figura 4 en un análisis calorimétrico de exploración diferencial de acuerdo al Ejemplo 4 de Prueba que se describirá más adelante en la presente, y de esta manera se confirmaron que son cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención.

Ejemplo 11 Ejemplo 5 de Preparación para el cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención. El compuesto 3 de la invención (3.90 kg) obtenido por un método de acuerdo con el Ejemplo 2 se introdujo en un aparato A de reacción (número de instrumento: BD-1, aparato de reacción tipo elevación de 30 L, ASAHI TECHNO GLASSS CORPORATION), se adicionó a esto metanol (13.75 kg) , y la solución de mezcla se agitó. Después de adicionar una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (5.20 kg) y agua (1.75 kg) , la solución de mezcla se calentó a 60°C durante 42 minutos. La solución de mezcla se agitó a aproximadamente 60°C durante 2 horas y 29 minutos, y luego se enfrió a 35.0°C durante 13 minutos, y la solución de reacción se filtró a través de un filtro de membrana para preparar una solución 1 de reacción. Adicionalmente, el Compuesto 3 de la invención (3.90 kg) obtenido por un método de acuerdo con el Ejemplo 2 se introdujo en el aparato A de reacción, se adicionó a esto metanol (13.97 kg) , y la solución de mezcla se agitó. Después de adicionar una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (5.20 kg) y agua (1.75 kg) , la solución de mezcla se calentó a 60°C durante 40 minutos. La solución de mezcla se agitó a aproximadamente 60 °C durante 2 horas y 34 minutos, luego se enfrió a 35.0°C durante 19 minutos, y la solución de reacción se filtró a través de un filtro de membrana, y el filtrado se combinó con la solución 1 de reacción en un aparato B de reacción (instrumento No.: BD-2, aparato de reacción tipo elevación de 100 L, ASAHI TECHNO GLASS CORPORATION) para preparar una solución 2 de reacción. Después de adicionar agua (17.36 kg) a la solución 2 de reacción, esta solución 2 de reacción se mantuvo de 30 a 35 °C, se adicionó gota a gota durante 38 minutos con agitación una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (0.92 kg) , y se detuvo la adición gota a gota en un punto de tiempo que el pH alcanzó 7.90. Entonces, se adicionaron cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención (7.795 g) , y entonces se adicionó gota a gota una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (9.08 kg) durante 3 horas y 50 minutos, para precipitar de este modo cristales y para preparar una solución de precipitado. Adicionalmente, esta solución de precipitado se agitó durante 8 horas y 42 minutos en tanto que se mantiene a aproximadamente 35°C, y luego se introdujo en un recipiente de filtración (instrumento No. : F-9, filtro Nutsche F600 mm, ASAHI ENGINEERING CO., LTD.), y se realizó la filtración por aspiración de la misma manera como en el Ejemplo 10 para obtener cristales húmedos . A los cristales húmedos en este recipiente de filtración, se vertió una mezcla de agua (20.78 kg) y metanol (8.10 kg) y se aspiró para lavar los cristales húmedos. Adicionalmente, se continuó la aspiración para deshidratar de forma suficiente, y se obtuvieron cristales húmedos del cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención. En este momento, el tiempo requerido hasta que se obtuvieran cristales húmedos de la solución de precipitado por filtración fue de 8 minutos, el tiempo requerido para lavar los cristales húmedos en el recipiente de filtración con una mezcla de agua y metanol fue de 10 minutos, y el tiempo requerido para deshidratación fue de 37 minutos. A fin de incrementar la pureza de estos cristales húmedos, se adicionó una mezcla de agua (21.00 kg) y metanol (8.18 kg) para obtener una suspensión, y la suspensión se agitó durante 34 minutos y se lavó. Entonces, esta suspensión se introdujo en un recipiente de filtración (instrumento No . : F-9, filtro Nutsche F600 mm, ASAHI ENGINEERING CO . , LTD.). Entonces, se introdujo una solución de mezcla de agua (2.10 kg) y metanol (0.80 kg) en el recipiente de filtración, y la filtración por aspiración se realizó para obtener cristales húmedos. Entonces, se continuó la aspiración para deshidratar de manera suficiente, para obtener de esta manera cristales húmedos del cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención (12.211 kg) . En este momento, el tiempo requerido hasta que se obtuvieron los cristales húmedos desde la suspensión por filtración fue de 4 minutos, y el tiempo requerido en la deshidratación fue de 16 minutos. Estos cristales húmedos se extendieron en una bandeja y se colocaron en un secador (instrumento No. : BM-6, secadora al vacío de bandejas con compartimiento, VAC-300PR, Espec Corporation) , y se secaron bajo presión reducida a 50°C durante 3 días (durante 71 horas y 3 minutos) para obtener los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención (7.412 kg) . Los cristales mostraron un espectro que es sustancialmente idéntico a la Figura 6 en una medición de difracción de rayos X en polvo de acuerdo al Ejemplo 3 de prueba que se describirá más adelanta, y de esta manera se confirmó que son cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención. Adicionalmente, los cristales mostraron un espectro que es sustancialmente idéntico a la Figura 7 en un análisis colorimétrico de exploración diferencial de acuerdo al Ejemplo 4 de prueba que se describirá más adelante, y de esta manera se confirmaron que son cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención.

Ejemplo 1 de Prueba Medición de velocidad de filtración 1 A los cristales del tipo A de los cristales del Compuesto 1 de la invención (5.0 g) preparado de acuerdo al Ejemplo 3, se adicionó una solución de mezcla de metanol y agua (relación de mezclado 1:2) (50 mi), y lo resultante se agitó durante 30 minutos a 25°C, y entonces se usaron para la filtración un embudo Kiriyama (diámetro interno 40 mm, papel filtro para embudo Kiriyama No. 3) y un aspirador para la filtración. En este momento, se requirieron 2 minutos y 37 segundos para obtener 10 mi de un filtrado, se requirieron 7 minutos y 45 segundos para obtener 20 mi de un filtrado, se requirieron 15 minutos y 14 segundos para obtener 30 mi de un filtrado, y finalmente se requirieron 25 minutos y 24 segundos para obtener 40 mi de un filtrado. Entonces, los sólidos húmedos en el embudo se secaron bajo presión reducida a 50°C para obtener 4.9 g de los cristales . A los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la presente invención (5.0 g) preparado de acuerdo al Ejemplo 4, se adicionó a una solución mezclada (50 mi) de metanol:agua (1:2), lo resultante se agitó durante 30 minutos a 25 °C, se realizó la filtración usando un embudo Kiriyama (diámetro interno de 40 mm, papel filtro para embudo Kiriyama No. 3) y un aspirador se usaron para filtración. En ese momento, se requirieron 8 segundos para obtener 10 mi de un filtrado, se requirieron 17 segundos para obtener 20 mi de un filtrado, se requirieron 28 segundos para obtener 30 mi de un filtrado, y finalmente se requirieron 2 minutos para obtener 42 mi de un filtrado.

Entonces, los sólidos húmedos en el embudo se secaron bajo presión reducida a 50°C para obtener 4.7 g de cristales. Como se describe anteriormente, el tiempo requerido para obtener cristales del tipo B pueden ser una décima o menos en comparación con el tiempo requerido para obtener cristales del tipo A, y de esta manera, se confirmó la excelente capacidad de filtración de los cristales del tipo B de la presente invención.

Ejemplo 1-2 de Prueba Medición de velocidad de filtración 2 La capacidad de filtración de los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención en el Ejemplo 10 se comparó con la capacidad de filtración de los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención en el Ejemplo 11. Para cada uno de ellos, el periodo de tiempo requerido en tres pasos, tal como (1) el tiempo requerido para separar los cristales húmedos del licor madre por aspiración desde la introducción de la solución de precipitado en un recipiente de filtración, (2) entonces, el tiempo requerido para lavar los cristales endurecidos en el recipiente de filtración por aspiración desde la inducción de una mezcla de lavado de agua y metanol, y (3) finalmente, el tiempo requerido para reducir de manera suficiente la humedad de los cristales húmedos por aspiración continua desde el extremo del lavado, se compararon. Para los cristales del tipo A, toma (1) 1 hora 5 minutos, (2) , 1 hora 44 minutos, y (3) 50 minutos, en tanto que para cristales del tipo B, toma (1) 8 minutos (2) 10 minutos y (4) 37 minutos. De esta manera, se puede confirmar la excelente capacidad de filtración de los cristales del tipo B de la invención.

Ejemplo 1-3 de Prueba Medición de contenido de agua después de filtración Los contenidos respectivos de agua de los cristales obtenidos en el Ejemplo 10 y en el Ejemplo 11 se calcularon del peso de los cristales húmedos y el peso de los cristales después del secado. Los contenidos de agua fueron 52.5 % y 39.3 % para los cristales del tipo A y cristales del tipo B, respectivamente. De esta manera, fueron excelentes las propiedades de secado de los cristales del tipo B de la presente invención. Los resultados se presentan en la Tabla 1. En el ejemplo 10 y en el Ejemplo 11, ambos se secaron durante 3 días, pero en la práctica, se puede conjeturar fácilmente que los cristales del tipo B que tienen menor contenido de agua requerirán menos tiempo y menos energía para el secado.

Tabla 1 Resultados de medición para contenido de agua Ejemplo 2 de Prueba Prueba de solubilidad Los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención preparados de acuerdo al Ejemplo 3, y los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención preparados de acuerdo al Ejemplo 4 se pesaron respectivamente a 10 mg en un tubo de centrífuga de 10 mL, se adicionó respectivamente 3 mL de cada uno del primer fluido para prueba de desintegración de Farmacopea Japonesa (pH 1.2) , y las soluciones de mezcla se agitaron durante 24 horas a 37°C. Después de la agitación, las soluciones se filtraron, se pipeteó exactamente 1 mL de cada filtrado, y se adicionó de forma exacta un mL de acetonitrilo para tener una solución de muestra. Las soluciones de muestra se analizaron al usar técnica de HPLC con las siguientes condiciones y la concentración del compuesto en la solución de muestra se determinó al comparar la con aquella de una solución normal que tiene una concentración ya conocida bajo las siguientes condiciones de HPLC, para determinar la solubilidad. La misma prueba se realizó con el segundo fluido para la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa (pH 6.8), para determinar la solubilidad. Los resultados se presentan en la Tabla 3.

Tabla 2. - Condiciones Volumen de inyección: 10 µ?· Detector: Espectrómetro de absorción ultravioleta (longitud de onda: 235 nm) Fase móvil: 50 mmol/L de fosfato diácido de sodio/acetonitrilo (55:45) Columna: YMC-Pack Pro C18, diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 15 cm (YMC Corporation) Temperatura de columna: 40°C Velocidad de Flujo: 1.0 mL/min Tabla 3.- Resultados de la prueba de solubilidad Cristal Solubilidad a primer Solubilidad a segundo fluido para prueba de fluido para prueba de desintegración de desintegración de Farmacopea Japonesa Farmacopea Japonesa (pH 1.2) (mg/mL) (pH 6.8) (mg/mL) Cristal del tipo A 0.03 0.06 Cristal del tipo B 0.01 0.02 Como se muestra en la Tabla 3, las solubilidades del cristal del tipo A al primer fluido para la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa (pH 1.2) y al segundo fluido para la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa (pH 6.8) fueron tres veces mayores que aquellas de los cristales del tipo B, y se puede confirmar la alta solubilidad del cristal del tipo A de la presente invención.

Ejemplo 3 de Prueba Difracción de rayos X en polvo Se llevó a cabo el análisis de difracción de rayos X en polvo para los cristales obtenidos en los ejemplos respectivos de la presente especificación.

Tabla 4. - Condiciones de medición Aparato de difracción rayos X: XRD-6000 cado por SHIMADZU CORPORATION Fuente de rayos x: CuK (40 kV, 30 mA) Modo de exploración: continuo Velocidad de exploración: 2°/min Paso de exploración: 0.02° Eje de impulsión de exploración: T-2T Intervalo de exploración: 5o a 40° Corte de dispersión: Io Corte incidente: 0.30 mm Los resultados de la medición son como siguen. Se midieron los cristales del compuesto 2 de la invención obtenidos por un método de acuerdo con el Ejemplo 1, y se obtuvo el espectro mostrado en la Figura 1. Para el espectro de difracción de rayos X en polvo de los cristales del compuesto 2 de la invención, se observaron picos característicos a 2? de 7.6o, 15.3°, 18.0°, 21.3° y 26.9°. También se observaron picos en cualquiera o todos de 16.3°, 20.4°, 23.0° ó 30.5°, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos. Adicionalmente también se observaron picos en cualquiera o todos de 11.5o, 19.1°, 25.1° ó 25.8°, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos. Estos cristales se juzgaron que son cristales aún de la observación morfológica a simple vista, y también se confirmó de los datos de análisis descritos anteriormente que fueron cristales.

Adicionalmente, los cristales del Compuesto 3 de la invención obtenidos por un método de acuerdo con el Ejemplo 2 se midieron, y se obtuvo el espectro mostrado en la Figura 2. Para el espectro de difracción de rayos X en polvo de los cristales del Compuesto 3 de la invención, se observaron picos característicos a 2? de 8.6°, 12.7°, 17.2°, 17.6°, 18.9° y 21.0°. También se observaron picos en cualquiera o todos de 14.7°, 18.4°, 19.4° ó 22.1°, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos. Adicionalmente, también se observaron picos en cualquiera o todos de 11.9°, 14.2°, 23.0°, 24.7°, 26.1°, 26.8° ó 32.6o, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos. Estos cristales se juzgaron que son cristales aún de la observación morfológica a simple vista, y también se confirmó de los datos de análisis descritos anteriormente que son cristales. Los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención obtenidos por un método de acuerdo al Ejemplo 3 se midieron, y se obtuvo el espectro mostrado en la Figura 3. Para el espectro de difracción de rayos X en polvo de los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención, se observaron picos característicos a 2T de 6.9°, 14.4°, 16.4°, 18.2°, 25.0° y 27.5°. También de observaron picos en cualquiera o todos de 20.0o, 20.7°, 22.9° ó 25.4°, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos. Adicionalmente, también se observaron picos en cualquiera o todos de 10.2°, 12.7o, 15.0° ó 23.8°, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos. Se midieron los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención, obtenidos por un método de acuerdo con el Ejemplo 6, y se obtuvo el espectro mostrado en la Figura 6. Para el espectro de difracción de rayos X en polvo de los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención, se observaron picos característicos a 2? de 14.4o, 15.9°, 17.3°, 22.2° y 22.9°. También se observaron picos en cualquiera o todos de 8.6o, 9.8°, 21.2°, 23.6° ó 28.4°, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos. Adicionalmente, también se observaron picos en cualquiera o todos de 12.6o, 18.0°, 18.3°, 18.8°, 19.2°, 19.8°, 20.4°, 25.3°, 26.6° ó 31.8°, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos .

Ejemplo 3-2 de Prueba Método para medición de pureza de cristal Cuando se calcula la proporción de contaminación en el caso de que un tipo de cristal del Compuesto 1 de la invención contamine el otro tipo de cristal, se sugiere realizar una medición espectroscópica de difracción de rayos X en polvo bajo las siguientes condiciones que usa un sistema óptico de haces paralelos con una etapa de muestra giratoria. Se describe específicamente un ejemplo del caso en el cual el cristal del tipo A contamine los cristales del tipo B, los cristales del tipo A que son puros como cristales se usan como el material normal y se selecciona un pico apropiado de los picos característicos del cristal del tipo A (el pico apropiado se puede ejemplificar por un pico en 6.9 + 0.2°). Con respecto a este pico, la intensidad del pico del material normal y la intensidad del pico de una muestra que se va a medir se comparan es decir, la intensidad del pico de la muestra que se va a medir se divide por la intensidad de pico del material normal, de este modo se puede calcular la velocidad de contaminación de los cristales del tipo A en la muestra.

Tabla 5.- Condiciones de medición Aparto de difracción de rayos X: RINT 2200 Ultima+/PC fabricado por Rigaku Corporation Método de Medición: Método de haces paralelos, usando etapa de muestra giratoria Fuente de rayos x: CuK (40 kV, 50 mA) Modo de exploración: continuo Velocidad de exploración: 2°/min Paso de exploración: 0.02° Eje de impulsión de exploración: T-2T Intervalo de exploración: 3o a 40° Corte de dispersión: abierto Corte incidente: abierto Velocidad de rotación de la etapa de muestra: 120 rpm Ejemplo 4 de Prueba Análisis calorimétrico de exploración diferencial Se colocaron de 1 a 3 mg de los cristales obtenidos en el Ejemplo 3 ó 4 de la presente especificación en una cacerola abierta de aluminio, y se realizó la medición en una atmósfera de nitrógeno seco de 50°C a 220°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min, usando un aparato de medición calorimétrica de exploración diferencial PYRIS Diamond DSC fabricado por PerkinElmer, Inc. De manera alternativa, se realizó la medición de 50° a 220°C a una velocidad térmica de 10°C/min, usando un aparato de medición calorimétrica de exploración diferencial DSC3200 DSC fabricado por Bruker AXS K.K. Los resultados son como sigue. Se hizo la medición con los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención obtenidos por un método de acuerdo con el Ejemplo 3, y como resultado, se obtuvo el diagrama mostrado en la Figura 4. En el análisis calorimétrico de exploración diferencial de los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención, se observó un pico endométrico a aproximadamente 182 °C. Adicionalmente, no se observó ningún pico particular que sugiera la existencia de un hidrato o un solvato. Adicionalmente, se hizo la medición con los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención obtenido por un método de acuerdo con el Ejemplo 4, y como resultado, se obtuvo el diagrama mostrado en la Figura 7. En el análisis calorimétrico de exploración diferencial de los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención, se observó un pico endotérmico a aproximadamente 203 °C. Adicionalmente, no se observó ningún pico particular que sugiera la existencia de un hidrato o un solvato. Adicionalmente, se encontró que la gráfica de los cristales preparados en el Ejemplo 10 fue sustancialmente idéntica a la Figura 4, y de esta manera fueron los cristales del tipo A. También, las gráficas de los cristales preparados en los Ejemplos 5 a 7 y 11, respectivamente, también fueron sustancialmente idénticas a la Figura 7, y se sugirió que fueron los cristales del tipo B. De acuerdo a la presente invención, particularmente no hay problema si los compuestos de la invención están en la forma de hidrato o solvato, pero es más preferible que sean anhídridos o no solvatos .

Ejemplo 5 de Prueba Análisis espectroscópico de absorción infrarroja Con respecto a los cristales obtenidos por los métodos de acuerdo con los Ejemplos 3 ó 6 de la presente especificación, se hizo la medición por un método de disco de bromuro de potasio. Los resultados son como sigue. Se hizo la medición con los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención obtenidos por un método de acuerdo con el Ejemplo 3, y como resultado, se obtuvo un espectro mostrado en la Figura 5. Como resultado, en el Espectro de absorción infrarroja de los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención, se observaron bandas significativas de absorción infrarroja a los números de onda 3361, 2938, 1712, 1204, 1011 y 746 cm"1. También se observaron bandas de absorción infrarroja en cualquiera o todos de 3443, 3349, 1620, 1515, 1480 ó 1278 cm"1, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos. Adicionalmente, también se observaron bandas de absorción infrarroja en cualquiera o todos de 3473, 1585, 1432, 1343, 1159, 781 ó 615 cm"1, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos.

Adicionalmente , se hizo la medición con los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención obtenido por un método de acuerdo con el Ejemplo 6, y como resultado, se obtuvo un espectro mostrado en la Figura 8. Como resultado, en el espectro de absorción infrarroja de los cristales del tipo B, se observaron bandas significativas de absorción infrarroja a los números de onda 2939, 1720, 1224, 1016 y 751 cm"1. También se observaron bandas de absorción infrarroja en cualquiera o todos de 3407, 3358, 1513, 1476 o 852 cm"1, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos. Adicionalmente, también se observaron bandas de absorción infrarroja en cualquiera o todos de 3447, 3325, 1615, 1339, 1157, 945, 783 y 617 cm"1, y cualquiera de estos también se puede construir al menos como picos característicos.

Ejemplo 6 de Prueba Medición cuantitativa de cristales Se colocaron 0.4, 0.8, 1.2, 1.6, 2.0, 2.4, 2.8 ó 3.2 mg de un material normal del cristal del tipo A del Compuesto 1 de la invención en una cacerola abierta de aluminio, y se hizo la medición en una atmósfera de nitrógeno seco de 50°C a 220°C a una velocidad de calentamiento de 50°C/min, usando un aparato de medición calorimétrica de exploración diferencial PYRIS Diamond DSC fabricado por PerkinElmer, Inc. De manera, el área (mJ) de un pico endotérmico a aproximadamente 185 °C se determinó, y se preparó una curva de calibración para la cuantificación de los cristales del tipo A. También, se colocaron 0.4, 0.8, 1.2, 1.6, 2.0, 2.4, 2.8 ó 3.2 mg de un material normal del cristal del tipo B del Compuesto 1 de la invención en una cacerola abierta de aluminio, y se hizo la medición en una atmósfera de nitrógeno seco de 50°C a 220°C a una velocidad de calentamiento de 50°C/min, usando un aparato de medición calorimétrica de exploración diferencial PYRIS Diamond DSC fabricado por PerkinElmer, Inc. De manera, el área (mJ) de un pico endotérmico a aproximadamente 205°C se determinó, y se preparó una curva de calibración para la cuantificación de los cristales del tipo B. La curva de calibración para el cristal del tipo A se muestra en la Figura 9. También, la curva de calibración para el cristal del tipo B se muestra en la Figura 10. Se verificó que fue posible la cuantificación tanto con los cristales del tipo A como con los cristales del tipo B. Adicionalmente, como el material normal del cristal del tipo A, se realizó la medición usando cristales que se obtuvieron de acuerdo al método del Ejemplo 3 de la presente especificación, tienen una forma preferida en particular, y mostraron un pico endotérmico individual característico en el análisis calorimétrico de exploración diferencial. También, como el material normal del cristal del tipo B, se realizó la medición usando cristales que se obtuvieron de acuerdo al método del Ejemplo 4 de la presente especificación, tiene una forma preferida en particular, y mostraron un pico endotérmico individual característico en el análisis calorimétrico de exploración diferencial.

Ejemplo 7 de Prueba Cuantificación de los compuestos de la invención Se realizó la detección y cuantificación de los compuestos de la invención bajo las siguientes condiciones de HPLC.

Tabla 6.- Condiciones Concentración de muestra: 0.2 mg/mL Compuestos 1 y 3 de la invención: disueltos en una solución de mezcla de agua/acetonitrilo (1:1) Compuesto 2 de la invención: disuelto en acetonitrilo Volumen de inyección: 10 µ?? Detector: Espectrómetro de absorción ultravioleta (longitud de onda: 235 ntn) Columna: YMC-Pack Pro C18, diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 15 cm (YMC Corporation) Temperatura de columna: 40°C Fase móvil: 50 mmol/L de fosfato diácido de sodio Fase B móvil: acetonitrilo Programa gradiente: El gradiente de concentración se controla al cambiar la relación de mezclado de la fase A móvil y la fase B móvil como se muestra en la Tabla 7. Velocidad de Flujo: 1.0 mL/min Tabla 7. - Programa gradiente Como resultado, como el tiempo de retención, observaron picos a aproximadamente 15 minutos para el Compuesto 1 de la invención, a aproximadamente 30 minutos para el Compuesto 2 de la invención, y a aproximadamente 25 minutos para el Compuesto 3 de la invención. Se obtuvieron curvas de calibración usando cantidades conocidas de los materiales normales respectivos de los compuestos de la invención. Las curvas de calibración mostraron linealidad. Se confirmó que la medición cuantitativa es posible para los compuestos de la invención por las condiciones de HPLC de la presente invención.

Ejemplo 8 de Prueba Efecto de suprimir la producción de PGE2 de células MG-63 estimuladas con IL-1 Para los compuestos de la invención, se investigó el efecto en la supresión de la producción de PGE2 provocada por Interleucina (IL) -1 , que es un material estimulador inflamatorio, de acuerdo al método de la Publicación de Patente Internacional No. WO 03/70686. Como resultado, todos los compuestos obtenidos por los métodos descritos en los Ejemplos 1 a 9 suprimieron la producción de PGE2 provocada por IL-1 , por 50 % o más a 0.1 µ?. Adicionalmente , no se observó efecto tóxico de las células para ninguno de los compuestos de prueba a esta concentración. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles como fármacos inhibitorios contra la producción de postaglandina inflamatoria.

Ejemplo 9 de Prueba Efecto profiláctico y terapéutico contra artr por adyuvante en ratas Para los compuestos de la invención, se investigó, de acuerdo al método de la Publicación de Patente Internacional No. O 03/70686 un efecto sorprendente contra edema de la almohadilla plantar en artritis por adyuvante en rata, que es un modelo de enfermedad para artritis reumatoide crónica como que es una de las enfermedades autoinmunitarias y también una enfermedad inflamatoria crónica. El compuesto de prueba se suspendió en agua purificada que contiene 0.5 % de metilcelulosa, y se administró de manera oral a los animales de prueba a una dosis de 0.1 a 50 mg/0.2 mL/kg. Como resultado, ambos compuestos obtenidos en el Ejemplo 3 y en el Ejemplo 6 suprimieron el edema de la almohadilla plantar en artritis por adyuvante en rata, en comparación al grupo de control positivo. También, durante la presente prueba, no se observó mortalidad en los animales de prueba. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles como fármacos profilácticos y/o terapéuticos para artritis reumatoide crónica y enfermedades autoinmunitarias .

Ejemplo 10 de Prueba Observación microscópica electrónica de exploración (SEM) Los cristales obtenidos en los Ejemplos 3 ó 4 de la presente especificación se observaron con observación. Se hicieron mediciones con los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención del Ejemplo 3, y como resultado, se obtuvo una fotografía de SEM mostrada en la Figura 11. Se hizo la medición con los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención del Ejemplo 4, y como resultado, se obtuvo una fotografía de SEM mostrada en la Figura 12. Sin embargo, estas fotografías se presentan sólo para propósitos de referencia, y las propiedades de cualquiera de los cristales de la presente invención ni se propone que se definan por las imágenes microscópicas electrónicas, ni se necesita limitar a las mismas.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un espectro de difracción de rayos X en polvo de los cristales del Compuesto 2 de la invención.

En el diagrama, el eje vertical indica intensidad (CPS) , y el eje horizontal indica 2? (°). La Figura 2 es un espectro de difracción de rayos X en polvo de los cristales del Compuesto 3 de la invención.

En el diagrama, el eje vertical indica intensidad (CPS) , y el eje horizontal indica 2? (°) .

La Figura 3 es un espectro de difracción de rayos X en polvo de los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención. En el diagrama, el eje vertical indica intensidad (CPS) , y el eje horizontal indica 2? (°). La Figura 4 es un análisis calorimétrico de exploración diferencial de los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención. En el diagrama, el eje vertical indica mW, y el eje horizontal indica temperatura (°C) . La Figura 5 es un espectro de absorción infrarroja de los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención. En el diagrama, el eje vertical indica transmitancia (%) , el eje horizontal indica cnT1. La Figura 6 es un espectro de difracción de rayos X en polvo de los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención. En el diagrama, el eje vertical indica intensidad (CPS), y el eje horizontal indica 2? (°). La Figura 7 es un análisis calorimétrico de exploración diferencial de los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención. En el diagrama, el eje vertical indica mW, y el eje horizontal indica temperatura (°C) . La Figura 8 es un espectro de absorción infrarroja de los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención. En el diagrama, el eje vertical indica transmitancia (%) , el eje horizontal indica era"1. La Figura 9 muestra una curva de calibración para el análisis calorimétrico de exploración diferencial de los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención. En el diagrama, el eje vertical indica área (mJ) , y el eje horizontal indica peso (mg) . La Figura 10 muestra una curva de calibración para el análisis calorimétrico de exploración diferencial de los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención. En el diagrama, el eje vertical indica área (mJ) , y el eje horizontal indica peso (mg) . La Figura 11 es una fotografía de microscopio electrónico de exploración (SEM) , que es una fotografía que muestra la forma de cristal de los cristales del tipo A del Compuesto 1 de la invención. La Figura 12 es una fotografía de microscopio electrónico de exploración (SEM) , que es una fotografía que muestra la forma de cristal de los cristales del tipo B del Compuesto 1 de la invención.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1. Cristal de cualquiera de ácido 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi)— (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] ropiónico, 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] ropionato de metilo, y 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi)— (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo. 2. Cristales de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi)— ( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico . 3. Cristal de 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (1-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo. 4. Cristal de 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi)— (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo. 5. Cristal según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el cristal es una cristal del tipo A de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi)— (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico que tiene al menos uno o más picos característicos a 2? seleccionados de 6.9 ± 0.2°, 16.4 ± 0.2°, 18.2 ± 0.2°, 25.0 ± 0.2° y 27.5 + 0.2° en un espectro de difracción de rayos X en polvo. 6. Cristal según las reivindicaciones 1, 2 ó 5, en donde el cristal es un cristal del tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi)— (l-metil-lH-indazol-S-il) fenil] propiónico que tiene picos característicos a 2? seleccionados de 6.9 ± 0.2°, 14.4 ± 0.2°, 16.4 ± 0.2°, 18.2 ± 0.2°, 25.0 ± 0.2° y 27.5 ± 0.2° en un espectro de difracción de rayos X en polvo. 7. Cristal según las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6, en donde el cristal es un cristal del tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico que tiene un pico endotérmico a aproximadamente 182° C en un análisis calorimétrico de exploración diferencial (velocidad de calentamiento: 10°C/min) . 8. Cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 6 y 7, en donde el cristal es un cristal del tipo A de ácido 3- [3-amino-4- ( indan-2 - iloxi) — (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico que tiene bandas de absorción infrarroja alrededor de los números de onda de 3361, 2938, 1712, 1204, 1011 y 746 cm"1 en una espectro de absorción infrarroja. 9. Cristal según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el cristal es un cristal de tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2 -iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico que tiene al menos uno o más picos característicos a 2T seleccionados de 15.9 + 0.2°, 17.3 ± 0.2°, 22.2 ± 0.2° y 22.9 ± 0.2° en un espectro de difracción de rayos X en polvo. 10. Cristal según las reivindicaciones 1, 2 ó 9, en donde el cristal es un cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-
2. 2 -iloxi) — (1-metil-lH-indazol-5- il) fenil] propiónico que tiene picos característicos a 2? de 14.4 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, 17.3 ± 0.2°, 22.2 ± 0.2° y 22.9 ± 0.2° en un espectro de difracción de rayos X en polvo. 11. Cristal según las reivindicaciones 1, 2, 9 ó 10, en donde el cristal es un cristal del tipo B del ácido
3. 3- [3-amino-
4. 4- (indan-2-iloxi)— (l-metil-lH-indazol-
5. 5-il) fenil] propiónico que tiene un pico endotérmico a aproximadamente 203 °C en un análisis calorimétrico de exploración diferencial (velocidad de calentamiento: 10°C/min) . 12. Cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 9, 10 y 11, en donde el cristal es un cristal del tipo B del ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi)— (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico que tiene bandas de absorción infrarroja alrededor de los números de onda de 2939, 1720, 1224, 1016 y 751 cm"1 en un espectro de absorción infrarroj a . 13. Composición farmacéutica que comprende cualquiera de los cristales de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico, o el cristal del tipo A o cristal del tipo B del mismo, los cristales de 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo, y los cristales de 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como un ingrediente activo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 14. composición farmacéutica según la reivindicación 13, en donde el portador farmacéuticamente aceptable es un producto seco, la composición farmacéutica es una preparación seca. 15. Composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un cristal del tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde la pureza del cristal del cristal del tipo A es al menos 90 % en peso o mayor, y un portador farmacéuticamente aceptable. 16. Composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde la pureza del cristal de los cristales del tipo B es al menos 90 % en peso o mayor, y un portador farmacéuticamente aceptable. 17. Método para producir un cristal del tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, el método que comprende adicionar un ácido a una solución básica de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2- iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico para producir cristales del ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico, y obtener los cristales . 5 18. Método para producir un cristal del tipo A de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5- il) fenil] propiónico, de acuerdo a la reivindicación 17, en donde la solución básica de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2- iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico es un 10 hidrolizado alcalino de un éster de alquilo inferior de ácido 3- [3 -amino-4 - (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5- il) fenil] propiónico . 19. Método para producir un cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5- ¦^5 il) fenil] propiónico, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, el método que comprende cristalizar el ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol- 5-il) fenil] propiónico de una solución que tiene el ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5- 20 il) fenil] propiónico disuelto en cualquiera de uno o dos o más solventes seleccionados del grupo que consiste de acetona, diclorometano, metanol, acetato de etilo, solución de mezcla de metanol/ácido acético, y acetonitrilo . 20. Método para producir un cristal según 5 cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, el método que comprende adicionar un ácido a una solución básica de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico y luego adicionar cristales del tipo B del compuesto como cristales de siembra inmediatamente antes de que tome lugar la cristalización por la adición del ácido, por lo que los cristales del tipo B del ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico se forman. 21. Método para producir un cristal del tipo B de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico según la reivindicación 20, en donde la solución básica de ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico es un hidrolizado alcalino de un éster de alquilo inferior de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico . 22. Método para producir cristales de 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo, el método que comprende adicionar cualquiera de uno o dos o más solventes seleccionados del grupo que consiste de heptano, éter diisopropílico, isopropanol, éter metílico de t-butilo y agua, a una solución de 3-[4-(indan-2-iloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] ropionato de metilo disuelto en cualquiera de uno o dos o más solvente seleccionados del grupo que consiste de tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetona, dimetoxietano y metanol, para producir de esta manera los cristales. 23. Método para producir cristales de 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo, el método que comprende adicionar cualquiera de uno o dos o más solventes seleccionados del grupo que consiste de heptano, isopropanol, metanol y agua, a una solución de 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo disuelto en cualquiera de uno o dos o más solvente seleccionados del grupo que consiste de tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano y acetona, para producir de este modo los cristales.