JP2013028638A - 置換フェニルアルカン酸エステルの新規結晶及び製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸、3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチル、または3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルのいずれかの化合物の結晶およびその製造方法が提供される。
【選択図】なし
Description
(1) 3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸、3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチル、または3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルのいずれかの化合物の結晶。
(2) 3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸の結晶。
(3) 3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶。
(4) 3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルの結晶。
(5)該結晶が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸からなり、粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが、少なくとも6.9±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、25.0±0.2°または27.5±0.2°における1つ以上の特徴的なピークを有するA形結晶であることを特徴とする上記(1)または(2)に記載の結晶。
(5−1) 該結晶が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸からなり、粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが6.9±0.2°、14.4±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、25.0±0.2°及び27.5±0.2°に特徴的なピークを有するA形結晶であることを特徴とする上記(1)、(2)または(5)に記載の結晶。
(6) 該結晶が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸からなり、示差走査熱量分析(昇温速度10℃/分)において、約182℃の吸熱ピークを有するA形結晶であることを特徴とする上記(1)、(2)、(5)または(5−1)に記載の結晶。
(7) 該結晶が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸からなり、赤外吸収スペクトルにおいて、波数3361、2938、1712、1204、1011及び746cm−1付近に顕著な赤外線吸収バンドを有するA形結晶であることを特徴とする上記(1)、(2)、(5)、(5−1)または(6)のいずれかに記載の結晶。
(7−1) 結晶純度が少なくとも90重量%以上である上記(5)〜(7)のいずれかに記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸のA形結晶。
(8) 該結晶が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸からなり、粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが、少なくとも15.9±0.2°、17.3±0.2°、22.2±0.2°または22.9±0.2°における1つ以上の特徴的なピークを有するB形結晶であることを特徴とする上記(1)または(2)に記載の結晶。
(8−1) 該結晶が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸からなり、粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが14.4±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、22.2±0.2°及び22.9±0.2°に特徴的なピークを有するB形結晶であることを特徴とする上記(1)、(2)または(8)に記載の結晶。
(9) 該結晶が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸からなり、示差走査熱量分析(昇温速度10℃/分)において、約203℃の吸熱ピークを有するB形結晶であることを特徴とする上記(1)、(2)、(8)または(8−1)に記載の結晶。
(10) 該結晶が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸からなり、赤外吸収スペクトルにおいて、波数2939、1720、1224、1016及び751cm−1付近に顕著な赤外線吸収バンドを有するB形結晶であることを特徴とする上記(1)、(2)、(8)、(8−1)または(9)のいずれかに記載の結晶。
(10−1) 結晶純度が少なくとも90重量%以上である上記(8)〜(10)のいずれかに記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸のB形結晶。
(10−2) 該結晶が、3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルからなり、粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが、少なくとも7.6°±0.2°、15.3°±0.2°、18.0°±0.2°、21.3°±0.2°及び26.9°±0.2°における1つ以上の特徴的なピークを有する結晶であることを特徴とする上記(1)または(3)に記載の結晶。
(10−3) 該結晶が、3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルからなり、粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが7.6±0.2°、15.3±0.2°、18.0±0.2°、21.3±0.2°及び26.9±0.2°に特徴的なピークを有する結晶であることを特徴とする上記(1)、(3)または(10−2)に記載の結晶。
(10−4) 該結晶が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルからなり、粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが、少なくとも8.6±0.2°、12.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.9±0.2°及び21.0±0.2°における1つ以上の特徴的なピークを有する結晶であることを特徴とする上記(1)または(4)に記載の結晶。
(10−5) 該結晶が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルからなり、粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが8.6±0.2°、12.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.9±0.2°及び21.0±0.2°に特徴的なピークを有する結晶であることを特徴とする上記(1)、(4)または(10−4)に記載の結晶。
(11) 上記(1)〜(10−5)のいずれかに記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸の結晶、またはそのA形結晶若しくはB形結晶、或いは3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶、または3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルの結晶のいずれかを有効成分として含有し、薬学的に許容された担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
(12) 薬学的に許容された担体が乾燥物であり、医薬組成物が乾燥製剤であることを特徴とする上記(11)に記載の医薬組成物。
(13) 上記(5)〜(7)のいずれかに記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸のA形結晶の結晶純度が少なくとも90重量%以上であるA形結晶を有効成分として含有し、薬学的に許容された担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
(14) 上記(8)〜(10)のいずれかに記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸のB形結晶の結晶純度が少なくとも90重量%以上であるB形結晶を有効成分として含有し、薬学的に許容された担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
(15) 3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]プロピオン酸の塩基性条件下の溶液に酸を加えることにより、該3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]プロピオン酸からなる結晶を生ぜせしめ、その結晶を取得することを特徴とする上記(5)〜(7−1)のいずれかに記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸のA形結晶の製造方法。
(16) 該3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]プロピオン酸の塩基性条件下の溶液が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸の低級アルキルエステルのアルカリ加水分解物であることを特徴とする上記(15)に記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸のA形結晶の製造方法。
(16−1) 3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸の低級アルキルエステルのアルカリ加水分解反応後、反応液に酸を加えることにより該3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]プロピオン酸からなる結晶を生ぜせしめ、その結晶を取得することを特徴とする上記(5)〜(7−1)のいずれかに記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸のA形結晶の製造方法。
(17) 3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸を、アセトン、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、メタノール/酢酸混液、及びアセトニトリルから成る群より選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒に溶解させた溶液から該3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸を結晶化せしめることを特徴とする上記(8)〜(10−1)のいずれかに記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸のB形結晶の製造方法。
(18) 3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]プロピオン酸の塩基性条件下の溶液に酸を加え、該3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]プロピオン酸からなる結晶が生ずる直前に、該化合物のB形結晶を種晶として添加することにより、該化合物のB形結晶を取得することを特徴とする上記(8)〜(10−1)のいずれかに記載の結晶の製造方法。
(18−1) 該3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]プロピオン酸の塩基性条件下の溶液が、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸の低級アルキルエステルのアルカリ加水分解物であることを特徴とする上記(18)に記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸のB形結晶の製造方法。
(18−2) 3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸の低級アルキルエステルのアルカリ加水分解反応後、反応液に酸を加え、該3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]プロピオン酸からなる結晶が生ずる直前に、該化合物のB形結晶を種晶として反応液に添加することにより、該化合物のB形結晶を取得することを特徴とする上記(8)〜(10−1)のいずれかに記載の結晶の製造方法。
(19) トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメトキシエタン、メタノールから成る群より選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒により溶解せしめた3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの溶液に、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、イソプロパノール、t−ブチルメチルエーテル、水から成る群より選択されたいずれか一つ又は二つ以上の溶媒を添加し、結晶を生成せしめることを特徴とする3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶の製造方法。
(19−1) 該結晶が、粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが7.6±0.2°、15.3±0.2°、18.0±0.2°、21.3±0.2°及び26.9±0.2°のうちの少なくとも1つ以上の特徴的なピーク、典型的にはそれら全てのピークを有する結晶であることを特徴とする上記(19)に記載の製造方法。
(20) トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトンから成る群より選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒により溶解せしめた3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルの溶液に、ヘプタン、イソプロパノール、メタノール、水から成る群より選択されたいずれか一つ又は二つ以上の溶媒を添加し、結晶を生成せしめることを特徴とする3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルの結晶の製造方法。
(20−1) 該結晶が、粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが8.6±0.2°、12.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.9±0.2°及び21.0±0.2°のうちの少なくとも1つ以上の特徴的なピーク、典型的にはそれら全てのピークを有する結晶であることを特徴とする上記(20)に記載の製造方法。
本件化合物1のA形結晶の製造方法として、本件化合物1の塩基性条件下の溶液に酸を加え本件化合物1からなる結晶を生ぜせしめ、その結晶を取得する方法が挙げられる。
また、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸のメチルあるいはエチルエステルに、該メチルあるいはエチルエステル1当量に対して1〜2当量の0.5〜2規定水酸化ナトリウム水溶液及びメタノールを加え50〜70℃で1〜24時間反応した後、攪拌下25〜45℃の温度で、塩基1当量に対して0.9〜1.2当量の0.5〜2規定塩酸水溶液を1時間〜6時間かけて加え、さらに3〜24時間攪拌し結晶を得る方法。
本件化合物1のB形結晶の製造方法としては、本件化合物1を、アセトン、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、メタノール/酢酸混液、及びアセトニトリルから成る群から選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒に溶解させた溶液から結晶化せしめる方法が挙げられる。
また、3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸のメチルあるいはエチルエステルに、該メチルあるいはエチルエステル1当量に対して1〜2当量の0.5〜2規定水酸化ナトリウム水溶液及びメタノールを加え50〜70℃で1〜24時間反応した後、攪拌下25〜45℃の温度で、塩基1当量に対して0.9〜1.2当量の0.5〜2規定塩酸水溶液を1時間〜6時間かけて加え、その途中系内のpHが7〜9の弱塩基性を示した段階でB形の種晶を該化合物に対して0.1%加えた後、さらに3〜24時間攪拌し結晶を得る方法。
また、本発明の本件化合物2の結晶については、製剤毎の本件化合物の含量を均一となすことが容易である等の製剤化工程におけるメリットが高く、また、その結晶は、油状物である場合に比べて溶媒等の除去が容易である点においても有利であり、更にその結晶の製造方法を見出したことで上述の公知製造方法にあるカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことなく純度の良い本件化合物が得られるメリットがあり、工業的規模の製造にも適しており、極めて好ましいものである。
さらに本発明の本件化合物3の結晶については、製剤毎の本件化合物の含量を均一となすことが容易である等の製剤化工程におけるメリットが高く、また、その結晶は、油状物である場合に比べて溶媒等の除去が容易である点においても有利であり、更にその結晶の製造方法を見出したことで上述の公知製造方法にあるカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことなく純度の良い本件化合物が得られるメリットがあり、工業的規模の製造にも適しており、極めて好ましいものである。
3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)4−(インダン−2−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸;
3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(N−メチルアミノ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)−3−(N−メチルアミノ)フェニル]プロピオン酸;
3−[5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(N−メチルアミノ)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−4−(4−フルオロインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5−フルオロインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジフルオロインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−4−(1−ヒドロキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5−ヒドロキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジヒドロキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−4−(4−メトキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5−メトキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジメトキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−4−(4−ベンジルオキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(4−ベンジルオキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジベンジルオキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−4−(4−フルオロインダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5−フルオロインダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジフルオロインダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−4−(1−ヒドロキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5−ヒドロキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジヒドロキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−メトキシインダン−2−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−4−(5−メトキシインダン−2−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジメトキシインダン−2−イルオキシ)−5−(−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−4−(4−ベンジルオキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(4−ベンジルオキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジベンジルオキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−フルオロインダン−2−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−(5−フルオロインダン−2−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジフルオロインダン−2−イルオキシ)−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−(1−ヒドロキシインダン−2−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−ヒドロキシインダン−2−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−(5−ヒドロキシインダン−2−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジヒドロキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−メトキシインダン−2−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−(5−メトキシインダン−2−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジメトキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸;
3−[3−アミノ−4−(4−ベンジルオキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(4−ベンジルオキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸およびその異性体;
3−[3−アミノ−4−(5,6−ジベンジルオキシインダン−2−イルオキシ)−5−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸。
3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチル(本件化合物2)の結晶の調製例1
3−[3−ブロモ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチル(14.00g、国際公開WO第03/70686号公報の方法に従って調製)、1−メチル−1H−インダゾール−5−ボロン酸(7.62g、国際公開WO第03/70686号公報の方法に従って調製)、酢酸パラジウム(75mg、和光純薬社製)、トリフェニルホスフィン(0.17g、和光純薬社製)に、THF(40ml)を加え、撹拌した後、水(27ml)にリン酸三カリウム(16.97g、和光純薬社製)を溶解させた溶液を加え、系内を窒素置換した。次いでこの混合液を60℃で4時間撹拌して反応させた。反応が終了していることを確認した後、分液して上層を得た。上層を室温に冷却後、酢酸エチル(40ml)と活性炭(2.8g、日本エンバイロケミカルズ社製)を加え、室温で1時間撹拌した。懸濁液をろ過してろ液を得、さらにフィルター上の残渣を酢酸エチル(20ml)で洗浄して洗液を得、ろ液と洗液をあわせて減圧濃縮し、濃縮液(44g)を得た。次いで濃縮液にアセトン(140ml)を加えて撹拌した後、撹拌しながら室温で水(140ml)を1時間かけて加え、さらに室温で1時間撹拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水(70ml)で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物を50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物(15.7g)の結晶を得た。
本件化合物2の結晶の調製例2
実施例1の濃縮液取得以降の操作について、アセトンに代えてトルエンを用い、水に代えてヘプタンを用いて行うことにより該化合物の結晶を得ることができる。また、実施例1のアセトンの代わりにテトラヒドロフラン、水の代わりにヘプタンを用いることにより、本件化合物2の結晶を得ることができる。
3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチル(本件化合物3)の調製例1
実施例1に従って調製した本件化合物2(13.0g)にTHF(138ml)、安定化ニッケル(4.42g、日揮化学社製)、水(4ml)を加え、撹拌後、系内を水素置換し、水素雰囲気下50℃で7時間撹拌し反応させた。反応が終了していることを確認した後、その反応液を窒素置換し、ろ過してろ液を得、さらにフィルター上の残渣をTHF(34ml)で洗浄して洗液を得た。ろ液と洗液を合せた溶液に活性炭(2.6g、日本エンバイロケミカルズ社製)を加え、室温で1時間撹拌した。懸濁液をろ過してろ液を得、さらにフィルター上の残渣をTHF(34ml)で洗浄して洗液を得た。ここで取得したろ液と洗液を合せた溶液に室温で水(207ml)を1時間かけて加え、さらに氷冷下1時間撹拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水(68ml)で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物を50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物(10.3g)の結晶を得た。
本件化合物3の調製例2
実施例2でろ液と洗液の混合液に加えた水の代わりに、ヘプタンを用いることにより本件化合物3の結晶を得ることができる。
本件化合物1のA形結晶の調製例1
実施例2で得た本件化合物3(10.0g)にメタノール(45ml)を加え、撹拌した後、2規定水酸化ナトリウム水溶液(17.0ml)を加え60℃で3時間撹拌下にてアルカリ加水分解した。反応後、反応液を35℃に冷却し、2規定塩酸水溶液(17.0ml)を2時間かけて加え、さらに35℃で16時間撹拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水(27ml)とメタノール(13ml)の混合液で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物を50℃で減圧乾燥することにより、9.2gの結晶を得た。
本件化合物1のB形結晶の調製例1
実施例3に従って調製した本件化合物1のA形結晶(1.0g)にアセトン(17ml)を加え、60℃の水浴中で加熱溶解させた。次いで溶液を室温下で終夜撹拌した。生じた沈殿物をろ過し、フィルター上の固体を得た。次いで50℃で減圧乾燥することにより、0.55gの結晶を得た。
本件化合物1のB形結晶の調製例2
実施例3に従って調製した本件化合物1のA形結晶(1.0g)にジクロロメタン(31ml)を加え、40℃の水浴中で加熱溶解させた。次いで溶液を室温下で終夜撹拌した。生じた沈殿物をろ過し、フィルター上の固体を得た。次いで50℃で減圧乾燥することにより、0.81gの結晶を得た。
本件化合物1のB形結晶の調製例3
実施例3に従って調製した本件化合物1のA形結晶(10.0g)にメタノール(45ml)を加え、撹拌した後、2規定水酸化ナトリウム水溶液(17.0ml)を加え60℃で1時間撹拌した。その混合液を35℃に冷却し、2規定塩酸水溶液(7.0ml)を30分かけて加え、混合液のpHが7〜9となったことを確認した後、すみやかに実施例4に従って調製した本件化合物1のB形結晶の種結晶(0.1g)を加え、10分撹拌した。次いでこの混合液に2規定塩酸水溶液(10.0ml)を1時間かけて加え、さらに35℃で2時間撹拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水(27ml)とメタノール(13ml)の混合液で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物を50℃で減圧乾燥することにより、9.7gの白色結晶を得た。
本件化合物1のB形結晶の調製例4
実施例2に準ずる手法で得た本件化合物3(80.0g)にメタノール(360.0ml)を加え、撹拌した後、水(36.2ml)及び2規定水酸化ナトリウム水溶液(99.7ml)を加え60℃で3時間撹拌下にてアルカリ加水分解した。反応後、反応液中の粉塵などの不溶物を濾別し、水(180.2ml)を加えた後35℃に調整した。混合液に2規定塩酸水溶液(10.7ml)を8分かけて加え、混合液のpHが7.9となったことを確認した後、すみやかに実施例4に従って調製した本件化合物1のB形結晶の種結晶(0.08g)を加え、4分撹拌した。次いでこの混合液に2規定塩酸水溶液(89.0ml)を111分かけて加え、さらに35℃で14.3時間撹拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水(213.4ml)とメタノール(106.7ml)の混合液で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物に、水(213.4ml)とメタノール(106.7ml)を添加して再度混合液とし、18〜20℃で37分攪拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水(21.3ml)とメタノール(10.7ml)の混合液で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物を50℃で減圧乾燥することにより、76.28gの白色結晶を得た。
本件化合物1の混合結晶の調製例1
実施例3に従って調製した本件化合物1のA形結晶0.9gと実施例4に従って調製したB形結晶0.1gを乳鉢と乳棒を用いて混合し、A形結晶90%とB形結晶10%の混合物を得た。
本件化合物1の混合結晶の調製例2
実施例3に従って調製した本件化合物1のA形結晶0.1gと実施例4に従って調製したB形結晶0.9gを乳鉢と乳棒を用いて混合し、A形結晶10%とB形結晶90%の混合物を得た。
本件化合物1のA形結晶の調製例2
実施例2に準ずる方法で得た本件化合物3(3.92kg)を反応装置A(機番:BD−1、30L昇降式反応装置、旭テクノグラス株式会社製)に投入し、そこにメタノール(14.08kg)を加えて攪拌した。2規定水酸化ナトリウム水溶液(6.76kg)を加えた後、27分かけて60.6℃に加温した。約60℃で4時間9分攪拌した後、19分かけて35℃まで冷却し、反応液をメンブランフィルターでろ過して反応液1を調製した。さらに、実施例2に準じて得た本件化合物3(3.92kg)を反応装置Aに投入し、そこにメタノール(14.25kg)を加えて攪拌した。2規定水酸化ナトリウム水溶液(6.70kg)を加えた後、30分かけて60.0℃に加温した。約60℃で4時間30分攪拌した後、17分かけて34.6℃まで冷却し、反応液をメンブランフィルターでろ過して、反応装置B(機番:BD−2、100L昇降式反応装置、旭テクノグラス株式会社製)で反応液1と合わせて反応液2を調製した。この反応液2を30〜35℃に保ち、攪拌しながら2規定塩酸水溶液(13.30kg)を5時間48分かけて滴下して結晶を析出させ、晶析液を調製した。さらにこの晶析液を約35℃に保ちながら、10時間5分撹拌した後、ろ過器(機番:F−9、φ600mmヌッチェフィルター、旭エンジニアリング株式会社製)に投入し、吸引によってろ過して湿結晶を取得した。このろ過器上の湿結晶に、水(20.00kg)とメタノール(7.88kg)の混合液をかけて吸引し、湿結晶を洗浄した。さらに、吸引を継続して十分に脱水し、本件化合物1のA形結晶の湿結晶(15.571kg)を取得した。この時、晶析液から湿結晶をろ過によって取得するまでに要した時間は1時間5分、ろ過器上の湿結晶の水とメタノールの混合液での洗浄に要した時間は1時間44分、脱水に要した時間は50分であった。この湿結晶をトレーに撒いて乾燥機(機番:BM−6、棚段式真空乾燥機、VAC−300PR、エスペック株式会社製)に入れ、50℃で3日間(65時間52分かけて)減圧乾燥し、本件化合物1のA形結晶(7.402kg)を得た。
本件化合物1のB形結晶の調製例5
実施例2に準ずる方法で得た本件化合物3(3.90kg)を反応装置A(機番:BD−1、30L昇降式反応装置、旭テクノグラス株式会社製)に投入し、そこにメタノール(13.75kg)を加えて攪拌した。2規定水酸化ナトリウム水溶液(5.20kg)と水(1.75kg)を加えた後、42分かけて60℃に加温した。約60℃で2時間29分攪拌した後、13分かけて35.0℃まで冷却し、反応液をメンブランフィルターでろ過し反応液1を調製した。さらに、実施例2に準じて得た本件化合物3(3.90kg)を反応装置Aに投入し、そこにメタノール(13.97kg)を加えて攪拌した。2規定水酸化ナトリウム水溶液(5.20kg)と水(1.75kg)を加えた後、40分かけて60℃に加温した。約60℃で2時間34分攪拌した後、19分かけて35.0℃まで冷却し、反応液をメンブランフィルターでろ過して、反応装置B(機番:BD−2、100L昇降式反応装置、旭テクノグラス株式会社製)で反応液1と合わせて反応液2を調製した。反応液2に水(17.36kg)を加えた後、この溶液を30〜35℃に保ち、攪拌しながら、2規定塩酸水溶液(0.92kg)を38分かけて滴下し、pHが7.90になった時点で滴下を中断した。次いで、本件化合物1のB形結晶(7.795g)を加えた後、2規定塩酸水溶液(9.08kg)を3時間50分かけて滴下し、結晶を析出させ、晶析液を調製した。さらにこの晶析液を約35℃に保持して8時間42分撹拌した後、ろ過器(機番:F−9、φ600mmヌッチェフィルター、旭エンジニアリング株式会社製)に投入し、実施例10と同様に吸引によってろ過して湿結晶を取得した。このろ過器上に取得した湿結晶に、水(20.78kg)とメタノール(8.10kg)の混合液をかけて吸引し、湿結晶を洗浄した。さらに、吸引を継続して十分に脱水し、本件化合物1のB形結晶の湿結晶を取得した。この時、晶析液から湿結晶をろ過によって取得するまでに要した時間は8分、ろ過器上の湿結晶を水とメタノールの混合液での洗浄に要した時間は10分、脱水に要した時間は37分であった。この湿結晶の純度をさらに高める為に、水(21.00kg)とメタノール(8.18kg)の混合液に投入して懸濁液とし、34分攪拌して結晶を洗浄した後、これをろ過器(機番:F−9、φ600mmヌッチェフィルター、旭エンジニアリング株式会社製)に投入した。次いで、水(2.10kg)とメタノール(0.80kg)の混合液をろ過器に投入し、吸引によってろ過して湿結晶を取得し、さらに吸引を継続して十分に脱水し、本件化合物1のB形結晶の湿結晶(12.211kg)を取得した。この時、懸濁液から湿結晶をろ過によって取得するまでに要した時間は4分、脱水に要した時間は16分であった。この湿結晶をトレーに撒いて乾燥機(機番:BM−6、棚段式真空乾燥機、VAC−300PR、エスペック株式会社製)に入れ、50℃で3日間(71時間3分かけて)減圧乾燥し、本件化合物1のB形結晶(7.412kg)を得た。
濾過速度の測定1
実施例3に従って調製した本件化合物1のA形結晶(5.0g)にメタノールと水の混合液(混合比1:2)(50ml)を加え、25℃で30分撹拌した後、桐山ロート(内径40mm、桐山ロート用ろ紙No.3)及びアスピレーターを用いてろ過した。その際、10mlのろ液を得るのに2分37秒、20mlのろ液を得るのに7分45秒、30mlのろ液を得るのに15分14秒を要し、最終的に25分24秒を要して40mlのろ液を得た。また、ロート上の湿固形物を50℃で減圧乾燥することにより、4.9gの結晶を得た。
濾過速度の測定2
実施例10における本件化合物1のA形結晶のろ過性と、実施例11における本件化合物1のB形結晶のろ過性を比較した。それぞれについて、(1)晶析液をろ過器に投入して吸引し、湿結晶と母液とを分離するまでの時間、(2)次いで、水とメタノールの混合液を湿結晶の入ったろ過器に投入し、吸引して湿結晶を洗浄する時間、(3)最後に吸引を継続し、洗浄後の湿結晶の含水率を十分低くするまでの時間、の3段階に要した時間を比較したところ、A形結晶では、(1)1時間5分、(2)1時間44分、(3)50分であったのに対し、B形結晶では、(1)8分、(2)10分、(3)37分であり、本発明のB形結晶の優れたろ過性が確認できた。
ろ過後の含水率の測定
実施例10と実施例11で取得したそれぞれの結晶の含水率を、湿結晶の重量と乾燥後の結晶の重量から計算すると、A形結晶は52.5%、B形結晶は39.3%であり、本発明のB形結晶は乾燥性においても優れていることが確認できた。結果を表1に示す。実施例10と実施例11ではいずれも3日間乾燥したが、実際に乾燥に必用とされる時間とエネルギーは、含水率の低いB形結晶の方が低いことは容易に推測できる。
溶解度試験
実施例3に従って調製した本件化合物1のA形結晶および実施例4に従って調製した本件化合物1のB形結晶10mgをそれぞれ10mL遠沈管に量り、日局崩壊試験液第1液(pH1.2)を各々3mL加え、37℃で24時間振とうした。振とう後、溶液をろ過し、ろ液1mLを正確に量り、アセトニトリル1mLを正確に加えて試料溶液とした。
粉末X線回折
本願明細書の各実施例で得た結晶につき、粉末X線回折を行った。
結晶純度の測定方法
本件化合物1の異なる結晶形が混入する場合の混入率の算出に際して、粉末X線回折スペクトル測定の回転試料台を使用した平行ビーム法光学系を用い、以下の条件で測定することが例示される。B形結晶にA形結晶が混入した場合を例にとって具体的に説明すると、結晶として純粋なA形結晶を標準品として用い、A形結晶に特徴的なピークから適当なピーク(適当なピークとしては、例えば6.9±0.2°のピークが挙げられる。)を選択して、そのピークにつき、標準品のピーク強度及び測定すべき試料のピーク強度を比較、すなわち測定すべき試料のピーク強度を標準品のピーク強度で除すことで、試料中のA形結晶の混入率を算出することができる。
示差走査熱量分析
本願明細書の実施例3及び4で得た結晶1〜3mgを開放アルミニウムパンに入れ、パーキンエルマー製のPYRIS Diamond DSC示差走査熱量測定装置を用い、乾燥窒素雰囲気下で50℃から220℃まで昇温速度10℃/分で測定した。または、ブルカー・エイエックスエス製のDSC3200 DSC示差走査熱量測定装置を用い、50℃から220℃まで昇温速度10℃/分で測定した。
赤外吸収スペクトル分析
本願明細書の実施例3及び6に準じて得た結晶につき、臭化カリウム錠剤法で測定した。
結晶の定量測定
本件化合物1のA形結晶標準品0.4、0.8、1.2、1.6、2.0、2.4、2.8、3.2mgを開放アルミニウムパンに入れ、パーキンエルマー製のPYRIS Diamond DSC示差走査熱量測定装置を用い、乾燥窒素雰囲気下で50℃から220℃まで昇温速度50℃/分で測定し、約185℃付近の吸熱ピークの面積(mJ)を求め、A形結晶の定量用検量線を作成した。
(試験例7)
本件化合物の定量
以下のHPLC条件にて、本件化合物の検出と定量を行った。
(試験例8)
IL−1β刺激MG−63細胞からのPGE2産生抑制作用
本件化合物について国際公開WO第03/70686号公報の方法に従って炎症性の刺激物質であるインターロイキン(IL)−1βによるPGE2産生に対する抑制作用を調べた。
ラットアジュバント関節炎に対する予防および治療効果
本件化合物について国際公開WO第03/70686号公報の方法に従って自己免疫性疾患の一つでありまた慢性炎症疾患である慢性関節リウマチの病態モデルであるラットアジュバント関節炎における足浮腫に対する抑制効果を調べた。なお被検化合物は0.5%メチルセルロースを含む精製水に懸濁し、試験動物に0.1〜50mg/0.2ml/kgになるように経口投与した。
走査型電子顕微鏡(SEM)観察
本願明細書の実施例3および4で得た結晶につき、SEM観察を行った。
Claims (14)
- CuKα線を用いて測定された粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが8.6°±0.2°、12.7°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.9°±0.2°及び21.0°±0.2°に特徴的なピークを有する3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルの結晶。
- さらに、2θが14.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.4°±0.2°及び22.1°±0.2°に特徴的なピークを有する請求項1に記載の結晶。
- さらに、2θが11.9°±0.2°、14.2°±0.2°、23.0°±0.2°、24.7°±0.2°、26.1°±0.2°、26.8°±0.2°及び32.6°±0.2°に特徴的なピークを有する請求項1又は2に記載の結晶。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルの結晶を有効成分として含有し、薬学的に許容された担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
- 薬学的に許容された担体が乾燥物であり、医薬組成物が乾燥製剤であることを特徴とする請求項5に記載の医薬組成物。
- トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトンから成る群より選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒により溶解せしめた3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルの溶液に、ヘプタン、イソプロパノール、メタノール、水から成る群より選択されたいずれか一つ又は二つ以上の溶媒を添加し、結晶を生成せしめることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の3−[3−アミノ−4−(インダン−2−イルオキシ)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル]プロピオン酸メチルの結晶の製造方法。
- CuKα線を用いて測定された粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが7.6°±0.2°、15.3°±0.2°、18.0°±0.2°、21.3°±0.2°及び26.9°に特徴的なピークを有する3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶。
- さらに、2θが16.3°±0.2°、20.4°±0.2°、23.0°±0.2°及び230.5°±0.2°に特徴的なピークを有する請求項8に記載の結晶。
- さらに、2θが11.5°±0.2°、19.1°±0.2°、25.1°±0.2°及び25.8°±0.2°に特徴的なピークを有する請求項8又は9に記載の結晶。
- 請求項8〜11のいずれかに記載の3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶を有効成分として含有し、薬学的に許容された担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
- 薬学的に許容された担体が乾燥物であり、医薬組成物が乾燥製剤であることを特徴とする請求項12に記載の医薬組成物。
- トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメトキシエタン、メタノールから成る群より選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒により溶解せしめた3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの溶液に、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、イソプロパノール、t−ブチルメチルエーテル、水から成る群より選択されたいずれか一つ又は二つ以上の溶媒を添加し、結晶を生成せしめることを特徴とする請求項8〜11のいずれかに記載の3−[4−(インダン−2−イルオキシ)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶の製造方法。
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